CC BY
13Прогностическая значимость регрессии рака прямой кишки после предоперационной химиолучевой терапии Расулов А. О.1, Шелыгин Ю. А.1, Бойко А. В.2, Дрошнева И. В.2
1ФГБУ ГНЦ колопроктологии Минздравсоцразвития РФ, г. Москва, 2 ФГБУ МНИОИ им. П.А. Герцена Минздравсоцразвития РФ, г. Москва
Prognostic value of rectal cancer regression after preoperative
chemoradiation therapy Rasulov A. O.1, Shelygin Yu. A.1, Boiko A. V.2, Droshneva I. V.2
1 State Coloproctology Research Center, Ministry of Health and Social
Development of the Russian Federation, Moscow
2 P.A. Herzen Moscow Oncology Research Institute, Ministry of Health
and Social Development of the Russian Federation, Moscow
Несмотря на огромный по числу наблюдений мировой опыт, касающийся комбинированного лечения больных раком прямой кишки, многие вопросы остаются предметом дискуссии. Это относится и к оценке значимости регрессии опухоли после неоадъювантной химиолучевой терапии, в плане разработки показаний к сфинктеросохраняющим операциям в зависимости от локализации опухоли в органе и влияния на отдаленные результаты лечения. Нами накоплен опыт комбинированного лечения 157 больных раком прямой кишки Т2-4 N0-2 М0, которым проведено неоадъювантное химиолучевое лечение в СОД 39,5-47 Гр и радикальная операция через 4-6 недель после облучения. Непосредственный эффект химиолучевого лечения изучен на основании комплекса обследований, включающих УЗИ, МРТ, эндоскопическую диагностику, а также данные послеоперационного морфологического исследования первичной опухоли и лимфатических узлов. Оценены влияние предоперационной хи-миолучевой терапии на частоту и степень выраженности резорбции первичной опухоли, в том числе - глубину инвазии стенки кишки и выход в клетчатку, на локализацию в органе и расстояние до ануса, различия в оценке стадийности до лечения и по данным патоморфологического исследования операционных препаратов. Проведен сравнительный анализ степени резорбции опухоли и отдаленных результатов, а также частоты выполнения сфинктеросохраняющих операций.
Несомненно, что исход лечения рака прямой кишки зависит от стадии опухолевого процесса. Выход опухоли за пределы кишечной стенки с прорастанием в мезоректальную клетчатку, равно как и наличие метастатически пораженных регионарных лимфатических узлов у пациен-
Despite the international experience enriched in the number of observations of combination treatment in patients with rectal cancer, many issues remain to be the subject-matter of the discussion. This also applies to the estimation of the value of tumor regression after neoadjuvant chemoradiation therapy in order to develop indications for sphincter-sparing operations depending on the site of a tumor in the organ and their impact on long-term treatment results. The authors have gained experience with combination treatment in 157 patients with rectal cancer (T2-4 N0-2 M0) receiving neoadjuvant chemoradiation therapy in a cumulative radiation dose of 39.5-47 Gy and radical surgery 4-6 weeks after radiation. The direct effect of chemoradiation therapy has been investigated using a set of studies involving ultrasonography, magnetic resonance imaging, endoscopic diagnosis, as well as the data of a postoperative morphological study of primary tumor and lymph nodes. The authors have evaluated the impact of preoperative chemoradiation therapy on the rate and degree of resorption of a primary tumor, including the depth of its invasion through the intestinal wall and exit into the cellular tissue, its localization in the organ and the distance to the anus, a difference in the preoperative estimation of stages and according to the data of pathomorpholog-ical studies of intraoperative specimens, etc. The degree of tumor resorption was comparatively analyzed with the long-term results and the rate of sphincter-sparing operations.
Ключевые слова: предоперационная химиолучевая терапия, регрессия опухоли, патоморфоз, сфинктеросохраняющие операции Index terms: preoperative chemoradiation therapy, tumor regression, pathomorphism, sphincter-sparing operations
тов, оперированных по поводу рака прямой кишки, ухудшает отдаленные результаты лечения [6, 8, 13]. Данные литературы свидетельствуют о том, что пери-невральная опухолевая инвазия, гистологическое строение опухоли, дистальная и латеральная граница резекции прямой кишки
и другие факторы также оказывают влияние на показатели выживаемости больных раком прямой кишки, перенесших радикальное хирургическое вмешательство [1, 8, 12]. Проведение пролонгированной предоперационной химиолучевой терапии приводит к уменьшению размеров новообразования, что в ряде случаев позволяет изменить стадию распространенности опухоли [3, 11]. Некоторыми авторами подчеркивается клиническая и онкологическая значимость регрессии рака прямой кишки как фактора, способствующего повышению резектабельности местно-распространенных опухолей [3, 5, 11] и выполнению сфинктеро-сохраняющих оперативных вмешательств [4, 7], а также положительно влияющего на отдаленные результаты [14, 16]. Интерес к этой теме подтверждают многочисленные исследования, направленные на поиск предикторов регрессии опухоли. Нами проведено исследование по изучению значимости регрессии рака прямой кишки под влиянием предоперационной химиолуче-вой терапии на непосредственные и отдаленные результаты и повышение частоты сфинктеро-сохраняющих операций.
Методика
химиолучевой терапии
С 2006 г. по настоящее время Государственным научным центром колопроктологии совместно с МНИОИ им. П.А.Герцена проводится комплексное лечение пациентов раком прямой кишки Т2-4 N0-2 с использованием предоперационной химиолуче-вой терапии в режиме динамического фракционирования в суммарной очаговой дозе (СОД) 39,5-47 Гр. Для усиления эффекта лучевой терапии в качестве радиомодификаторов использовались 5-фторурацил в дозе 2,75-3,5 г и препараты платины (цисплатин) - 90 мг.
В течение 5 первых дней лечения внутривенно капельно вводили 5-фторурацил в разовой
поражение лимфатических узлов. Комплексное обследование (пальцевое исследование, ректо-романоскопию, трансректальное УЗИ и МРТ малого таза и про-ктографию) выполняли до и после химиолучевой терапии.
Повторную оценку локализации, размеров и объема первичной опухоли проводили через 4-7 недель после окончания облучения.
С учетом полученных данных принимали решение о предстоящем объеме хирургического вмешательства. Все хирургические вмешательства с формированием «неоректум», «неосфинктер» либо низкого колоректального анастомоза сопровождались формированием превентивной кишечной стомы. Через 2,5-3 мес. после операции и завершения адъювантной полихимиотерапии (режим Xelox, 4 курса) выполняли проктографию и при отсутствии противопоказаний - внут-рибрюшное закрытие кишечной стомы.
Лечебный (химиолучевой) патоморфоз оценивали на основании классификации Mandard et al. (1994), адаптированной для рака прямой кишки. При этом первая и вторая стадии классифицировались как полная и близкая к полной регрессия опухоли.
Статистические методы
Статистические расчеты проводили с использованием программ Microsoft Excel 2003 и SPSS, version 16.0. Унивариант-ный анализ осуществляли с помощью парного и непарного теста Стьюдента и %2. Мультивари-антный анализ основывался на применении линейной и бинарной моделей логистической регрессии. Для сравнения непараметрических показателей использовали U-тест Mann-Whitney. Анализ выживаемости проводили с помощью теста Каплан-Мейера с использованием Logrank теста, а прогнозирование выживаемости - с помощью Cox регрессии.
дозе 350 мг/м2. Затем, после 2-дневного перерыва, начинали дистанционную лучевую терапию по схеме динамического фракционирования. В первые 3 дня после внутривенного введения по 30 мг препаратов платины подводили РОД 4 Гр. Далее следовало продолжение лучевой терапии по 1,25 Гр 2 раза в день с интервалом 5 ч до СОД 39,5 или 47 Гр. Лучевая терапия проводилась на ускорительном комплексе ELEKTA Precise (Великобритания). Объем облучаемых тканей определяли индивидуально для каждого пациента, исходя из распространенности и локализации опухолевого процесса. Объем мишени облучения включал всю прямую кишку с опухолью и мезоректальную клетчатку, зоны регионарного метастазирования. При расположении опухоли в нижнеампуляр-ном отделе в зону облучения включали также промежность. Через 3-4 недели после операции проводили 4 курса полихимиотерапии по схеме Хе1ох.
Методы диагностики
Диагностика опухоли прямой кишки включала ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и малого таза, рентгенологическое исследование легких, компьютерную томографию брюшной полости и малого таза, эзофагогастродуоденоско-пию. Для исключения синхронной патологии толстой кишки выполняли колоноскопию. Определяли размеры опухоли, её расположение по отношению к окружности кишечной стенки, расстояние от нижнего полюса опухоли до зубчатой линии и наружного края анального канала. Морфологическое подтверждение клинического диагноза было обязательным. Состояние регионарных лимфатических узлов оценивали с помощью лучевых методов диагностики (УЗИ, КТ, МРТ), по-возможнос-ти выполняли под контролем УЗИ пункционную биопсию подозрительных на метастатическое
Характеристика клинического материала
Радикальное лечение выполнено 157 пациентам раком прямой кишки T2-4 N0-2 М0. У 71 больного, лечившегося в 20062009 гг., доза предоперационного облучения составила 39,5 Гр; у 86 пациентов, лечившихся в 2009-2011 гг., 47 Гр.
Возраст больных колебался от 26 до 70 лет, средний возраст составил 56±8,4 лет. Соотношение мужчин и женщин было практически одинаковым (52,9% -пациенты мужского пола).
Данные трансректального ультразвукового исследования по оценке первичной опухоли и регионарных лимфатических узлов представлены в таблице 1.
Таким образом, опухоли Т2 составляли 9,6%. У 57,3% больных на основании ультразвуковых данных установлено метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов.
Гистологическое строение опухоли в подавляющем большинстве было представлено умеренно-дифференцированной аденокар-циномой (табл. 2).
Результаты
В результате неоадъювантной химиолучевой терапии уменьшение размеров опухоли по протяженности («downsizing») отмечено у 108 из 157 (68,8%) больных. Расстояние от наружного края анального канала до нижнего полюса опухоли увеличилось в среднем с 5,0±2,0 до 5,7±2,1 см (р <0,0001).
Уменьшение глубины инвазии опухоли («downstaging») после химиолучевого лечения выявлено у 105 (66,9%) пациентов, в результате чего патоморфоло-гическая стадия ypTNM отличалась от первичной клинической стадии TNM (табл. 3).
По данным морфологического исследования операционного материала частота метастазов рака в регионарные лимфатические узлы составила 22,9% (36 из 157 пациентов). До проведения химиолучевой терапии изменен-
Таблица 1
Характер первичной опухоли и регионарных лимфатических узлов на основании трансректального ультразвукового исследования
Регионарные Первичная опухоль uT Итого
лимфатические узлы T4 T4 T4
% от итого 10 6,4% 48 30,6% 9 5,7% 67 42,7%
+ % от итого 5 3,2% 64 40,8% 21 13,4% 90 57,3%
Всего % от итого 15 9,6% 112 71,3% 30 19,1% 157 100,0%
Примечание: иТ - глубина прорастания опухолью кишечной стенки.
Таблица 2
Гистологическое строение рака прямой кишки
Гистологическая структура опухоли
Абс.
%
Аденокарцинома G1 Аденокарцинома G2 Аденокарцинома G3 Слизистая аденокарцинома Перстневидноклеточный рак Gx Всего
15 120 9 7
3 3
157
9.6 76,4
5.7 4,5 1,9 1,9
100,0
Таблица 3
Распространенность рака прямой кишки по результатам патоморфологического исследования ypTN после ХЛТ
Состояние лимфатических узлов T0 T1 T2 T3 T4 TX Итого
абс Р^- о/ % от итого 18 11,5% 8 5,1% 40 25,5% 43 27,4% 9 5,7% 3 1,9% 121 77,1%
абс Р^+ о/ % от итого 0 0 4 27 5 0 36
,0% ,0% 2,5% 17,2% 3,2% ,0% 22,9%
абс Всего % от итого 18 11,5% 8 5,1% 44 28,0% 70 44,6% 14 8,9% 3 1,9% 157 100,0%
Примечание: ypTN - патоморфологическое исследование операционного материала.
ные регионарные лимфатические узлы, интерпретированные как метастатические, отмечены у 57,3% (90 из 157) больных. Однако говорить об уменьшении количества метастазов в лимфатические узлы на фоне предоперационного облучения некорректно, так как у большинства пациентов до лечения не было морфологической верификации их метастатического поражения.
Химиолучевой патоморфоз различной степени выраженности выявлен во всех препаратах удаленной опухоли прямой кишки. Первая степень (полная пато-морфологическая регрессия) лу-
чевых повреждений по Mandard зарегистрированна в 18 (11,5%) удаленных препаратах прямой кишки. Она характеризовалась отсутствием первичной опухоли и фиброзом, распространяющимся на все слои кишечной стенки. Вторая степень - наличие редких фокусов первичной опухоли на фоне фиброзной ткани - обнаружена в 38 (24,2%) наблюдениях; 3 степень - наличие участков первичной опухоли (больших в сравнении с 2 ст.) и с преобладанием фиброзной ткани над опухолевой - выявлена в 57 (36,3%) препаратах; четвертая степень, когда участки первич-
ной опухоли преобладали над фиброзной тканью и пятая -отсутствие изменений в первичной опухоли - обнаружены у 42 (26,8%) и 2 (1,3%) пациентов соответственно.
У 114 (72,6%) пациентов выполнены различные сфинктеро-сохраняющие операции с сохранением анальной дефекации, у 43 (27,4%) - хирургические вмешательства сопровождались формированием постоянной абдоминальной колостомы.
Послеоперационные осложнения возникли у 42 (26,7%) из 157 пациентов.
Отдаленные результаты прослежены в сроки от 2 до 52 месяцев (медиана - 16 мес.). Местные рецидивы возникли у 2 (1,3%) пациентов через 12 месяцев после операции, а отдаленные метастазы - у 15 (9,6%). Актуариаль-ная 3-летняя выживаемость без признаков заболевания составила 82,1%.
Нами проведен анализ результатов лечения в зависимости от ответа опухоли на химиолуче-вое воздействие (радиочувствительные опухоли - 1, 2 степень патоморфоза и радиорезистентные опухоли - 3-5 степень) и эффекта «downstaging».
Степень лечебного патомор-фоза не оказала влияния на число сфинктеросохраняющих оперативных вмешательств (р = 0,089), в то время как при отсутствии уменьшения стадии опухолевого процесса частота выполнения сфинктеросохраняющих вмешательств была достоверно ниже, чем при наличии «downstaging» по критерию Т (р=0,037) (табл. 4).
Корреляция Пирсона выявила взаимосвязь между показателями лечебного патоморфоза после химиолучевой терапии и частотой послеоперационных осложнений. У пациентов с радиорезистентными опухолями (3-5 степень патоморфоза) достоверно чаще встречались различные послеоперационные осложнения, в большей степени связанные с дизурическими расстройствами (р = 0,015). Полу-
Таблица 4
Частота выполнения сфинктеросохраняющих операций в зависимости от регрессии опухоли по критерию "downstaging"
Критерий "downstaging"
Сфинктеросохраняющие операции
Итого
нет да
28 53 81
17,8% 33,8% 51,6%
15 61 76
9,6% 38,9% 48,4%
43 114 157
27,4% 72,6% 100,0%
"downstaging"
Нет Абс. % от итого
Да Абс. % от итого
Всего
Абс. % от итого
ченные данные трудно объяснимы, т.к. СОД и объемы облучения были сопоставимы, сопутствующая патология со стороны органов малого таза и брюшной полости идентична как у пациентов с 1, 2, так и 3, 4 степенями лечебного патоморфоза.
Лечебный патоморфоз не оказал существенного влияния на выживаемость без признаков заболевания (р = 0,095). В то время как в случаях уменьшения стадии отмечено достоверное улучшение отдаленных результатов (р = 0,04).
Местные рецидивы возникли у 1 пациента с 3 степенью регрессии и уменьшением глубины прорастания опухолью кишечной стенки и у 1 - с 4 степенью регрессии без «downstaging». Отдаленные метастазы зарегистрированы у 2 (1,3%) пациентов со 2 степенью регрессии, 9 (5,7%) -с 3 степенью и 4 (2,5%) - с 4 степенью регрессии по Mandard. Отдаленные метастазы достоверно реже возникали у пациентов с «downstaging» по критерию «Т» в сравнении с пациентами без «downstaging» (1,9% и 12,6% соответственно, р = 0,028).
Мультивариантный анализ
Мультивариантный анализ продемонстрировал, что частота выполнения сфинктеросохраня-ющих операций зависела от первичной стадии опухоли и высоты расположения последней от края ануса после проведения ХЛТ и не зависила от фактора умень-
шения стадии по критерию Т («downstaging»).
Единственным фактором, влияющим на частоту послеоперационных осложнений, оказалась радиорезистентность опухоли (р = 0,02), в отличие от дозы облучения, вида и объема оперативного вмешательства, величины кровопотери, длительности операции, возраста больных и т.д. У пациентов с полным и близким к полному опухолевым ответом различные послеоперационные осложнения встречались достоверно реже.
Уменьшение стадии опухоли оказалось достоверным прогностическим фактором в повышении показателей выживаемости без признаков заболевания при проведении унивариантного анализа, сохранило тенденцию к достоверности при мультифактор-ном анализе (р = 0,053) (рис. 1). Факторами, влияющими на выживаемость без признаков заболевания, по результатам многофакторного анализа, явились глубина прорастания опухолью кишечной стенки (иТ) до проведения ХЛТ (р = 0,038) и гистологическая структура опухоли (р = 0,012). При G1, G2, GX (высо-кодифференцированная, умерен-нодифференцированная и адено-карцинома без указания степени дифференцировки) результаты выживаемости без признаков заболевания достоверно превышали таковые у пациентов с низко-дифференцированной, слизистой аденокарциномой и перстневид-ноклеточным раком.
о о 5
CP
со ш
-О
ш
Downstaging T
Нет -п Да
т-1-1-1-1-г
5 10 15 20 25 30
мес
Рис. 1. Выживаемость без признаков заболевания у пациентов с уменьшением и без уменьшения стадии опухоли («downstagmg Т») после химиолучевой терапии.
Достоверность влияния уменьшения глубины прорастания опухолью кишечной стенки на частоту возникновения отдаленных метастазов подтвердилась при проведении многомерного анализа (р = 0,04).
Обсуждение
Значение регрессии рака прямой кишки под влиянием предоперационной химиолучевой терапии широко обсуждается в современной онкопроктологии. Одни авторы подчеркивают важность регрессии опухоли как фактора, способствующего увеличению частоты сфинктеросохраняющих оперативных вмешательств [4, 10, 17], другие отмечают улучшение показателей выживаемости у пациентов с радиочувствительными опухолями [14, 16].
Rullier E. с соавт. [15] выполнили интерсфинктерную резекцию 92 пациентам раком прямой кишки Т3 N0 M0 на 1,5-4,5 см от края ануса, из которых 81 больной получил предоперационную химиолучевую терапию СОД 50,4 Гр с 5-фторурацилом. При этом радикальные хирургические вмешательства с негативным дистальным и латеральным краем резекции произведены 82 (89%) больным. Общая 5-летняя выживаемость достигла 81%, а выживаемость без признаков заболевания - 70%.
По данным Weiser MR. с соавт. [17] после проведения пред-
операционной ХЛТ из 148 больных раком прямой кишки Т3-4 N0-1, с локализацией опухоли на уровне 1-6 см от края ануса у 85 (57%), удалось выполнить сфинктеросохраняющие операции. Актуариальная 5-летняя выживаемость у этих пациентов оказалась достоверно выше, чем у больных, перенесших брюшно-промежностную экстирпацию прямой кишки (р = 0,001).
Однако, Вщко К. с соавт. [2], проанализировав 10 рандомизированных исследований, посвященных предоперационной хи-миолучевой терапии рака прямой кишки, пришли к выводу, что последняя не увеличивает частоту выполнения сфинктеросо-храняющих вмешательств.
В нашем исследовании различные сфинктеросохраняющие операции с сохранением анальной дефекации произведены у подавляющего большинства пациентов: 114 (72,6%) из 157. При этом по данным мультива-риантного анализа степень лечебного патоморфоза, равно как и уменьшение стадии опухоли, не оказали влияния на частоту выполнения сфинктеросохраняю-щих оперативных вмешательств. На выбор вида хирургического вмешательства влияла высота расположения опухоли после проведения химиолучевой терапии, которая достоверно увеличилась после неоадъювантной химиолучевой терапии. Другим
фактором, влияющим на выполнение сфинктеросохраняющих вмешательств, оказалась стадия опухоли, определяемая по данным УЗИ до начала ХЛТ. У больных нижнеампулярным раком при Т4 обеспечить адекватную латеральную границу резекции прямой кишки, не удаляя m.leva-tor any, не представляется возможным даже при наличии регрессии опухоли.
По данным мультифакторного анализа уменьшение стадии опухоли по критерию Т было близко к достоверности (р = 0,053). О подобных результатах сообщают другие авторы. Так, по данным Rödel C. с соавт. [14], проанализировавших результаты лечения 385 пациентов с раком прямой кишки, получивших ХЛТ СОД 50,4 Гр с 5-фторурацилом в течение 1-й и 5-й недели облучения и последующим хирургическим лечением через 6 недель в рамках исследования CAO/ARO/AIO-94, уменьшение глубины прорастания опухолью кишечной стенки, равно как и состояние регионарных лимфатических узлов после проведения облучения оказались независимыми прогностическими критериями, влияющими на выживаемость без признаков заболевания.
Результаты проведенного нами исследования также свидетельствуют, что независимым фактором прогнозирования выживаемости является глубина прорастания опухолью кишечной стенки (uT) до проведения ХЛТ (р = 0,038).
Suarez J. с соавт. [16] изучили результаты лечения 119 больных раком прямой кишки II-III стадии, перенесших хирургическое вмешательство через 6 недель после завершения ПХЛТ. У пациентов с 1-й, 2-й степенью регрессии опухоли по Mandard выживаемость без признаков заболевания была достоверно выше, чем у больных с 3-й, 4-й и 5-й степенью регрессии (р = 0,007). Уменьшение стадии опухоли под влиянием ХЛТ не оказало влияния на выживаемость. Опухо-
левый ответ достоверно коррелировал со снижением частоты хирургических вмешательств с формированием постоянной абдоминальной колостомы.
Противоположной точки зрения придерживаются Pucciarelli S. c соавт. [13]. Авторами проанализированы результаты радикального лечения 106 пациентов раком прямой кишки T2-4 N0-1, перенесших предоперационную ХЛТ.
Заключение
Достоверными факторами, влияющими на выполнение сфинктеросохраняющих оперативных вмешательств у пациентов с раком прямой кишки, перенесших предоперационную хи-миолучевую терапию, являются глубина прорастания опухолью кишечной стенки (uT) до начала лечения и высота расположения опухоли от края ануса после проведения ХЛТ. Выживаемость без признаков заболевания достоверно зависит от показателей uT и гистологической структуры опухоли.
Литература
1. Brown G, Daniels IR. Preoperative staging of rectal cancer: the MERCURY research project. Recent Results// Cancer Res. - 2005. - Vol. 165. -P. 58-74.
2. Does rectal cancer shrinkage induced by preoperative radio (chemo)therapy increase the likelihood of anterior resection? A systematic review of randomised trials/K. Bujko, L. Kepka, W. Michalski, M.P. Nowacki // Radiother. Oncol. - 2006. -Vol. 80, № 1. - P. 4-12
3. Downstaging of advanced rectal cancer following combined pre-operative chemotherapy and high dose radiation / E.T. Chen,
M. Mohiuddin, H. Brodovsky et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1994. - Vol. 30. -P. 169-175.
4. Response to preoperative chemo-radiation increases the use of sphincter-preserving surgery in patients with locally advanced low rectal carcinoma/ C.H. Crane, J.M. Skibber, B.W. Feig et al.// Cancer. - 2003. - Vol. 97, № 2. - P. 517-524.
5. A systematic overview of radiation therapy effects in rectal cancer / B. Glimelius, H. Gronberg, J. JKrhult et al. // Acta Oncol. - 2003. - Vol.42, № 5-6. - P. 476-492.
6. Koh D.M., Brown G., Husband J.E. Nodal staging in rectal cancer // Abdom Imaging. - 2006. -Vol. 31, № 6. - P. 652 -659.
7. Short-term preoperative radiotherapy in locally advanced rectal cancer does not increase postoperative complications and improves the rate of sphincter-preserving surgery / D.P. Kor-kolis, G.D. Plataniotis, E. Gon-dikakis et al. // J BU ON. -2005. - Vol.10, № 3. -P. 365-370.
8. Laohavinij S, Maneechavaka-jorn J, Techatanol P. Prognostic factors for survival in colorectal cancer patients //J. Med. Assoc. Thai. - 2010. - Vol.93, № 10. -P. 1156-1166.
9. Response to neo-adjuvant therapy and anastomotic complications after anterior resection in rectal carcinoma / C. Mackay, W. Craig, T. McAdam et al. // Colorectal Disease. - Vol. 12, Suppl. 3. - P. 8.
10. Sphincter preservation with pre-operative radiation therapy and coloanal anastomosis / B.D. Mi-nsky, A.M. Cohen, W.E. Enker, P. Paty // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1995. - Vol. 31, №3. - P. 553-559.
11. Enhancement of radiation-induced downstaging of rectal cancer by fluorouracil and highdose leucovorin chemotherapy /
B.D. Minsky, A.M. Cohen, N. Kemeny et al. // J. Clin. Oncol. - 1992. - Vol. 10. -P. 79-84.
12.Nagtegaal ID, Quirke P. What is the role for the circumferential margin in the modern treatment of rectal cancer? // J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol. 26, № 2. -P. 303-312.
13. Complete pathologic response following preoperative chemora-diation therapy for middle to lower rectal cancer is not a prognostic factor for a better outcome. / S. Pucciarelli, P. Toppan, M.L. Friso et al. // Dis. Colon. Rectum. - 2004. - Vol. 47, № 11. - P. 1798-1807.
14. Prognostic significance of tumor regression after preoperative chemoradiotherapy for rectal cancer / C. Rödel, P. Martus, T. Papadoupolos et al. // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 23, № 34. -P. 8688-8696.
15. Sphincter-saving resection for all rectal carcinomas: the end of the 2-cm distal rule / E. Rullier,
C. Laurent, F. Bretagnol et al. // Ann. Surg. - 2005. - Vol. 241, № 3. - P. 465-469.
16. Pathologic response assessed by Mandard grade is a better prognostic factor than down staging for disease-free survival after preoperative radiochemotherapy for advanced rectal cancer / J. Suarez, R. Vera, E. Balen et al. // Colorectal Dis. - 2008. - Vol. 10, Ms 6. - P. 563 -568.
17. Sphincter preservation in low rectal cancer is facilitated by preoperative chemoradiation and intersphincteric dissection / M.R. Weiser, H.M. Quah, J. Shia et al. // Ann. Surg. - 2009. -Vol. 249, № 2. - P. 236-242.
Поступила 5.05.2011
