CC BY
26
https://russjcardiol.elpub.ru ISSN 1560-4071 (print)
doi:10.15829/1560-4071-2020-3948 ISSN 2618-7620 (online)
Прогностическая значимость комбинации новых биомаркеров в долгосрочной стратификации неблагоприятных исходов у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST
Гареева Д. Ф.1, Хамитова А. Ф.1, Лакман И. А.2, Ронжин Р. П.2, Зулкарнеев Р. Х.1,2, Плотникова М. Р.1, Тулбаев Э. Л.1, Мотлох Л. Д.3, Загидуллин Н. Ш.1,2
Мультимаркерный подход для оценки прогноза пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST ^MnST) является многообещающей стратегией.
Цель. Оценка прогностической возможности биомаркеров (растворимая форма стимулирующего фактора роста, экспрессируемого геном 2 (sST2), пентраксин 3 (Ptx-3) и N-терминальный пропептид натрийуретического гормона (NT-proBNP)) в стратификации риска неблагоприятных сердечнососудистых событий (ССС) через 2 года наблюдения (Follow-up, FU) после ИМпST
Материал и методы. У 154 пациентов с ИМпST при поступлении в стационар в сыворотке крови были определены концентрации биомаркеров NT-proBNP, sST2 и Ptx-3. В течение 2-летнего FU (734,2±61,2 дней) концентрации биомаркеров коррелировали с риском комбинированной конечной точки (инфаркт миокарда (ИМ) + инсульт + сердечно-сосудистая госпитализация + сердечнососудистая смерть).
Результаты. При анализе за 2-летний период ССС наблюдались у 81 пациента (55,1%; сердечно-сосудистая смерть: n=33 (22,1%), повторный ИМ: n=28 (18,8%), инсульт: n=8 (5,4%), госпитализации по причине сердечнососудистых заболеваний, отличной от ИМ, инсульта или сердечно-сосудистой смерти: n=12 (8,2%)). NT-proBNP (отношение рисков (ОР) =1,19, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,018-1,32, p<0,001) и sST2 (ОР =1,000013, 95% ДИ 1,00-1,001, p=0,007) коррелировали с ССС в отличие от Ptx-3 (ОР =1,178, 95% ДИ 0,798-1,73, p=0,434). Наиболее точный прогноз ССС был показан для модели с тремя биомаркерами (AIC=831, BIC=843, LR=12,45, p=0,033).
Заключение. После ИМпST, NT-proBNP и sST2, но не Ptx-3, предсказывали ССС, в то время как 3-маркерный анализ показал более высокую точность по сравнению с одно- и двухмаркерным.
Ключевые слова: ИМпST сердечно-сосудистые события, сердечно-сосудистая смерть, стратификация риска, sST2, NT-proBNP, пентраксин-3.
Отношения и деятельность: нет.
1ФГБОУ ВО Башкирский государственный медицинский университет Минздрава России, Уфа, Россия; 2ФГБОУ ВО Уфимский авиационно-техниче-ский университет, Уфа, Россия; Университетская клиника внутренних болезней II, Медицинский университет Парацельса, Зальцбург, Австрия.
Гареева Д. Ф.* — к.м.н., ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней, врач-кардиолог, ORCID: 0000-0002-1874-8661, Хамитова А. Ф. — аспирант кафедры пропедевтики внутренних болезней, ORCID: 0000-0002-7496-7172, Лакман И. А. — к.т.н., доцент кафедры вычислительной математики и кибернетики, ORCID: 0000-0001-9876-9202, Ронжин Р. П. — магистрант направления программная инженерия, ORCID: 0000-0002-7290-6480, Зулкарнеев Р. Х. — д.м.н., профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней, ORCID: 00000002-9749-7070, Плотникова М. Р. — к.м.н., зав. отделением кардиологии Клиники БГМУ, ORCID: 0000-0001-9627-5508, Тулбаев Э. Л. — д.м.н., доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней, ORCID: 0000-0002-1105-7542, Мотлох Л. Д. — Privat Dozent, Dr med, MD, PhD, ORCID: 0000-0003-2832-6582, Загидуллин Н. Ш. — д.м.н., профессор, директор НИИ Кардиология, зав. кафедрой пропедевтики внутренних болезней, ORCID: 0000-0003-2386-6707.
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): Danika09@mail.ru
ДИ — доверительный интервал, ЕОК — Европейское общество кардиологов, ИМ — инфаркт миокарда, ИМпST — инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, КАГ — коронароангиография, ОКС — острый коронарный синдром, ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения, ОР — отношение рисков, ССС — сердечно-сосудистые события, ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка, ФР — фактор риска, ХСН — хроническая сердечная недостаточность, ЭКГ — электрокардиограмма, FU — follow-up, период наблюдения, LR — отношение правдоподобия, NT-proBNP — N-терминальный пропептид натрийуретического гормона, sST2 — растворимая форма стимулирующего фактора роста, экспрессируемого геном 2, Ptx-3 — пентраксин 3.
Рукопись получена 04.06.2020
Рецензия получена 09.07.2020 feDTTZIH
Принята к публикации 17.07.2020 J ЬЛЯш^^^^Ж
Для цитирования: Гареева Д. Ф., Хамитова А. Ф., Лакман И. А., Ронжин Р. П., Зулкарнеев Р.Х., Плотникова М. Р., Тулбаев Э. Л., Мотлох Л. Д., Загидул-лин Н. Ш. Прогностическая значимость комбинации новых биомаркеров в долгосрочной стратификации неблагоприятных исходов у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST. Российский кардиологический журнал. 2020;25(12):3948. doi:10.15829/1560-4071-2020-3948
Prognostic significance of a combination of novel biomarkers in the long-term stratification of adverse outcomes in patients with ST-segment elevation myocardial infarction
GareevaD. F.1, Khamitova A. F.1, Lakman I. A.2, Ronzhin R. P.2, Zulkarneev R. Kh.12, PlotnikovaM. R.1, Tulbaev E. L.1, Motlokh L. D.3, Zagidullin N. Sh1'2
A multi-marker approach for assessing the prognosis of patients with ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI) is a promising strategy. Aim. To assess the potential prognostic power of soluble growth stimulation gene-2 (sST2), pentraxin 3 (PTX3), and N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) in stratification of the risk of major cardiovascular events (CVE) during 2-year follow-up after STEMI.
Material and methods. In 154 patients with STEMI, serum concentrations of NT-proBNP, sST2, and PTx-3 were determined upon admission to hospital. During the two-year follow-up period (734,2±61,2 days), correlation of biomar-ker concentrations with the risk of a composite endpoint (myocardial infarction + stroke + hospitalization due to cardiovascular disease + cardiovascular death) was analyzed.
Results. In the 2-year follow-up, CVE were observed in 81 (55,1%) patients (CV death (n=33; 22,1%), recurrent MI (n=28; 18,.8%), stroke (n=8; 5,4%), hospitalization due to cardiovascular disease other than MI, stroke or cardiovascular death (n=12; 8,2%)). NT-proBNP (HR, 1,19; 95% CI, 1,018-1,32, p<0,001) and sST2 (HR, 1,000013; 95% CI, 1,00-1,001, p=0,007) correlated with CVE in contrast to PTX-3 (HR, 1,178; 95% CI, 0,798-1,73, p=0,434). The most accurate prediction of CVE was shown in the model with three biomarkers (AIC=831, BIC=843, LR=12,45, p=0,033). Conclusion. After STEMI, NT-proBNP and sST2, but not PTX-3, predicted CVE, while 3-marker analysis showed higher accuracy compared to single- and double-marker.
Key words: STEMI, cardiovascular events, cardiovascular death, risk stratification, sST2, NT-proBNP, pentraxin-3.
Relationships and Activities: none.
1 Bashkir State Medical University, Ufa, Russia; 2Ufa State Aviation Technical University, Ufa, Russia; 3University Clinic of Internal Medicine II, Paracelsus Medical University, Salzburg, Austria.
Gareeva D. F.* ORCID: 0000-0002-1874-8661, Khamitova A. F. ORCID: 00000002-7496-7172, Lakman I. A. ORCID: 0000000198769202, Ronzhin R. P. ORCID: 0000-0002-7290-6480, Zulkarneev R. Kh. ORCID: 0000-0002-9749-7070, Plotnikova M. R. ORCID: 0000-0001-9627-5508, Tulbaev E. L. ORCID: 0000-00021105-7542, Motlokh L. D. ORCID: 0000-0003-2832-6582, Zagidullin N. Sh. ORCID: 0000-0003-2386-6707.
'Corresponding author: Danika09@mail.ru
Received: 04.06.2020 Revision Received: 09.07.2020 Accepted: 17.07.2020
For citation: Gareeva D. F., Khamitova A. F., Lakman I. A., Ronzhin R. P., Zulkarneev R. Kh., Plotnikova M. R., Tulbaev E. L., Motlokh L. D., Zagidullin N. Sh. Prognostic significance of a combination of novel biomarkers in the long-term stratification of adverse outcomes in patients with ST-segment elevation myocardial infarction. Russian Journal of Cardiology. 2020;25(12):3948. (In Russ.) doi:10.15829/1560-4071-2020-3948
Несмотря на разработку новых стратегий лечения, ишемическая болезнь сердца остается одной из основных проблем здравоохранения во всем мире. Инфаркт миокарда (ИМ) с подъёмом сегмента (ИМп8Т) приводит как к осложнениям в остром периоде, так и к неблагоприятным сердечно-сосудистым событиям (ССС) в долгосрочном периоде [1]. Поэтому среди этих пациентов выявление лиц с высоким риском является одной из основных целей в повседневной клинической практике.
Использование кардиоспецифических биомаркеров способствует улучшению точности диагностики состояния, а также способствует проведению стратификации риска осложнений и ССС как в период госпитализации, так и в отдалённом (1-5 лет) периоде [2]. Их концентрация коррелирует с тяжестью события, отражает динамику заболевания и эффективность проводимой терапии. Наряду с классическим биомаркерами, такими как креатинфосфокиназа-МВ, аспартатаминотрансфераза, и прочно вошедшими в клиническую практику тропонинами Т и I, появляются "новые" сывороточные биомаркеры: растворимая форма стимулирующего фактора роста, экспрессируемого геном 2 ^Т2), пентраксин 3 (Р1х-3) и К-терминальный пропептид натрийуретического гормона (КТ-ргоБКР), рост концентрации которых определяет разные механизмы повреждения ткани миокарда [3, 4]. Действительно, высокие уровни КТ-ргоБКР являются прогностически значимыми при оценке риска внезапной смерти, повторного ИМ и развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) не только у пациентов с ИМ, но и у пациентов с нестабильной стенокардией [4]. Тем не менее, чувствительность и специфичность этих маркеров остается низкой [5] и, следовательно, необходимы дополнительные инструменты для оценки сердечнососудистых исходов.
Доказано, что мультимаркерные аналитические подходы повышают чувствительность и специфичность прогноза. Следовательно, у пациентов с ИМ они могут быть более эффективным инструментом в прогнозировании неблагоприятных ССС. "Новые" сывороточные биомаркеры, такие как $8Т2 и Р1х-3, недавно были представлены в качестве потенциально эффективного инструмента для улучшения стратификации риска ССС [6]. Р1х-3 относится к семейству пентраксинов, а $8Т2 как член семейства рецепторов интерлейкина-1 является стимулирующим фактором роста. Повышение его концентрации в крови указывает на высокий риск развития неблагоприятных исходов у пациентов с ИМ и сердечной недостаточностью [7]. Повышение Р1х-3 характерно для пациентов с наличием ишемической болезни сердца, в т.ч. при остром коронарном синдроме (ОКС), а его высокие уровни в плазме крови являются предикторами неблагоприятных клинических исходов у пациентов с ХСН как со сниженной, так и с сохранённой фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) [8]. Тем не менее, прогностическая способность обоих биомаркеров оценивать исход у больных после ИМ остается предметом дискуссий. В то время как уровни Р1х-3 в плазме крови предсказывают клинические исходы у пациентов с ХСН, его прогностическая ценность для долгосрочного прогноза больных после ИМ ещё не ясна. В наших предыдущих исследованиях было показано, что у пациентов с ИМп8Т высокие показатели $8Т2 и Р1х-3 и КТ-ргоБКР ассоциировались с сердечно-сосудистой смертностью, а мультимаркерный подход улучшил точность стратификации данной конечной точки [9]. Вопрос о том, может ли у пациентов с ИМп8Т комбинация "новых" биомаркеров, таких как КТ-ргоБКР с $8Т2 и Р1х-3, улучшить долгосрочную прогностическую точность композитной конечной точки, остается неясным.
Таблица 1 Характеристика исследуемой группы
Параметр Значение
N 147
Пол (муж), п (%) 118 (80,3)
Возраст, лет 60,9+12,1
ФВ ЛЖ (%) 52,8±7,2
ОНМК, п (%) 5 (3,4)
ИМ в анамнезе, п (%) 34 (23,1)
АКШ, п (%) 1 (2,9)
КАГ и стентирование инфаркт-связанной артерии, п (%) 15(441)
Курение, п (%) 86 (58,5)
Артериальная гипертензия, п(%) 138 (93,9)
Сахарный диабет 2 типа, п (%) 23 (15,6)
Стратегия реваскуляризации
Неотложная ТЛТ, п (%) 13 (8,8)
Неотложная ТЛТ с последующей КАГ, п (%) 22 (15,0)
Неотложная КАГ, п (%) 112 (76,2)
Пораженные артерии при КАГ: ЛКА, п (%) ПМЖА, п (%) ОА, п (%) ПКА, п (%) Многососудистое поражение, п (%) 1 (0,7) 51 (381) 12 (8,9) 48 (35,8) 12 (8,9)
Лечение после выписки
иАПФ/сартаны, n (%) 143 (973)
В-блокаторы, n (%) 139 (94,6)
Диуретики, n (%) 51 (34,7)
Антагонисты альдостерона, n (%) 37 (25,2)
Ивабрадин, n (%) 12 (81)
Статины, n (%) 139 (94,6)
Ацетилсалициловая кислота, n(%) 142 (96,0)
Тиенопиридины,n (%) — клопидогрель, n (%) — тикагрелор, n (%) 138 (93,8) 110 (78,7) 28 (21,3)
НОАК и варфарин, n (%) 7 (4,8)
Сокращения: АКШ — аортокоронарное шунтирование, иАПФ — ингибиторы ангиотензинпревращающих ферментов, ИМ — инфаркт миокарда, КАГ — коронароангиография, ЛКА — левая коронарная артерия, НОАК — новые антикоагулянты, ОА — огибающая артерия, ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения, ПКА — правая коронарная артерия, ПМЖА — передняя межжелудочковая артерия, ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка, ТЛТ — тромболитическая терапия.
Целью исследования была оценка возможностей стратификации комбинированной сердечно-сосудистой конечной точки у пациентов с ИМп8Т путем комбинации сывороточных биомаркеров КТ-ргоВКР, и Р1х-3. В течение двухлетнего периода наблюдения определяли взаимосвязь исходных концентраций биомаркеров в сыворотке крови с частотой неблагоприятных ССС, определяемых как частота ИМ, острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), сердечно-сосудистые госпитализации и смерти.
Материал и методы
В это проспективное нерандомизированное од-ноцентровое исследование было включено 154 пациента, которые были госпитализированы в связи с HMnST в первичный сосудистый центр. Диагноз устанавливался по данным электрокардиограммы (ЭКГ) и верифицировался клинически, по последующим ЭКГ, эхокардиографически, по лабораторным и данным коронароангиографии (КАГ) в соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов (ЕОК) [10]. В зависимости от временного окна проявления симптомов и наличия КАГ больным проводилась неотложная КАГ или тромбо-лизис. Проведение тромболизиса на догоспитальном этапе было обусловлено госпитализацией части пациентов из отдаленных районов и длительным временем доставки в стационар. Пациентам при отказе от КАГ и наличии нефропатии (13 пациентов из 147) проводилась только тромболитическая терапия. При появлении у пациентов признаков неэффективной тромболитической терапии КАГ выполнялось в кратчайшие сроки (табл. 1). При проведении КАГ всем 134 пациентам было выполнено стентирование ИМ-связанной артерии. Медикаментозная терапия и рекомендации по дальнейшему лечению после ИМ были проведены в соответствии с рекомендациями ЕОК [10].
Данное исследование является продолжением нашего исследования, опубликованного в январе 2020г в журнале Journal of Clinical Medicine [9] в той же когорте пациентов. В нём был проведён анализ предик-торных возможностей биомаркеров только в отношении сердечно-сосудистой смертности.
Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинской Декларации. Протокол исследования был одобрен Локальным этическим комитетом. До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие.
Критериями включения были: возраст >18 лет и ИМпST в соответствии с рекомендациями ЕОК. Критериями невключения были: >48 ч от начала ОКС, тяжелая клапанная дисфункция, определяемая как тяжелая регургитация или стеноз сердечных клапанов, дилатационная кардиомиопатия, постоянная фибрилляция предсердий и/или трепетание предсердий, атриовентрикулярная блокада II-III степени по данным анамнеза и ЭКГ, имплантированный кардиостимулятор, острая легочная эмболия и недавнее (<3 лет) злокачественное заболевание, тяжелая форма хронической обструктивной болезни легких и бронхиальная астма; острые инфекционные заболевания на момент госпитализации, почечная недостаточность со скоростью клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м2, беременность и лактация.
Рис. 1. Дизайн исследования.
Примечание: * — пациенты были исключены из исследования. Сокращения: ИМпБТ — инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, СС — сердечно-сосудистый.
Дизайн исследования представлен на рисунке 1. В течение первых 3 часов с момента поступления у пациентов брали венозную кровь, центрифугировали и замораживали сыворотку для дальнейших анализов. Концентрацию биомаркеров NT-proBNP, sST2 и Ptx-3 анализировали с помощью иммуно-ферментного анализа (Critical diagnostics, США, Biomedica, Словакия, Hycult biotech, США). FU анализ проводился через 2 года ± 3 мес. (734,2±61,2 дня) от ИМпST с помощью региональной информационно-аналитической медицинской системы "Промед". Данная программа позволяет осуществлять дистанционный мониторинг выписок из стационара и свидетельств о смерти. В случае отсутствия каких-либо заметок с пациентом связывались по телефону, чтобы предотвратить потерю информации.
Композитная конечная точка (неблагоприятных ССС) была определена как частота повторных ИМ + ОНМК + госпитализации по сердечно-сосудистым причинам + сердечно-сосудистая смертность в течение периода FU. Пациенты, умершие в течение 6 дней первичной госпитализации, пациенты, умершие вследствие других причин (травмы, опухоли, рак, самоубийства и т.д.) и пациенты, с которыми связь была потеряна, были исключены из анализа. Таких пациентов было девять: 2 смерти были связаны с травмой, 1 пациент умер от рака, ещё 2 пациента умерли в течение пяти дней госпитализации. Кроме того, контакт с четырьмя пациентами был потерян вследствие переезда, и они также были исключены из анализа.
Статистический анализ был выполнен с использованием программного пакета SPSS 21 и R Studio. Данные представлены в виде средних значений (М) и стандартного отклонения. В качестве статистических критериев для определения различий в подгруппах использовался критерий Манна-Уитни как имеющий наибольшую статистическую мощность
Таблица 2 Показатели биомаркеров в общей группе
Параметр Значение Референсное значение
n 147
Креатинин, ммоль/л 100,97±25,28 мужчины — 80-115, женщины — 53-97
КФК-МВ, ммоль/л 112,16+94,47 5-24
Тропонин I, нг/мл 1625,4±2882,1 0-01
NT-proBNP, пг/мл 1342,8+1648,2 0,5-30
sST2, нг/мл 5817+60,03 мужчины — 8,5-49,3, женщины — 71-33,5
Ptx-3, нг/мл 170,9+117,29 -
Сокращения: КФК-МВ — креатинфосфокиназа фракция МВ, МТ-ргоВМР — М-терминальный пропептид натрийуретического гормона, зБТ2 — растворимая форма стимулирующего фактора роста, экспрессируемого геном 2, Ptx-3 — пентраксин 3.
Таблица 3
ССС в группе через 2 года
ИМпST, n=147
Умершие, n 33 (221%)
ИМ, n 28 (18,8%)
ОНМК, n 8 (5,4%)
Госпитализации, n 12 (8,2%)
Комбинированная точка (ССС) 81 (551%)
Сокращения: ИМ — инфаркт миокарда повторный, ИМпБТ — инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения, ССС — сердечно-сосудистые события.
среди непараметрических тестов при малых объемах выборок. Качественные признаки анализировались с помощью стандартного статистического критерия Хи-квадрат. Для оценки прогностического значения показателей определялись площади под ROC-кривой (AUC) и пороговые значения рассчитывались также с использованием ROC-кривых. Значение р<0,05 считалось статистически значимым. Статистическая обработка проводилась с применением пакета прикладных программ SPSS 21 и MedCalc 8.2.0.3.
Результаты
В таблице 1 представлены характеристики исследуемой когорты, а также обследование и лечение на стационарном этапе и рекомендации при выписке из стационара. Мужчины (n=118) превалировали над женщинами (n=29). Из сопутствующих заболеваний встречались артериальная гипертензия (n=167, 92%), ИМ в анамнезе (42, 23%), сахарный диабет 2 типа (31,17%). Медикаментозное лечение в стационаре и после выписки осуществлялось в соответствии с действующими рекомендациями ЕОК [10].
При проведении статистической обработки получены средние значения исследуемых биомаркеров, и данные результаты представлены в таблице 2. В на-
Таблица 4
Точки отсечения биомаркеров для ССС в течение двух лет FU после ИМпST
Биомаркер ССС
Точка отсечения Чувствительность, % Специфичность, % дио P
NT-proBNP, пг/мл >2247 38,8 85,7 0,625 0,020
з8Т2, нг/мл >110 68,2 50,0 0,477 0,814
Ptx-3, нг/мл >122,0 72,5 44,3 0,526 0,593
Сокращения: NT-proBNP — ^терминальный пропептид натрийуретического гормона, з8Т2 — растворимая форма стимулирующего фактора роста, экспресси-руемого геном 2, РЬ(-3 — пентраксин 3, ССС — сердечно-сосудистые события.
100 -
80 -
60 -
I 40
20 -
100
80
60
I 40
20
100
80
о £ 60
I 40
20
20 40 60 80 100 - Специфичность >2247 нг/мл
100
20 40 60 80 100 - Специфичность >110 нг/мл
100
20 40 60 80 100 100 - Специфичность >122 нг/мл
А
Б
В
Рис. 2. Точки отсечения для ССС для биомаркеров NT-proBNP (А), з8Т2 (Б) и Р1х-3 (В) через два года Ш после ИМп8Т при ЯОО-анализе.
Одномерная регрессия Кокса для биомаркеров и частота развития ССС после ИМпST
Таблица 5
Биомаркер Коэффициент±8Э Отношение рисков дио 95% ДИ P
^д (NT-proBNP) 0,1781±0,051 119 0,526 1,08-1,32 0,0006
з8Т2"2 0,000013±0,000000007 1,000013 0,625 1,00-1,001 0,007
^д ^х-3) 0,167±0,20 1178 0,477 0,798-1,73 0,4344
Сокращения: ДИ — доверительный интервал, NT-proBNP — ^терминальный пропептид натрийуретического гормона, з8Т2 — растворимая форма стимулирующего фактора роста, экспрессируемого геном 2, Р1х-3 — пентраксин 3.
стоящее время нормативные показатели для Р1х-3 не разработаны. Все значения при ОКС в общей группе были повышены в несколько раз и в особенности тропонина I.
За 2 года (734,2±61,2 дня) композитная точка ССС (ИМ + ОНМК + сердечно-сосудистой госпитализации и смерть) наблюдалась у 81 пациента (55,1%: сердечно-сосудистая смертность 33 (22,1%), повторный ИМ п=28 (18,8%), ОНМК п=8 (5,4%), госпитализации из-за сердечно-сосудистых причин п=12 (8,2%)) (табл. 3).
Статистический анализ проводился по описанной математической модели. Через 2 года после ИМп8Т в зависимости от ССС при ЯОС-анализе оценивали точки отсечения исследованных биомаркеров (табл. 4, рис. 2). Логарифмический критерий и критерий Уилкоксона-Гехана показали достоверную точки отсечения среди биомаркеров для ССС только для Ш-ргоВКР (>2247 пг/мл, р=0,02) (табл. 5).
Были построены кривые выживаемости Каплана-Майера для частоты ССС через 2 года выше и ниже точки отсечения для исследуемых биомаркеров КТ-РгоВКР, $8Т2 и Р1х-3 (рис. 3). Показано небольшое расхождение в выживаемости между частотой ССС для КТ-РгоВКР и $8Т2, а для Р1х-3 кривые были почти идентичны.
На следующем этапе конечные точки исследуемых биомаркеров анализировались методом одномерной регрессии Кокса. Для этого значения КТ-ргоВКР и Р1х3 были представлены в логарифмическом, а для $8Т2 — в квадратичном видах. В таблице 4 представлены коэффициенты одномерной регрессии Кокса для ССС для исследуемых биомаркеров. Для оценки коэффициентов смертности в модели Кокса использовался метод аппроксимации Эфрона (метод частичного правдоподобия). Действительно, в одномерной регрессии Кокса биомаркеры КТ-ргоВКР и $8Т2 были способны пред-
0
0
0
0
0
0
1,0 ■ 0,8 ■ 0,60,40,2 ■ 0
А
"Г 10
Месяцы
"Г 20
1,00,8 0,6 0,4 0,2 0
"Г 10
Месяцы
"Г 20
1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0
В
"Г 10
Месяцы
-Выше точки отсечения
-Ниже точки отсечения
Рис. 3. Кривые выживаемости Каплана-Майера для ССС в двухлетнем анализе для МТ-ргоВМР зБТ2 (Б) и Ptx-3 (В).
Многофакторный регрессионный анализ ФР для разных комбинаций биомаркеров при прогнозировании ССС через 2 года после ИМпST
"Г 20
Таблица 6
5
5
5
Биомаркеры и значение отсечения Коэффициент±БО ОР 95% ДИ р
Комбинация МТ-ргоВМР + зБТ2 + Ptx-3 (Д!С=831, В1С=843, 1_Р=12,45, р=0,033)
МТ-ргоВМР >2247 пг/мл 0,54±0,26 1,72 1,03-2,86 0,037
зБТ2 >110 нг/мл -0,04±0,33 0,96 0,51-1,82 0,902
Ptx-3 >122 нг/мл 0,31±0,24 1,37 0,85-2,20 0.199
Возраст >65 лет 0,31±0,24 1.17 0,84-2,21 0,219
Мужской пол 0,121 ±0,22 1.13 0,72-1,74 0,599
Тропонин! 0,35±0,21 1,42 1.15-1,75 0.174
Комбинация МТ-ргоВМР + Ptx-3 (Д!С=828, В!С=838, 1_Р=10,76, р=0,034)
МТ-ргоВМР >2247 пг/мл 0,54±0,26 1,72 1,03-2,86 0,037
Ptx-3 >122 нг/мл 0,31±0,24 1,36 0,86-2.15 0,196
Возраст >65 лет 0,31±0,24 1,36 0,84-2,21 0,214
Мужской пол 0.111 ±0,21 1.12 0,91-1,38 0,606
Тропонин! 0,37±0,20 1,45 1.19-1,77 0.160
Комбинация МТ-ргоВМР + зБТ2 (Д!С=830, В!С=840, ЬЯ=12,44, р=0,034)
МТ-ргоВМР >2247 пг/мл 0,58±0,26 1,78 1,07-2,96 0,023
зБТ2 >110 нг/мл 0,08±0,32 1,08 0,58-2,04 0,805
Возраст >65 лет 0,33±0,25 1,39 0,85-2,26 0.185
Мужской пол 0,15±0,23 1.16 0,92-1,46 0,521
Тропонин! 0,41±0,21 1,51 1,22-1,86 0,091
Комбинация зБТ2 + Ptx-3 (Д!С=833, В!С=843, 1_Р=8,27, р=0,081)
зБТ2 >110 нг/мл -0,048±0,32 1,72 0,50-1,79 0,881
Ptx-3 >122 нг/мл 0,36±0,24 1,43 0,89-2,29 0.137
Возраст >65 лет 0,48±0,23 1,61 1,04-2,52 0,034
Мужской пол 0.15±0,22 1.13 0,72-1,74 0,599
Тропонин! 0,40±0,21 1,49 1,20-1,84 0.101
Сокращения: ДИ — доверительный интервал, ОР — отношение рисков, 1_Р — отношение правдоподобия, МТ-ргоВМР — М-терминальный пропептид натрийуре-тического гормона, зБТ2 — растворимая форма стимулирующего фактора роста, экспрессируемого геном 2, Ptx-3 — пентраксин 3.
сказывать ССС (р<0,01). Биомаркер КТ-ргоВОТ (АиС=0,8, р<0,001) показал более высокую прогностическую ценность для ССС чем (АиС=0,625, р=0,02).
На основе тестов Уилкоксона-Гехана и логарифмического анализа были проанализированы
характеристики пациентов (табл. 1 и 2) для оценки контрольных переменных, ассоциированных с ССС в течение периода БИ (р<0,1). Было показано, что следующие параметры ассоциировались с ССС с р<0,1: КТ-ргоВОТ, я8Т2, Р1х-3, возраст >65 лет, мужской пол и высокий уровень тропонина I.
Биомаркеры NT-proBNP, sST2 и Ptx-3 были бинаризованы и преобразованы в фиктивные переменные в соответствии с точками отсечения, полученными выше в ROC-анализе. Это было сделано для оценки комбинированного воздействия факторов риска (ФР) на ССС в двухлетнем FU при относительно небольшом объеме исходных данных. Кроме того, дискретные переменные позволяют более точно интерпретировать соотношение рисков в модели Кокса.
На следующем этапе было проведено сравнение прогностической мощности мультимаркерных подходов (различные возможности комбинации NT-proBNP, sST2 и Ptx-3) для ССС на основе информационных критериев Акайке (AIC) и Шварца (BIC) с контрольными переменными. Переменные биомаркеров NT-proBNP, sST2 и Ptx-3 были преобразованы в двоичную форму для обеих моделей. Сравнение двух биомаркерных моделей (sST2 + NT-proBNP, sST2 + Ptx-3 и NT-proBNP + Ptx-3) и модели с тремя биомаркерами позволило найти наиболее точную возможность согласно статистическим параметрам AIC и BIC. В таблице 5 представлены результаты коэффициентов и многофакторный анализ риска модели Кокса для ССС в двухлетнем анализе FU. Наиболее точный прогноз C^ был показан для модели с тремя биомаркерами, однако с низким отношением правдоподобия (LR) 12,45 (p=0,034). Следует отметить, что комбинация NT-proBNP и sST2 лишь немного уступала трёхкомпонентной конечной точке с LR 12,44 (р=0,034, табл. 6).
Обсуждение
Для рациональной стратификации риска у пациентов с ИМпST и получения дополнительной прогностической информации было предположено использовать комбинацию сывороточных биомаркеров, участвующих в различных патологических реакциях при ССС [11]. Большинство мультимаркер-ных подходов включают добавление новых многообещающих биомаркеров к уже хорошо изученным ФР [12, 13]. Пациенты высокого риска имеют большую продолжительность госпитализации, частоту обращений в поликлинику, частоту имплантаций кардиодефибрилляторов и поэтому им рекомендована другая стратегия вторичной профилактики, реабилитации и т.п.
Вместе со стандартными биомаркерами прогностическая ценность "новых" биомаркеров NT-proBNP (маркер стресса миокарда), sST2 (маркер фиброза и ремоделирования миокарда) и Ptx-3 (маркер воспаления) была проанализирована у 147 пациентов с ИМпST в отношении неблагоприятных ССС через 2 года. В настоящем исследовании для конечной точки ССС точка отсечения (cut-off point) для sST2 была >47,2 нг/мл (отношение рисков (ОР) =1,000012, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,000-1,001,
р=0,071, 68,2%, 50,7%), Ш-ргоВКР >463,0 (ОР =1,19, 95% ДИ 1,018-1,32, р<0,01, 38,8%, 85,7%). Кривые выживаемости Каплана-Майера выше и ниже точки отсечения показали расхождение кривых для КТ-ргоВКР и $8Т2, но не для Р!х-3.
В исследовании Вауе8-Оеш8 А, й а1. (2015) у 1015 пациентов с ХСН со сниженной ФВ ЛЖ $8Т2 продемонстрировал долгосрочную стратификацию риска у пациентов с различными концентрациями биомаркеров других патогенетических классов в сыворотке крови [10]. Таким образом, отношение риска смерти на основе растворимой формы $8Т2 составило 1,22 (95% ДИ 1,08-1,37; р=0,001) в верхнем тер-циле Ш-ргоВКР и 2,02 (95% ДИ 1,61-2,52; р=0,001) в нижнем терциле КТ-ргоВКР. В многоцентровом исследовании с 1141 амбулаторными пациентами с систолической сердечной недостаточностью риск сердечно-сосудистых исходов был выше при концентрации $8Т2 >36,3 нг/мл по сравнению со $8Т2 <22,3 нг/мл (ОР 1,9; 95% ДИ 1,3-2,9; р=0,002) [12]. Этот факт свидетельствует о том, что сам по себе $8Т2 не может рассматриваться как ФР, что было подтверждено в исследовании СЬАМТУ-Т1М1 [4]. БИаЪ К, е! а1. (2016) определяли уровень сывороточного Р!х-3 у пациентов с ИМп8Т. У пациентов с ИМп8Т уровень Р!х-3 был значительно выше, чем у группы сравнения, и его рекомендовали в качестве раннего маркера ИМ [13]. Точка отсечения была 4,35 нг/мл, также ниже, чем в нашем исследовании. Как указано выше, во время ИМ отмечается низкая специфичность $8Т2 по отношению к конечным точкам [4]. Однако для комбинации $8Т2 и КТ-ргоВКР прогностическая способность повышалась с 0,82 (95% ДИ 0,77-0,87) до 0,86 (95% ДИ 0,81-0,90, р=0,017). Комбинация и КТ-ргоВОТ значительно улучшила точность стратификации риска. Высокий Р!х-3 предсказывал долговременную смертность в нескольких проспективных обсервационных исследованиях [14, 15]. В наших предыдущих исследованиях у пациентов с ИМп8Т уже была показана значимость сочетания биомаркеров $8Т2 + Р!х-3 + КТ-ргоВКР в диагностике сердечно-сосудистой смертности [2, 9]. В другом схожем по дизайну с нашим исследовании, АиС составлял 0,872 для $8Т2 (чувствительность 76,27% и специфичность 85,92%) и 0,902 для КТ-ргоВОТ (96,61%, 77,69%), а уровни $8Т2 в сыворотке и КТ-ргоВКР были независимым ФР для ССС [16]. У 1401 пациента с ИМп8Т медиана $8Т2 составила 48,7 нг/мл, и более высокие значения были связаны с большим избыточным риском смерти и сердечной недостаточности независимо от других прогностических показателей при 5-летнем наблюдении [7].
В настоящем исследовании у 147 пациентов со ИМп8Т в 2-летнем БИ-анализе мы исследовали способность сывороточных биомаркеров $8Т2,
Ptx-3 и NT-proBNP стратифицировать риск развития неблагоприятных CCC. Через 2 года после ИМ NT-proBNP и sST2 по отдельности предсказывали сердечно-сосудистые события, и двухмар-керное сочетание NT-proBNP и sST2 было значимым в прогнозировании CCC (LR=12,44, p=0,034). Трёхкомпонентная комбинированная конечная точка NT-proBNP + sST2 + Ptx-3 (LR=12,45, p=0,033) незначительно превосходила комбинацию NT-proBNP + sST2. Таким образом, была показана эф-
Литература/References
1. Degano IR, Salomaa V, Veronesi G, et al. Acute Myocardial Infarction Trends in Europe (AMITIE) Study Investigators. Twenty-five-year trends in myocardial infarction attack and mortality rates, and case-fatality, in six European populations. Heart. 2015;101(17):1413-21. doi:10.1136/heartjnl-2014-307310.
2. Khamitova AF, Dozhdev SS, Zagidullin SZ, et al. Serum biomarkers in heart failure and cardiovascular mortality prediction. Arterial'naya Gipertenziya (Arterial Hypertension). 2018;24( 1): 101 -7. (In Russ.) Хамитова А. Ф., Дождев С. С., Загидуллин Ш. З. и др. Значение сывороточных биомаркеров в прогнозировании развития сердечной недостаточности и смертности. Артериальная гипертензия. 2018;24(1): 101 -7. doi:1018705/1607-419X-2018-24-1-101-107.
3. Aydin S, Ugur K, Aydin S, et al. Biomarkers in acute myocardial infarction: current perspectives. Vasc Health Risk Manag. 2019;17;15:1-10. doi:10.2147/VHRM.S166157.
4. Magnussen C, Blankenberg S. Biomarkers for heart failure: small molecules with high clinical relevance. J Intern Med. 2018;283(6):530-43. doi:101l111/joim1l2756.
5. James S, Lindback J, Tilly J, et al. Troponin-T and N-terminal pro-B-type natriuretic peptide predict mortality benefit from coronary revascularization in acute coronary syndromes: a GUSTO-IV substudy. J Am Coll Cardiol. 2006;48(6):1146-54. doi:101016/j. jacc.2006.05.056.
6. Karakas MF, Buyukkaya E, Kurt M, et al. Serum pentraxin 3 levels are associated with the complexity and severity of coronary artery disease in patients with stable angina pectoris. J Investig Med. 2013;61(2):278-85. doi:10.2310/JIM.0b013e31827c2971.
7. Jenkins WS, Roger VL, Jaffe AS, et al. Prognostic Value of Soluble ST2 After Myocardial Infarction: A Community Perspective. Am J Med. 2017; 130(9):1112.e9-1112.e15. doi:101016/j.amjmed.2017.02.034.
8. Matsubara J, Sugiyama S, Nozaki T, et al. Pentraxin 3 is a new inflammatory marker correlated with left ventricular diastolic dysfunction and heart failure with normal ejection fraction. J Am Coll Cardiol. 2011;15;57(7):861-9. doi:101016/j.jacc.2010110.018.
фективность новых биомаркеров в прогнозировании ССС после ИМ в течение 2-летнего периода.
Ограничениями исследования являются относительно небольшой размер выборки и короткий период БИ, что ограничивает статистические возможности анализа.
Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.
9. Zagidullin N, Motloch LJ, Gareeva D, et al. Combining Novel Biomarkers for Risk Stratification of Two-Year Cardiovascular Mortality in Patients with ST-Elevation Myocardial Infarction. J Clin Med. 2020;9(2):550. doi:10.3390/jcm9020550.
10. Ibanez B, James S, Agewall S, et al. 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal. 2018;39(2):119-177. doi:10.1093/eurheartj/ehx393.
11. Bayes-Genis A, Richards AM, Maisel AS, et al. Multimarker testing with ST2 in chronic heart failure. Am J Cardiol. 2015;115(7 Suppl):76B-80B. doi: 101016/j. amjcard.2015.01.045.
12. Ky B, French B, Levy WC, et al. Multiple biomarkers for risk prediction in chronic heart failure. Circ Heart Fail. 2012;5(2): 183-90. doi: 10.1161/ CIRCHEARTFAILURE111.965020.
13. El Melegy EK, Badr EA, El Kersh AM, et al. Pentraxin 3 genotyping in relation to serum levels of pentraxin 3 in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction. Clinical Trials and Regulatory Science in Cardiology. 2016;13:6-13. doi: 101016/j. ctrsc.201511.002.
14. Altay S, Cakmak HA, Kemaloglu Oz T, et al. Long-term prognostic significance of pentraxin-3 in patients with acute myocardial infarction: 5-year prospective cohort study. Anatol J Cardiol. 2017;17:202-9. doi:1014744/AnatolJCardiol.2016.7307.
15. Akgul O, Baycan OF, Bulut U, et al. Long-term prognostic value of elevated pentraxin 3 in patients undergoing primary angioplasty for ST-elevation myocardial infarction. Coron Artery Dis. 2015:26:592-7. doi:101097/MCA.0000000000000280.
16. Wang YP, Wang JH, Wang XL, et al. Roles of ST2, IL-33 and BNP in predicting major adverse cardiovascular events in acute myocardial infarction after percutaneous coronary intervention. J Cell Mol Med. 2017;21(11):2677-84. doi:101111/jcmm13183.
