CC BY
37
DOI: 10.17650/2313-805X-2021-8-2-23-28
С«1
pj о сч
сч >-
(J
о
-J
о и z о
ОС <
о ж. z
нн
to ш
z <
>
остеопонтина, его роль в прогрессии и химиорезистентности злокачественных новообразований, регуляции эпите-лиально-мезенхимального перехода, ангиогенеза и иммунного ответа организма на опухоль. В статье обсуждаются известные в настоящий момент механизмы, при помощи которых остеопонтин оказывает влияние на выживаемость, подвижность и инвазию опухолевых клеток, чувствительность опухоли к лекарственному лечению, а также представлены перспективы комплексного изучения предиктивной значимости этого белка, маркеров гипоксии, ангиогенеза, эпителиально-мезенхимального перехода и иммунологической толерантности.
Ключевые слова: остеопонтин, прогрессия злокачественных новообразований, инвазия, метастазирование, эпите- § лиально-мезенхимальный переход, иммунологическая толерантность, гипоксия, ангиогенез, химиорезистентность
Для цитирования: Зубарева Е.Ю., Сеньчукова М.А. Прогностическая и предиктивная значимость остеопонтина >s при злокачественных новообразованиях. Успехи молекулярной онкологии 2021;8(2):23-8. DOI: 10.17650/2313-805X-2021-8-2-23-28.
в; |
Prognostic and predictive significance of osteopontin in malignant neoplasms
о
E. Yu. Zubareva1,2, M.A. Senchukova12
1Orenburg Regional Clinical Oncological Dispensary; 11 Gagarin Avenue, Orenburg 460021, Russia; 2Orenburg State Medical University; 6 Sovetskaya St., 460000 Orenburg, Russia
Прогностическая и предиктивная значимость остеопонтина при злокачественных новообразованиях
Е.Ю. Зубарева1, 2, М.А. Сеньчукова1, 2
'ГБУЗ «Оренбургский областной клинический онкологический диспансер»; Россия, 460021 Оренбург, пр-т Гагарина, 11; 2ФГБОУ ВО «Оренбургский государственный медицинский университет»; Россия, 460000 Оренбург, ул. Советская, 6
Контакты: Евгения Юрьевна Зубарева tishkova_evgeniy@mail.ru
Остеопонтин - это белок внеклеточного матрикса, который продуцируется разными типами клеток и играет важную функциональную роль во многих биологических процессах. В данном обзоре рассматриваются основные функции
Contacts: Evgenia Yuryevna Zubareva tishkova_evgeniy@mail.ru
Osteopontin is an extracellular matrix protein which is produced by different types of cells and plays an important functional role in many biological processes. This review discusses the main functions of osteopontin, its role in the progression and chemoresistance of malignant neoplasms, in the regulation of epithelial-mesenchymal transition, angiogenesis, and the body's immune response to the tumor. The article considers the currently known mechanisms by which osteopontin affects to the survival, mobility and invasion of tumor cells, to tumor sensitivity to drug treatment, as well as the prospects for a integrated study of the predictive significance of osteopontin, markers of hypoxia, angiogenesis, epithe-lial-mesenchymal transition, and immunological tolerance.
Key words: osteopontin, progression of malignant neoplasms, invasion, metastasis, epithelial-mesenchymal transition, immunological tolerance, hypoxia, angiogenesis, chemoresistance
For citation: Zubareva E.Yu., Senchukova M.A. Prognostic and predictive significance of osteopontin in malignant neoplasms. Uspekhi molekulyarnoy onkologii = Advances in Molecular Oncology 2021;8(2):23-8. (In Russ.). DOI: 10.17650/ 2313-805X-2021-8-2-23-28.
U >
ВВЕДЕНИЕ
Остеопонтин (ОП) — это секретируемый белок внеклеточного матрикса, играющий важную функциональную роль во многих биологических процессах,
включая воспаление, клеточную адгезию, миграцию, дифференцировку, выживание клеток и апоптоз, а также регуляцию минерализации костного матрикса [1—3]. В стрессовых условиях ОП может регулировать
сч О сч
сч >-
и о
-J
о и Z
о
ОС <
о ж.
ю
< >
а
<
о
а. те
>
О
ж.
и >
иммунную супрессию и ангиогенез [4]. Разнообразные биологические роли ОП частично обусловлены его способностью взаимодействовать с различными молекулами, включая рецепторы клеточной поверхности, такие как интегрин и кластер дифференцировки (CD44), внутриклеточные сигнальные молекулы, кальций и гепарин [5].
Впервые ОП был описан в 1979 г. D.R. Senger и со-авт. [6]. Установлено, что этот белок может существовать в 2 формах: внутриклеточной и внеклеточной, или секретируемой. Остеопонтин продуцируется множеством типов клеток, включая остеокласты, остеобласты, эпителиальные клетки, перициты, фибробласты, гепатоциты, клетки хрусталика, канальцев, гладких мышц, иммунной системы, а также различные злокачественные клетки [3, 5, 7, 8]. Также ОП обнаруживается в различных тканях и жидкостях организма, включая кровь, мочу, желчь и молоко [4, 9].
Остеопонтин состоит из 314 аминокислотных остатков, что соответствует расчетной молекулярной массе 35 кДа. Описано несколько различных изоформ ОП, образующихся в результате альтернативного сплайсинга и ряда посттрансляционных модификаций, таких как фосфорилирование серина/треонина, гликозили-рование, сульфатирование тирозина и протеолитиче-ское расщепление. Из-за сплайсинга и посттрансляционных модификаций фактическая молекулярная масса ОП колеблется от 41 до 75 кДа [10]. Остеопонтин имеет несколько изоформ: ОП-a представляет собой полноразмерную изоформу, в ОП-b отсутствует экзон 5, а в ОП-c — экзон 4. Изоформы ОП часто имеют разные профили экспрессии и вызывают различные биологические эффекты. Так, M. Mirza и соавт. выяснили, что при раке молочной железы (РМЖ) ОП-c экспрессируется только опухолевыми клетками, в то время как экспрессия ОП-a и ОП-b обнаружена и в нормальных клетках молочной железы, и в опухолевых [11]. В то же время K. Zduniak и соавт. отметили, что ОП-a и ОП-b обнаруживаются исключительно в цитоплазме клеток РМЖ, а ОП-c находится преимущественно в их ядрах [12]. Различия в биологических эффектах изоформ ОП на примере рака желудка продемонстрировали X. Tang и соавт. Они показали, что ОП-b влияет на выживаемость опухолевых клеток, тогда как ОП-c стимулирует метастатическую активность за счет увеличения секреции MMP-2, IL-8 и uPA [13]. Кроме того, секретируемый и внутриклеточный ОП по-разному влияют на эпителиально-мезенхи-мальный переход (ЭМП). Так, R. Jia и соавт. в своем исследовании на клеточных линиях РМЖ показали, что секретируемый ОП запускает ЭМП в первичной опухоли, а внутриклеточный ОП индуцирует его в отдаленных метастазах [14].
Установлено, что ОП способствует прогрессиро-ванию злокачественных новообразований за счет активации процессов пролиферации, подвижности и инвазии опухолевых клеток. Повышение уровня ОП
в периферической крови, а также его повышенная экспрессия в опухоли были отмечены при мульти-формной глиобластоме, гепатоцеллюлярной карциноме, колоректальном раке, РМЖ, раке легких, мочевого пузыря, меланоме, плоскоклеточном раке головы и шеи, остром миелоидном лейкозе и связаны с худшим прогнозом заболевания [8, 15—17]. Полагают, что ОП способствует прогрессии злокачественных новообразований за счет поддержания стволового фенотипа опухолевых клеток, активации ЭМП, ангиоге-неза, ингибирования апоптоза, модулирования микроокружения опухоли и вмешательства в работу иммунной системы [5, 8]. Этот белок также может способствовать выживанию клеток, негативно регулируя апоптоз в ответ на стрессовые условия, включая воздействие противоопухолевых агентов [18].
ОСТЕОПОНТИН И ЭПИТЕЛИАЛЬНО-
МЕЗЕНХИМАЛЬНЫЙ ПЕРЕХОД
Остеопонтин считается ключевым регулятором ЭМП 2-го и 3-го типов (1-й тип относится к эмбриогенезу, 2-й — к заживлению ран, а 3-й — к образованию метастазов) [19]. Этот белок участвует в регуляции механизмов ЭМП за счет активации различных сигнальных путей, таких как Twist/Bmi-1, PI3K/Akt, NF-kB/ZEB, MAPK, а также каскада интегрина avp3-Akt/ Erk-FOXM1 [20—23]. В клеточных линиях РМЖ сверхэкспрессия ОП за счет активации пути ОП/Twist/Bmi-! приводит к увеличению экспрессии нескольких факторов транскрипции, связанных с ЭМП, включая Twist, Snail и Slug. Остеопонтин-обусловленная активация Twist вызывает усиление миграции клеток, повышение инвазии и снижение межклеточной адгезии [24]. Интересно, что при РМЖ повышение уровня ОП и активация Twist обусловлены увеличением экспрессии костного морфогенетического белка — фактора роста, связанного в том числе с формированием костной и хрящевой ткани. Было показано, что в инфильтрирующей карциноме с микрокальцинатами наблюдается повышенная экспрессия костного морфогенетиче-ского белка и ОП, вследствие чего опухолевые клетки приобретают мезенхимальные характеристики и фенотип, подобный остеобластам [25, 26].
Остеопонтин также может влиять на экспрессию Snail, который является ключевым фактором транскрипции, способствующим ЭМП [27]. Snail (подобно Twist) подавляет экспрессию E-кадгерина и других эпителиальных факторов, включая Claudins, Occludins и Muc1, что приводит к увеличению подвижности и миграции опухолевых клеток [24, 28]. В индукции экспрессии Snail1 и Snail2 участвуют многочисленные сигнальные пути, включая TGF-р, интегрин-связанную киназу (ILK), фосфатидилинозитол-3-киназу (PI3K), MAPK/ERK, киназу гликогенсинтазы 3р (GSK-3p), белок — ингибитор киназы Raf (RKIP), NF-kP и Tat-взаимодействующий белок (TIP30) [29]. Сигналы окружающей среды (гипоксия и стресс) также являются
индукторами Snaill и Snail2. Отмечено, что блокада экспрессии ОП приводит к снижению экспрессии Snail на модели как РМЖ, так и гепатоцеллюлярной карциномы [22, 30].
Остеопонтин также может регулировать ЭМП посредством активации блокады протеосомной деградации HIF-la, что приводит к накоплению этого фактора и активации целого ряда кислород-чувствительных генов, участвующих в регуляции ангиогенеза, ЭМП, иммунологической толерантности и поддержании стволовости опухолевых клеток [9, 17, 23, 27]. В экспериментальных моделях in vivo сверхэкспрессия ОП вызывает повышение уровня HIF-la в опухоли, увеличение инвазивных свойств и метастазирование опухолевых клеток [31, 32].
В ряде исследований было продемонстрировано, что ОП может изменять микроокружение опухоли, способствовать тому, что стромальные фибробласты, опухолевые клетки и мезенхимальные стволовые клетки приобретают фенотип фибробластов, ассоциированных с опухолью, которые секретируют в микросреду опухоли множество факторов, поддерживающих ее инвазивность и способность к метастазированию [33]. Одним из таких факторов является TGF-P, который может индуцировать ЭМП во многих опухолях, а также приводить к образованию популяций раковых стволовых клеток [34—36]. Таким образом, ОП через активацию TGF-P, секретируемого фибробластами, ассоциированными с опухолью, способен влиять на ЭМП и образование раковых стволовых клеток.
ОСТЕОПОНТИН И ИММУННЫЙ ОТВЕТ
В физиологических условиях ОП регулирует иммунный ответ хозяина против инфекции посредством усиления поляризации T-хелперов 1 и 17 [37]. Кроме того, показано, что ОП стимулирует выработку интер-лейкина-6 и интерлейкина-12, подавляет экспрессию интерлейкина-10 в моноцитах, снижает экспрессию интерлейкина-27 в дендритных клетках и действует как хемоаттрактантный цитокин для рекрутирования макрофагов и нейтрофилов [37, 38]. Также ОП инициирует экспрессию матриксных металлопротеиназ (MMP-2 и MMP-9), которые за счет деградации мат-рикса способствуют миграции опухолевых и эндоте-лиальных клеток, а также ремоделированию тканей [39]. Остеопонтин посредством активации факторов транскрипции AP-1 и NF-kB регулирует выработку иммунными клетками медиаторов воспаления [9]. При патологических условиях ОП участвует в аутоиммунных воспалительных заболеваниях, включая красную волчанку, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, сахарный диабет 1-го типа и синдром Шегрена [37, 38].
Хотя иммунорегуляторные функции ОП были доказаны на различных моделях воспалительных и аутоиммунных заболеваний, участие этого белка в прогрессии опухоли и механизмы, лежащие в основе его
действия в опухоли, все еще изучены не полностью [38]. Новые экспериментальные данные показывают, что ОП функционирует в микроокружении опухоли, регулируя работу макрофагов и Т-клеток [40, 41]. Им-муносупрессивное действие ОП на макрофаги включает поляризацию M2, хемоаттракцию раковых клеток и повышенную экспрессию циклооксигеназы-2. Остеопонтин также подавляет активность CD8+ Т-клеток в опухолевой среде [40]. Более того, он регулирует экспрессию PD—L1 в макрофагах, способствуя развитию иммунологической толерантности при злокачественных новообразованиях [8]. Снижение экспрессии внутриклеточного ОП в клетках естественных киллеров нарушает их размножение и усиливает апоптоз, что приводит к нарушению иммунного ответа на опухолевые клетки и вирусную инфекцию [42].
ОСТЕОПОНТИН И ХИМИОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ
В настоящее время активно исследуется роль ОП в развитии химиорезистентности опухолей. Доклинические данные свидетельствуют о том, что этот белок участвует в ее индукции. Для обоснования связи между ОП и химиорезистентностью были предложены 2 теории.
Первая связана с аутофагией — катаболическим процессом, при котором органеллы разрушаются ли-зосомами, когда клетки подвергаются клеточному стрессу [5, 43]. Согласно данным литературы, активация аутофагии может способствовать химиорезистент-ности опухоли [43—46]. Недавние исследования продемонстрировали, что ОП-индуцированная аутофагия посредством активации пути ОП/NF-kB способствует химиорезистентности к гемцитабину в опухолевых клетках при раке поджелудочной железы [47, 48]. При подавлении экспрессии ОП с помощью лентиви-русной трансфекции цитотоксическое действие гем-цитабина на клетки рака поджелудочной железы усиливалось [47]. В ряде исследований показано, что резистентность клеток гепатоцеллюлярной карциномы к эпирубицину и цисплатину была вызвана тем, что ОП стимулировал аутофагию и выживание опухолевых клеток путем связывания с его рецепторным интегрином avß3, тем самым поддерживая фенотип, подобный стволовым опухолевым клеткам [44—50].
Остеопонтин может оказывать антиапоптотиче-ское действие [51—55], что приводит к возникновению химиорезистентности за счет активации p38 MAPK [51], сигнального пути PI3K/Akt [52], связывания с интегрином avß3, индукции экспрессии ß-катенина зависимым от AKT (семейства протеинкиназ В) и ки-назы гликогенсинтазы^ образом [53], снижения активации p53 [54], а также индукции экспрессии анти-апоптотического белка Bcl-2 и блокады каспазы-3 и каспазы-9 [55]. Этот механизм формирования химио-резистентности был продемонстрирован на культуре клеток РМЖ [51, 54], рака легких [55] и других клеточных культурах злокачественных новообразований [5].
сч О сч
сч >-
из о
—I
о и Z
о
ОС <
о ж
ю
< >
a
<
о
а.
в;
£
о ж.
и >
сч О сч
сч >-
и о
-J
о и Z
о
ОС <
о ж.
ю
< >
а
<
о m
а. те
> m
О
ж.
Подавление экспрессии ОП в клеточных линиях РМЖ с помощью siRNA (малых интерферирующих РНК) приводит к повышению чувствительности опухолевых клеток к доксорубицину за счет активации апоп-тоза [52].
Кроме того, J. Insua-Rodriguez и соавт. в своем исследовании обнаружили, что ОП может индуцировать химиорезистентность РМЖ к паклитакселу, повышая активность JNK (c-Jun N-концевые киназы). Так, JNK-ингибирование и нарушение экспрессии ОП сенсибилизируют экспериментальные опухоли молочной железы и метастазы к химиотерапии [56].
В ряде клинических исследований также была продемонстрирована связь между повышенной экспрессией ОП и химиорезистентностью различных опухолей. Так, у пациентов с колоректальным раком отмечена устойчивость к лечению оксалиплатином при гиперэкспрессии ОП в опухоли [57] и к химиотерапии по схеме FOLFIRI + бевацизумаб при высоком уровне этого белка в плазме [58]. K. Ding и соавт. получили аналогичные данные для пациентов с гепа-тоцеллюлярной карциномой, раком легкого и простаты [49, 59].
Большинство клинических исследований, в ходе которых определялся уровень ОП в сыворотке крови и опухоли, касались РМЖ. Так, M.A. Elbaiomy и соавт. показали, что высокий уровень ОП в сыворотке крови до начала лечения (p = 0,05) и наличие мутации гена ОП (р = 0,04) достоверно коррелировали с плохим ответом опухоли на химиотерапию при метастатическом РМЖ [60]. Подобные данные приводят P. H. Anborgh и соавт. [61] и C. Hao [62]. Авторы отметили, что при местно-распространенном РМЖ у пациенток с высоким исходным уровнем ОП в плазме крови достоверно реже наблюдался полный патологический ответ опу-
холи на неоадъювантную полихимиотерапию. Кроме того, в этих работах, а также в 2 метаанализах результатов исследований было отмечено, что пациентки с высоким исходным уровнем ОП в крови имели значительно более низкую выживаемость [61—63]. Однако при раннем гормонально-чувствительном РМЖ уровень ОП в крови, как и уровень его экспрессии в опухоли, не коррелировали с общей и безрецидивной выживаемостью [64, 65]. М. Gu и соавт. в ходе исследования обнаружили, что экспрессия ОП в опухоли не была связана со степенью ответа на неоадъювант-ную полихимиотерапию у пациенток с местно-распро-страненным РМЖ. Однако сочетание экспрессии этого белка с экспрессией маркеров васкулогенной мимикрии достоверно коррелировало с достижением полного патологического ответа на неоадъювантную полихимиотерапию (р <0,001) [66]. В то же время К. Zduniak и соавт. в своем исследовании показали, что экспрессия ОП-а в опухоли связана с благоприятным ответом на тамоксифен, но с плохим ответом на химиотерапию в режиме СМЕ По данным Р.Н. АпЬо^ и со-авт., трижды негативный РМЖ с гиперэкспресиией ОП в опухоли более чувствителен к ингибитору EGFR эрлотинибу [67, 68].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Согласно данным литературы, OPN влияет на многие аспекты прогрессирования рака, включая приобретение лекарственной устойчивости. Однако механизмы развития лекарственной устойчивости и роли OPN в ее развитии исследованы недостаточно. Полагаем, что необходимо комплексное изучение предик-тивной значимости этого белка и его корреляций с маркерами гипоксии, ангиогенеза, ЭМП и иммунологической толерантности.
и >
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Denhardt D.T., Guo X. Osteopontin:
a protein with diverse functions. FASEB J 1993;7(15):1475-82.
2. Березин А.Е., Панасенко Т.А., Корец-кая Е.Ю. Остеопонтин как новый биологический маркер сердечно-сосудистого ремоделирования. Украинский кардиологический журнал 2010;4: 98-102. [Berezin A.E., Panasenko T.A., Koretskaya E.Yu. Osteopontin as a new biological marker of cardiovascular remodeling. Ukrainskij kardiologicheskij zhurnal = Ukrainian Journal of Cardiology 2010;4:98-102.(In Russ.)].
3. Шибанова И.А., Хрячкова О.Н. Использование биомаркеров фосфорно-кальциевого обмена для диагностики и риск-стратификации больных ише-мической болезнью сердца. Русский медицинский журнал 2017;20:1409-14.
[Shibanova I.A., Khryachkova O.N. The use of biomarkers of phosphorus-calcium metabolism for the diagnosis and risk stratification of patients with coronary heart disease. Russkij medicinskij zhurnal = Russian Medical Journal 2017;20:1409-14.(In Russ.)].
4. Wai P.Y., Kuo P.C. The role
of osteopontin in tumor metastasis. J Surg Res 2004;121(2):228-41. DOI: 10.1016/j.jss.2004.03.028.
5. Gimba E., Brum M., Moraes G.N. Full-length osteopontin and its splice variants as modulators of chemoresistance
and radioresistance (Review). Int J Oncol 2019 Feb;54(2):420-30. DOI: 10.3892/ijo.2018.4656.
6. Senger D.R., Wirth D.F., Hynes R.O. Transformed mammalian cells secrete specific proteins and phosphoproteins.
Cell 1979;16:885-93.
DOI: 10.1016/0092-8674(79)90103-X.
7. Каюкова Е.В., Белокриницкая Т.Е., Шолохов Л.Ф., Терешков П.П. Уровень некоторых гематологических воспалительных маркеров у больных раком шейки матки в зависимости от морфологических особенностей первичной опухоли. Успехи молекулярной онкологии 2019;6(3):49-56. [Kayukova E.V., Belokrinitskaya T.E., Volokhov L.F., Tereshkov P.P. The level of some hemato-logical inflammatory markers in patients with cervical cancer, depending on the morphological features of the primary tumor. Uspekhi molekulyarnoy onkologii = Advances in Molecular Oncology 2019;6(3):49-56. (In Russ.)]. DOI: 10.17650/2313-805X-2019-6-3-49-56.
8. Moorman H.R., Poschel D., Klement J.D. et al. Osteopontin: a key regulator of tumor progression and immunomodulation. Can cers(Basel) 2020;12(11):3379.
DOI: 10.3390/cancers12113379.
9. Castello L.M., Raineri D., Salmi L. et al. Osteopontin at the crossroads
of inflammation and tumor progression. Mediators Inflamm 2017;2017:4049098. DOI: 10.1155/2017/4049098.
10. Zhou Y., Yao Y., Sheng L. et al. Osteopontin as a candidate of therapeutic application for the acute brain injury.
J Cell Mol Med 2020;24(16):8918-29. DOI: 10.1111/jcmm.15641.
11. Mirza M., Shaughnessy E., Hurley J.K. et al. Osteopontin-c is a selective marker of breast cancer. Int J Cancer 2008;122(4): 889-97. DOI: 10.1002/ijc.23204.
12. Zduniak K., Ziolkowski P., Ahlin C. et al. Nuclear osteopontin-c is a prognostic breast cancer marker. Br J Cancer 2015; 112(4):729-38. DOI: 10.1038/bjc.2014.664.
13. Tang X., Li J., Yu B. et al. Osteopontin splice variants differentially exert clinicopathological features and biological functions in gastric cancer. Int J Biol Sci 2013;9(1):55-66. DOI: 10.7150/ijbs.5280.
14. Jia R., Liang Y., Chen R. et al. Osteopontin facilitates tumor metastasis by regulating epithelial-mesenchymal plasticity. Cell Death Dis 2016;7(12): e2564. DOI: 10.1038/cddis.2016.422.
15. Irby R.B., McCarthy S.M., Yeatman T.J. Osteopontin regulates multiple functions contributing to human colon cancer development and progression. Clin Exp Metastasis 2004;21(6):515-23.
DOI: 10.1007/s10585-004-2873-4.
16. Hedley B.D., Welch D.R., Allan A.L. et al. Downregulation of osteopontin contributes to metastasis suppression by breast cancer metastasis suppressor 1. Int J Cancer 2008; 123(3):526-34. DOI: 10.1002/ijc.23542.
17. Bandopadhyay M., Bulbule A., Butti R. et al. Osteopontin as a therapeutic target for cancer. Expert Opin Ther Targets 2014;18(8):883-95.
DOI: 10.1517/14728222.2014.925447.
18. Mohammadi S., Ghaffari S.H., Shaiegan M. et al. Acquired expression of osteopontin selectively promotes enrichment of leukemia stem cells through AKT/mTOR/PTEN/ß-catenin pathways in AML cells. Life Sci 2016;152:190-8. DOI: 10.1016/j.lfs.2016.04.003.
19. Kalluri R., Weinberg R.A. The basics of epithelial-mesenchymal transition. J Clin Investig 2009;119(6):1420-8. DOI: 10.1172/JCI39104.
20. Cao J., Li J., Sun L. et al. Hypoxia-driven paracrine osteopontin/integrin avß3 signaling promotes pancreatic cancer cell epithelial-mesenchymal transition and cancer stem cell-like properties by modulating forkhead box protein M1. Mol Oncol 2019;13(2):228-45.
DOI: 10.1002/1878-0261.12399.
21. Li N.Y., Weber C.E., Mi Z. et al. Osteopontin up-regulates critical epithelial-mesenchymal transition transcription factors to induce an aggressive breast cancer phenotype. J Am Coll Surg 2013;217(1):17-26. DOI: 10.1016/j.jamcollsurg.2013.02.025.
22. Li N.Y., Weber C.E., Wai P.Y. et al. An MAPK-dependent pathway induces epithelial-mesenchymal transition via Twist activation in human breast cancer cell lines. Surgery 2013;154(2):404-10. DOI: 10.1016/j.surg.2013.05.012.
23. Dong Q., Zhu X.-C., Dai C. et al. Osteopontin regulated epithelialmesenchymal transition via PI3K/AKT signaling pathway in hepatocellular carcinoma. Cancer Res 2013;73:2695. Available at: https://cancerres. aacrjournals.org/content/73/8_ Supplement/2695.short.
24. Ng L., Wan T.M.-H., Lam C.S.-Ch. et al. Post-operative plasma osteopontin predicts distant metastasis in human colorectal cancer. PLoS One 2015;10(5):e0126219. DOI: 10.1371/journal.pone.0126219.
25. Scimeca M., Giannini E., Antonacci C. et al. Microcalcifications in breast cancer: An active phenomenon mediated
by epithelial cells with mesenchymal characteristics. BMC Cancer 2014;14:286. DOI: 10.1186/1471-2407-14-286.
26. Rizwan A., Paidi S.K., Zheng C. et al. Mapping the genetic basis of breast microcalcifications and their role
in metastasis. Sci Rep 2018;8(1):11067. DOI: 10.1038/s41598-018-29330-9.
27. Kothari A.N., Arffa M.L., Chang V. et al. Osteopontin-A master regulator
of epithelial-mesenchymal transition. J Clin Med 2016 Mar 23;5(4):39. DOI: 10.3390/jcm5040039.
28. Gnemmi V., Bouillez A., Gaudelot K. et al. MUC1 drives epithelial-mesen-chymal transition in renal carcinoma through Wnt/ß-catenin pathway and interaction with SNAIL promoter. Cancer Lett 2014;346(2):225-36.
DOI: 10.1016/j.canlet.2013.12.029.
29. Zhu M., Yin F., Fan X. et al. Decreased TIP30 promotes Snail-mediated epithelial-mesenchymal transition and tumor-initiating properties in hepatocellular carcinoma. Oncogene 2015;34(11): 1420-31. DOI: 10.1038/onc.2014.73.
30. Bhattacharya S.D., Mi Z., Kim V.M. et al. Osteopontin regulates epithelial mesenchymal transition-associated growth
of hepatocellular cancer in a mouse xenograft model. Ann Surg 2012;255(2):319-25. DOI: 10.1097/SLA.0b013e31823e3a1c.
31. Song G., Cai Q., Mao Y. et al. Osteopontin promotes ovarian cancer progression and cell survival and increases HIF-1a expression through the PI3-K/Akt pathway. Cancer Sci 2008;99(10):1901-7. DOI: 10.1111/j.1349-7006.2008.00911.x.
32. Song G., Ouyang G., Mao Y. et al. Osteopontin promotes gastric cancer metastasis by augmenting cell survival and invasion through Akt-mediated HIF-1a up-regulation and MMP9 activation.
J Cell Mol Med 2009;13(8B):1706-18. DOI: 10.1111/j.1582-4934.2008.00540.x.
33. Kothari A.N., Mi Z., Zapf M., Kuo P.C. Novel clinical therapeutics
targeting the epithelial to mesenchymal transition. Clin Transl Med 2014;3:14-35. DOI: 10.1186/s40169-014-0035-0.
34. Nakano M., Ariyama H., Tamura S. et al. Plasticity of CD44 colorectal cancer stem cells depends on TGF-beta-induced epithelial mesenchymal transition (EMT): evidences from ex vivo culture system. Cancer Res 2015;75. Available at: https:// cancerres.aacrjournals.org/content/75/15_ Supplement/1520.short.
35. Pore M.M., Buikema L., Hiltermann T., Kruyt F. TGF beta-mediated epithelial to mesenchymal transition in non small cell lung cancer: Effects on stemness, invasiveness and chemotherapy sensitivity. Cancer Res 2012;72:2402.
DOI: 10.1158/1538-7445.AM2012-2402.
36. Yu Y., Xiao C., Tan L. et al. Cancer-associated fibroblasts induce epithelial-mesenchymal transition of breast cancer cells through paracrine TGF-ß signalling. Br J Cancer 2014;110(3):724-32.
DOI: 10.1038/bjc.2013.768.
37. Clemente N., Raineri D., Cappellano G. et al. Osteopontin bridging innate and adaptive immunity in autoimmune diseases. J Immunol Res 2016;2016:7675437. DOI: 10.1155/2016/7675437.
38. Shurin M.R. Osteopontin controls immu-nosuppression in the tumor microenvironment. J Clin Investig 2018;128(12):5209-12. DOI: 10.1172/JCI124918.
39. Weber G.F., Zawaideh S., Hikita S. et al. Phosphorylation-dependent interaction of osteopontin with its receptors regulates macrophage migration and activation.
J Leukoc Biol 2002;72(4):752-61. DOI: 10.1189/jlb.72.4.752.
40. Klement J.D., Paschall A.V., Redd P.S. et al. An osteopontin/CD44 immune checkpoint controls CD8+ T cell activation and tumor immune evasion. J Clin Investig 2018;128(12):5549-60. DOI: 10.1172/JCI123360.
41. Wei J., Marisetty A., Schrand B. et al. Osteopontin mediates glioblastoma-associated macrophage infiltration and is a potential therapeutic target.
J Clin Investig 2019;129(1):137-49. DOI: 10.1172/JCI121266.
42. Fan X., He C., Jing W. et al. Intracellular osteopontin inhibits toll-like receptor signaling and impedes liver carcinogenesis. Cancer Res 2015;75(1):86-97.
DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-14-0615.
43. Silva V.R., Neves S.P., Santos L.S. et al. Challenges and therapeutic opportunities of autophagy in cancer therapy. Cancers
СЧ
о
СЧ
СЧ >-
(J
о
—I
о и z о
ОС <
о ж
to
< >
а
<
о m
а.
в;
Ii
m
о ж.
и >
сч О сч
сч >-
и о
-J
о и Z
о
ОС <
о ж
ю
< >
а
<
о m
а. те
> m
О
ж.
U >
(Basel) 2020;12(11):3461. DOI: 10.3390/cancers12113461.
44. Liu G., Fan X., Tang M. et al. Osteopontin induces autophagy
to promote chemo-resistance in human hepatocellular carcinoma cells. Cancer Lett 2016;383(2):171-82. DOI: 10.1016/j.canlet.2016.09.033.
45. Lei Y., Zhang D., Yu J. et al. Targeting autophagy in cancer stem cells as an anticancer therapy. Cancer Lett 2017;393:33-9. DOI: 10.1016/j.canlet.2017.02.012.
46. Zhang H., Lu B. The roles of ceRNAs-mediated autophagy in cancer chemo-resistance and metastasis. Cancers (Basel) 2020;12(10):2926.
DOI: 10.3390/cancers12102926.
47. Yang M.C., Wang H.C., Hou Y.C. et al. Blockade of autophagy reduces pancreatic cancer stem cell activity and potentiates the tumoricidal effect
of gemcitabine. Mol Cancer 2015;14:179. DOI: 10.1186/s12943-015-0449-3.
48. Panah Z., Nikbakht M., Sajjadi S.M. et al. Anti-apoptotic effects of osteopontin via the up-regulation of AKT/mTOR/ß-catenin loop in acute myeloid leukemia cells. Int J Hematol Oncol Stem Cell Res 2017;11(2):148-57.
49. Ding K., Fan L., Chen S. et al. Overexpression of osteopontin promotes resistance to cisplatin treatment in HCC. Oncol Rep 2015;34(6):3297-303. DOI: 10.3892/or.2015.4306.
50. Liu X., Fan D. The epithelial-mesenchy-mal transition and cancer stem cells: functional and mechanistic links. Curr Pharm Des 2015;21(10):1279-91.
DOI: 10.2174/1381612821666141211115611.
51. Pang H., Cai L., Yang Y. et al. Knockdown of osteopontin chemosensitizes MDA-MB-231 cells to cyclophosphamide by enhancing apoptosis through activating p38 MAPK pathway. Cancer Biother Radio 2011;26(2):165-73.
DOI: 10.1089/cbr.2010.0838.
52. Yang L., Wei L., Zhao W. et al. Down-regulation of osteopontin expression by RNA interference affects cell
proliferation and chemotherapy sensitivity of breast cancer MDA-MB-231 cells. Mol Med Rep 2012;5(2):373-6. DOI: 10.3892/mmr.2011.679.
53. Yi H., Zeng D., Shen Z. et al. Integrin alphavbeta3 enhances ß-catenin signaling in acute myeloid leukemia harboring Fms-like tyrosine kinase-3 internal tandem duplication mutations: implications for microenvironment influence on sorafenib sensitivity. Oncotarget 2016;7(26):40387-97. DOI: 10.18632/oncotarget.9617.
54. Han B., Huang J., Han Y. et al. The microRNA miR-181c enhances chemosensitivity and reduces chemo-resistance in breast cancer cells via down-regulating osteopontin. Int J Biol Macromol 2019;125:544-56.
DOI: 10.1016/j.ijbiomac.2018.12.075.
55. Gu T., Ohashi R., Cui R. et al. Osteopontin is involved in the development of acquired chemo-resistance of cisplatin in small cell lung cancer. Lung Cancer 2009;66(2):176-83. DOI: 10.1016/j.lungcan.2009.02.004.
56. Insua-Rodriguez J., Pein M., Hongu T. et al. Stress signaling in breast cancer cells induces matrix components that promote chemoresistant metastasis. EMBO Mol Med 2018;10(10):e9003.
DOI: 10.15252/emmm.201809003.
57. Ng L., Wan T., Chow A. et al. Osteopontin overexpression induced tumor progression and chemoresistance
to oxaliplatin through induction of stemlike properties in human colorectal cancer. Stem Cells Int 2015;2015:247892. DOI: 10.1155/2015/247892.
58. Pectasides D., Papaxoinis G., Kalogeras K.T. et al. XELIRI-bevacizumab versus FOLFIRI-bevacizumab as first-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer: a hellenic cooperative oncology group phase III trial with collateral biomarker analysis. BMC Cancer 2012;12:271.
DOI: 10.1186/1471-2407-12-271.
59. Thoms J.W., Dal Pra A., Anborgh P.H. et al. Plasma osteopontin as a biomarker of prostate cancer aggression: relationship
Вклад авторов
Е.Ю. Зубарева: обзор публикаций по теме статьи, анализ полученных данных; М.А. Сеньчукова: написание текста рукописи. Authors' contribution
E.Yu. Zubareva: reviewing of publications of the article's theme, analysis of the obtained data; M.A. Senchukova: article writing.
ORCID авторов / ORCID of authors
Е.Ю. Зубарева / E.Yu. Zubareva: https://orcid.org/0000-0001-7025-0206 М.А. Сеньчукова / M.A. Senchukova: https://orcid.org/0000-0001-8371-740X
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки. Financing. The work was performed without external funding.
Статья поступила: 09.03.2021. Принята к публикации: 03.06.2021. Article submitted: 09.03.2021. Accepted for publication: 03.06.2021.
to risk category and treatment response. Br J Cancer 2012;107(5):840-6. DOI: 10.1038/bjc.2012.345.
60. Elbaiomy M.A., Akl T., Elhelaly R. et al. Osteopontin level and promoter polymorphism in patients with metastatic breast cancer. Curr Oncol 2020;27(5): e444-e450. DOI: 10.3747/co.27.6449.
61. Anborgh P.H., Caria L.Br., Chambers A.F. et al. Role of plasma osteopontin as a biomarker in locally advanced breast cancer. Am J Transl Res 2015;7(4):723-32.
62. Hao C., Cui Y., Owen S. et al. Human osteopontin: Potential clinical applications in cancer (Review). Int J Mol Med 2017;39(6): 1327-37. DOI: 10.3892/ijmm.2017.2964.
63. Xu Y.-Y., Zhang Y.-Y., Lu W.-F. et al. Prognostic value of osteopontin expression in breast cancer: a meta-analysis. Mol Clin Oncol 2015;3(2):357-62.
DOI: 10.3892/mco.2014.480.
64. Bramwell V.H., Tuck A.B., Chapman J.A.W. et al. Assessment of osteopontin in early breast cancer: correlative study in a randomised clinical trial. Breast Cancer Res 2014;16(1):R8.
DOI: 10.1186/bcr3600.
65. Karlikova M., Topolcan O., Narsanska A. et al. Circulating growth and angiogenic factors and lymph node status in early-stage breast cancer - a pilot study. Anticancer Res 2016;36(8):4209-14.
66. Gu M., Zheng X. Osteopontin and vasculogenic mimicry formation are associated with response to neoadjuvant chemotherapy in advanced breast cancer. Onco Targets Ther 2017;10:4121-7. DOI: 10.2147/OTT.S12941.
67. Zduniak K., Agrawal A., Agrawal S. et al. Osteopontin splice variants are differential predictors of breast cancer treatment responses. BMC Cancer 201611;16:441. DOI: 10.1186/s12885-016-2484-x.
68. Anborgh P.H., Lee D.J., Stam P.F. et al. Role of osteopontin as a predictive biomarker for anti-EGFR therapy
in triple-negative breast cancer. Expert Opin Ther Targets 2018;22(8):727-34. DOI: 10.1080/14728222.2018.1502272.
