CC BY
253
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Прогестерон: спорные вопросы терапии и профилактики невынашивания и недонашивания беременности
Радзинский В.Е.1, Хамошина М.Б.1, Тулупова М.С.2, Дамирова К.Ф.1, Рамазанова Ф.У.1, Каушанская Л.В.3
Медицинский институт ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва, Россия
! Медицинский центр «Парацельс», Владивосток, Россия 1 ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, Ростов-на-Дону, Россия
В статье рассмотрен этиопатогенез таких важнейших для акушерства и гинекологии проблем, как преждевременное завершение беременности, привычное невынашивание и преждевременные роды. Подробно освещена роль прогестерона в процессах зачатия, успешного вынашивания и разрешения беременности. Даны подтвержденные последними клиническими исследованиями основы прогнозирования и лечения перечисленных патологических состояний.
Ключевые слова:
преждевременное завершение беременности, привычное невынашивание, преждевременные роды, прогнозирование, профилактика, терапия, препараты прогестерона, прогестерон
Для цитирования: Радзинский В.Е., Хамошина М.Б., Тулупова М.С., Дамирова К.Ф., Рамазанова Ф.У., Каушанская Л.В. Прогестерон: спорные вопросы терапии и профилактики невынашивания и недонашивания беременности // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 7, № 3. Приложение. С. 74-82. 10.24411/2303-9698-2019-13910 Статья поступила в редакцию 01.11.2019. Принята в печать 01.12.2019.
Progesteron: disputable issues of therapy and prevention of prematurity and preterm birth
Radzinskiy V.E.1, Khamoshina M.B.1, 1 Peoples' Friendship University of Russia, Moscow, Russia
Tulupova M.S.2, Damirova K.F.1, 2 "Paracels" Medical Center, Vladivostok, Russia
Ramazanova F.U.1, Kaushanskaya L.V.3 3 Rostov State Medical University, Rostov-on-Don, Russia
In the article etiopathogenesis of such important problems for obstetrics and gynecology as miscarriage, recurrent miscarriage and premature birth is considered. The role of progesterone in the processes of conception, successful carrying of a pregnancy and its resolution is described in detail. The basis of these pathological conditions prediction and treatment which is confirmed by recent clinical trials data is given.
Keywords:
miscarriage, recurrent miscarriage, premature birth, prediction, prevention, therapy, progesterone preparations, progesterone
For citation: Radzinskiy V.E., Khamoshina M.B., Tulupova M.S., Damirova K.F., Ramazanova F.U., Kaushanskaya L.V. Progesteron: disputable issues of therapy and prevention of prematurity and preterm birth. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2019; 7 (3). Supplement: 74-82. doi: 10.24411/2303-9698-2019-13910 (in Russian)
Received 01.11.2019. Accepted 01.12.2019.
В настоящее время преждевременное завершение беременности остается одной из наиболее острых проблем репродуктивных потерь в акушерстве, гинекологии и репродуктологии, далекой от окончательного решения. Акушерские составляющие этой проблемы: самопроизвольный выкидыш, привычное невынашивание беременности, истмико-цервикальная недостаточность (ИЦН), преждевременные роды, - продолжают привлекать пристальное внимание ученых и клиницистов всего мира [1, 39, 44, 45]. Подсчитано, что в структуре исходов всех наступающих в мире беременностей 30% приходится на имплантационные потери, 30% - на постимплантационные, 10% составляют спонтанные выкидыши и лишь 30% приходится на живорождение [15].
Прогестерон - стероидный гормон, основными источниками которого являются желтое тело, надпочечники и плацента. В силу особенностей стероидогенеза и своих биологических эффектов он играет ключевую роль в обеспечении контроля при подготовке к зачатию и вынашиванию наступившей беременности. Мэтр отечественной эндокринной гинекологии профессор Вера Петровна Сметник охарактеризовала его удивительным образом: «Прогестерон -мать всех гормонов, гормон всех матерей». Являясь естественным предшественником андрогенов, эстрогенов, ми-нералокортикоидов, глюкокортикоидов, прогестерон оказывает на ткани-мишени в организме человека собственно прогестагенное, естественное антиэстрогенное, антигона-дотропное, антиандрогенное, антиминералокортикоидное воздействие, обеспечиваемое посредством контакта с соответствующими рецепторами. Особенностью эндогенного гормона, равно как и лекарственных средств, содержащих микронизированный прогестерон, является его нейросте-роидная активность, реализуемая в центральной нервной системе (ЦНС) через соответствующий метаболит аллопрег-ненолон (влияние на нейрогенез, когнитивные функции, эмоциональную сферу). Известно, что концентрация прогестерона в головном мозге в 20 раз превышает таковую в общем кровотоке [14, 17].
Исследования последних лет в области anti-aging медицины показали роль прогестерона в торможении процессов старения тканей-мишеней на генетическом уровне, с чем отчасти ассоциируется его эффект как агониста прогестеро-нового рецепторного мембранного компонента-1 (PGRMC1). Последний регулирует транспорт холестерина в митохондрии, обеспечивая стероидогенез, тем самым мобилизуя резервы клетки для полноценного ответа на гормон, в том числе во время беременности [18, 19]. Это дополняет существующие представления о биологических аспектах рисков позднего материнства - по имеющимся сведениям, вероятность самопроизвольного выкидыша в 35 лет составляет 20%, в 40 лет риск возрастает вдвое (40%), в 45 лет - вчетверо (80%) [20]. Вместе с тем, по данным Росстата, в 2016 г. более 1 млн 100 тыс. родов в стране было зарегистрировано у женщин позднего репродуктивного возраста [21]. Аспект роли прогестерона в разрезе репродуктивного старения, в свою очередь, актуален и в связи с ростом доли женщин, получивших надежду на материнство с помощью вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Такую беремен-
ность закономерно связывают с более высоким акушерским и перинатальным риском, в том числе ассоциированным с заведомым дефицитом прогестерона. Для беременности после ЭКО, которая к тому же значимо чаще встречается у матерей старше 35 лет, характерны осложненное течение (96,5%), высокая частота угрозы прерывания беременности (49,1%) и угрожающих преждевременных родов (24,6%), а также многоплодия (двойня - 31,6%) [12].
Среди репродуктивно значимых эффектов «гормона всех матерей» наиболее важны преобразование эндометрия в фазу секреции и подготовка его к имплантации бласто-цисты (выработка интегринов, рост пиноподий, формирование имплантационного окна), препятствие сокращению и синхронность растяжения миометрия при наступлении и прогрессировании беременности (токолитический эффект, снижение концентрации и влияние на соотношение проста-гландинов), формирование в ЦНС доминанты беременности, поддержание нормоценоза влагалища, а также подготовка молочных желез к лактации (гипертрофия, рост долек, развитие альвеол). Прогестерон вносит существенный вклад в обеспечение рецептивности эндометрия и контроля механизмов регуляции надзорных функций иммунной системы, в том числе в отношении формирования и функционирования фетоплацентарного комплекса [20, 34, 42].
В последние годы в связи с доминированием в репродуктологии концепции рецептивности эндометрия растет интерес к роли эндометриальных факторов в формировании рисков и генезе потери беременности [22, 23]. Получены данные об индукции прогестероном остеопонтина -протеина экстрацеллюлярного матрикса, который служит ли-гандом интегрина аур3, отвечающего за адгезивные свойства эндометрия [24]. Под влиянием прогестерона находится гликоделин А, функция которого заключается в иммуно-супрессивном влиянии на эндометрий [25]. Прогестерон опосредованно контролирует и синтез белка е-кадгерина, отвечающего за первичный контакт бластоцисты и эндометрия, инициацию ее нидации. Известно, что этот механизм кальций-зависим, и концентрацию ионов кальция под влиянием кальцитонина определяет уровень экспрессии е-кадгерина. В свою очередь повышение кальцитонина в секреторном эндометрии обеспечивает прогестерон [26-28]. Получены сведения о прогестероновом влиянии на ионные каналы, обеспечивающие адекватный внутриматочный гемостаз [29, 30]. В последние годы появилось множество исследований, показавших роль витамина й (кальцитриола) в реализации регуляторных аспектов реализации биологических иммунокомпетентных эффектов прогестерона как в лютеиновую фазу, так и в I триместре беременности [31]. Известно, что активация иммунной системы, необходимая для нормальной беременности, происходит путем взаимодействия с прогестероновыми рецепторами, что приводит к увеличению количества прогестероновых рецепторов в NK-клетках и лимфоцитах и индуцирует продукцию про-гестерон-индуцированного блокирующего фактора (Р^). В свою очередь Р^ обеспечивает защиту беременности путем активации цитокинового профиля Т1п2-типа, усиливая продукцию асимметричных антител, активируя замену цитокинового профиля с Т1п1-типа на Т1п2-тип и блокируя
активность натуральных киллеров. Установлено, что прогестерон индуцирует образование рецепторов витамина й (VDR) в Т-клетках, вследствие чего они становятся более чувствительными к кальцитриолу. Возможность повышения экспрессии VDR прогестероном позволяет эффективно контролировать активность Т-клеток с помощью кальцитриола, даже когда уровень последнего является неоптимальным. Этот ре-гуляторный путь в том числе дает возможность прогестерону усиливать индукцию регуляторных Т-клеток и подавлять активность клеток Т1п1 и ТИ17, предотвращая неблагоприятные иммунные реакции, ассоциированные с потерей беременности [32, 33].
Все вышеперечисленное позволяет эффективно использовать в клинической практике фармакологические препараты прогестерона (микронизированный прогестерон) и его естественный аналог (дидрогестерон) с целью снижения риска и предотвращения преждевременного завершения беременности. К примеру, в инструкции к применению препарата Утрожестан (микронизированный прогестерон в дозе 100 и 200 мг для перорального и интравагинального использования) перечислены такие показания, как «угрожающий аборт или предупреждение привычного аборта вследствие недостаточности прогестерона; предупреждение (профилактика) преждевременных родов у женщин из группы риска (с укорочением шейки матки, и/или наличием анамнестических данных преждевременных родов, и/или преждевременного разрыва плодных оболочек); поддержка лютеиновой фазы во время подготовки к экстракорпоральному оплодотворению; поддержка лютеиновой фазы в спонтанном или индуцированном менструальном цикле» [16].
Вместе с тем результаты исследований последних лет, в том числе обобщенные в клинических рекомендациях и гайдлайнах профессиональных мировых и отечественных сообществ, отражая изменение современной парадигмы терапевтических подходов к невынашиванию и недонашиванию беременности, продолжают оставаться в русле кон-траверсионности [1, 33, 34]. В определенной степени этому способствует и появление на фармакологическом рынке целого ряда препаратов микронизированного прогестерона, в инструкциях к применению которых есть некоторые разночтения, особенно при беременности, наступившей с помощью ВРТ.
Как уже было сказано выше, в силу особенностей метаболизма молекулы микронизированного прогестерона его рутинное применение по зарегистрированным показаниям дает дополнительные выгоды в связи с нейростероидной активностью аллопрегненолона. Этот метаболит участвует во внутриутробном нейрогенезе, способствуя в первой половине беременности росту аксонов и дендритов, делению и дифференцировке клеток-предшественников и глиальных клеток в ЦНС, формированию нервных синапсов, миели-низации нервных волокон [35]. С учетом персонификации ведения пациенток с заведомым дефицитом прогестерона [синдром поликистозных яичников (СПКЯ), эндокринопатии и пр.] и/или коморбидными патологическими состояниями ЦНС (тревожно-депрессивные расстройства, синдром нереализованного материнства) микронизированный прогестерон является вариантом рационального выбора терапии угро-
жающего аборта или профилактики повторного выкидыша [34]. В ходе рабочего совещания группы экспертов в рамках регионального форума «Мать и дитя» (2017) отмечалось, что «...при наличии стрессогенных факторов, сопутствующих угрозе невынашивания, для усиления анксиолитического действия.» микронизированного прогестерона постулирована целесообразность его «. сочетанного применения (400 мг вагинально и 200 мг перорально)» [41].
Согласно современным представлениям, при наличии риска прерывания беременности (прежде всего, потери беременности в анамнезе) оптимальное положительное влияние приема прогестерона, играющего ключевую интегрирующую роль в обеспечении регуляции процессов имплантации, «.может быть достигнуто, если применять прогестерон с лю-теиновой фазы, а не после определения положительного теста на беременность.» [34]. Это отвечает стратегии перинатального риска и отражает тенденцию смещения акцентов лечебно-профилактических мер при преждевременном завершении беременности в сторону этапа преконцепции [33, 36].
Привычное невынашивание носит полиэтиологичный характер. Спорные вопросы при этом возникают уже на этапе дефиниций: в РФ привычной традиционно называют потерю двух беременностей и более, в то время как в США и странах Европы - трех и более [1]. Однако в зарубежной литературе, в том числе в оригинальных статьях, еще в прошлом десятилетии уже фигурирует отечественный подход [38]. Интересно, что многие авторы под термином «невынашивание» зачастую подразумевают и неразвивающуюся беременность, и самопроизвольные преждевременные роды (в сроке 22-37 нед) [1].
В последнее десятилетие показано, что интравагинальное применение микронизированного прогестерона «.начиная с лютеиновой фазы улучшает показатель успешной беременности.» у женщин с привычным невынашиванием [39]. Метаанализ 2018 г. показал, что «.терапия прогестагенами значимо снижает риск выкидыша по сравнению с плацебо/ отсутствием лечения.», при этом исследователями не найдено различий в эффективности при пероральном или вагинальном применении препаратов. В метаанализ вошли 11 исследований, из них 8 - рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) с плацебо-контролем, а анализу подвергали данные 2359 женщин с повторным выкидышем «.неясной этиологии» [37]. В ходе одного из РКИ получено подтверждение того факта, что терапия микронизированным прогестероном в дозе 400 мг 2 раза в сутки, начатая на этапе преконцепции и продолженная во время беременности, пролонгирует беременность у 87,6% пациенток с привычным невынашиванием беременности и увеличивает «.частоту живорождения.» в этой когорте до 91,6% [40].
В отношении спонтанного невынашивания беременности Рабочим совещанием группы экспертов в рамках Регионального форума «Мать и дитя» (2017) была сформулирована отечественная концепция терапевтической тактики использования микронизированного прогестерона при невынашивании беременности [41]. При угрозе выкидыша (проявления кровомазания) рекомендовано начинать терапию с 600 мг/сут с последующим переходом после купирования симптомов на дозу 400 мг, а после 12-16 нед - снижать дозу до 200 мг.
Несмотря на невероятный прогресс в области акушерства и репродуктивной медицины в целом, в текущем столетии проблемой внутри проблемы остаются преждевременные роды -основная причина неонатальной смертности, заболеваемости и возможной инвалидизации. Ежегодно более 15 млн детей рождаются преждевременно, из них 1,1 млн погибают [2]. Профилактика преждевременных родов - мощный демографический резерв развитых стран, в том числе России. Однако современная профилактическая парадигма - это прежде всего прогнозирование. К великому сожалению, абсолютно доказанных технологий прогнозирования преждевременного завершения беременности с точки зрения персонального риска пока не предложено. С популяционной точки зрения прогностически значимыми факторами, уже фигурирующими в международных гайдлайнах, признаны преждевременные роды в персональном анамнезе и рутинная цервикометрия во II триместре. Согласно отечественной стратегии, в группу риска следует относить пациенток как с преждевременными родами в анамнезе, так и с наличием ИЦН любого генеза, выкидышами и неразвивающимися беременностями в персональном анамнезе, бактериальным вагинозом, а также с угрозой прерывания беременности в I триместре [43]. Это подтверждают и результаты оригинальных ретро- и проспективных исследований [36, 45]. Выявлена прямая корреляция длины шейки матки и развития спонтанных родов в сроке беременности до 37 нед. Показано, что риск преждевременных родов в сроке до 35 нед у беременных при длине шейки матки <20 мм во II триместре составляет 32% и достигает 58% при выявлении укорочения шейки матки <10 мм [3].
В настоящее время беременной, которой при оценке результатов цервикометрии ставится диагноз «угроза преждевременных родов», можно предложить консервативное лечение (прогестерон интравагинально, акушерский пессарий как неинвазивный метод коррекции), хирургическое (серкляж шейки матки), а также комбинированное лечение. Акушерский пессарий относительно безопасен, прост в использовании, не требует анестезии, может быть установлен в условиях поликлиники (дневного стационара), легко удаляется при необходимости. Тем не менее результаты исследований остаются противоречивыми, проведенные мета-анализы не доказали приоритетов в эффективности метода в профилактике преждевременных родов как при одно-плодной, так и при многоплодной беременности [4, 5, 45].
Данные российских ученых порой существенно разнятся с зарубежными: по результатам исследования, в которое вошли 240 беременных с длиной шейки матки <25 мм (по данным цервикометрии), серкляж шейки матки оказался эффективен при угрозе прерывания беременности, вызванной миомой матки, особенно с перешеечной локализацией. Акушерский пессарий снизил частоту преждевременных родов в 1,7 раза, с наибольшим положительным эффектом у пациенток с предлежанием плаценты. Комбинированная терапия (серкляж + прогестерон) имела эффект у 70,4% пациенток - исходами стали роды в срок [6].
В РКИ, в которое вошли пациентки с одноплодной беременностью и длиной шейки матки <25 мм (без преждевременных родов в анамнезе - 235 женщин, с прежде-
временными родами в анамнезе - 504), оценивали эффективность наложения серкляжа. Установлено незначительное (на 16%) снижение частоты преждевременных родов в группе подвергшихся серкляжу [7]. В другом исследовании были получены данные, утверждающие, что серкляж не снижает число преждевременных родов при одноплодной беременности и длине шейки матки <20 мм. Однако нельзя не отметить эффект от комплексной терапии, включавшей серкляж, токолиз и антибиотики. Биологическая достоверность подтверждает эти результаты, так как причины развития преждевременных родов могут быть различными: ИЦН вследствие ранее проводившихся хирургических процедур (и других факторов, которые можно корректировать с помощью серкляжа), инфекция, требующая антибиотикотерапии, а также повышение возбудимости матки с ожидаемым эффектом от токолитической терапии [8].
В ходе метаанализа индивидуальных данных пациенток (2011) оценивали эффективность серкляжа в отношении профилактики преждевременных родов и снижения перинатальной заболеваемости и смертности у женщин с одноплодной беременностью и бессимптомным укорочения шейки матки <25 мм на сроке гестации до 24 нед. В группе «серкляж» по сравнению с группой «без серкляжа» были зарегистрированы более низкие показатели частоты преждевременных родов, перинатальной смертности и смертности, а также доли детей, имевших при рождении массу тела <1500 г [9]. В 2013 г. еще один метаанализ с использованием индивидуальных данных пациенток показал, что применение прогестерона интравагинально женщинами с такими же характеристиками (идентичными исследованию эффективности серкляжа) ассоциировалось со значительным снижением риска преждевременных родов, в том числе в сроке <32 нед беременности, снижением показателей перинатальной заболеваемости и смертности, общей заболеваемости новорожденных и доли детей, которым потребовалось в дальнейшем нахождение в отделении интенсивной терапии новорожденных [10].
Данные этих 2 метаанализов были использованы для скорректированного косвенного сравнительного анализа эффективности прогестерона при его интравагинальном применении, серкляжа шейки матки и плацебо/без серкляжа в качестве общего компаратора. Исследование не выявило значимых различий между интравагинальным применением прогестерона и серкляжем в профилактике преждевременных родов или неблагоприятных перинатальных исходов у женщин с одноплодной беременностью, предшествующими самопроизвольными преждевременными родами и длиной шейки матки <25 мм во II триместре. Был сделан вывод, что оба вмешательства одинаково эффективны для предотвращения преждевременных родов и неблагоприятных перинатальных исходов у этих пациенток [10].
Аналогичные выводы были сформулированы в результате масштабного международного исследования, показавшего, что применение прогестерона интравагинально по сравнению с плацебо значительно уменьшает риск преждевременных родов на сроках <35 и 32 нед беременности, снижает риск перинатальной заболеваемости
и смертности, неонатального сепсиса, общей неонатальной заболеваемости и госпитализации в отделение интенсивной терапии новорожденных [отношение рисков (ОР) не превышало 0,29-0,68]. Серкляж по сравнению с его отсутствием значительно снизил риск преждевременных родов на сроках до 37, 35, 32 и 28 нед беременности, а также совокупной перинатальной заболеваемости/смертности и массы при рождении <1500 г (ОР не превышал 0,64-0,70). Статистически значимых различий в отношении снижения риска преждевременных родов или неблагоприятных перинатальных исходов между вагинальным прогестероном и серкляжем не обнаружено. Авторы пришли к выводу, что профилактика преждевременных родов должна основываться на экономической эффективности вмешательств, наличии побочных эффектов, а также предпочтениях пациентки/врача [11].
Еще один метаанализ, в который вошло 5 исследований с участием 974 женщин, включая данные исследования 0РРПМ11М (2016), показал, что применение прогестерона интравагинально значимо снижает риск преждевременных родов в сроках <34 нед беременности или перинатальной смертности по сравнению с плацебо [ОР - 0,66; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,52-0,83]. В результате метаана-лиза данных 4 исследований (723 женщины) установлено, что интравагинальное применение прогестерона связано со статистически значимым снижением риска преждевременных родов в сроках <28 и <36 нед гестации (ОР не превышал 0,51-0,79), респираторного дистресс-синдрома (ОР -
0,47; 95% ДИ 0,27-0,81), общей заболеваемости и смертности новорожденных (ОР - 0,59; 95% ДИ 0,38-0,91), массы тела при рождении <1500 г (ОР - 0,52; 95% ДИ 0,34-0,81) и перевода ребенка в отделение интенсивной терапии новорожденных (ОР - 0,67; 95% ДИ 0,50-0,91) [12].
Заключение
Сегодня российские клиницисты живут и учатся работать в эру клинических рекомендаций. Оноре де Бальзак говорил: «Будущее нации - в руках матерей». Отмечая его безоговорочную правоту, следует также признать, что сегодня, когда лишь каждая 10-я молодая женщина считает себя здоровой, а частота выкидышей, неразвивающейся беременности и преждевременных родов не имеет тенденции к снижению, это будущее держат в своих руках и врачи, которые должны умело сочетать в клиническом менеджменте пациенток с невынашиванием и недонашиванием беременности данные, основанные на доказательствах, легитимность лечебно-профилактических мер, прописанную на страницах отечественных нормативных документов, а также толику искусства врачевания, которое, по словам Бруно Луненфельда, зачастую может заключаться в «интуитивном» назначении прогестерона.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Радзинский Виктор Евсеевич (Radzinskiy Victor E.) - заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва, Россия E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-1101-4419
Хамошина Марина Борисовна (Khamoshina Marina B.) - доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва, Россия E-mail: [email protected] https:// orcid.org/0000-0003-1940-4534
Тулупова Марина Сергеевна (Tulupova Marina S.) - главный врач медицинского центра ООО «Парацельс», Владивосток, Россия
E-mail: [email protected]
https://orcid.org/0000-0003-4956-0466
Дамирова Кемер Фирудин кызы (Damirova Kemer F.) - аспирант кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва, Россия E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-5406-0979
Рамазанова Фатима Умаровна (Ramazanova Fatima U.) - аспирант кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института Российского университета дружбы народов, Москва, Россия E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-4574-3874
Каушанская Людмила Владимировна (Kaushanskaya Ludmila V.) - доктор медицинских наук, доцент, профессор кафедры акушерства и гинекологии № 1 ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, Ростов-на-Дону, Россия E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-8574-6394
Утрожестан(
11 капсулу:
I вещество:
УТРФЖЕСТАН
микронизированныи прогестерон
Прогестерон,
идентичным естественному гормону желтого тела1
Зарегистрированные показания от ранних до поздних сроков беременности2
I ^ Путы
28 капсул
„гестеР»» " ——s;
Утрожестан
капсулу:
14 капсул
1. Инструкция по медицинскому применению препарата Утрожестан
2. До 34-х недель беременности, в соответствии с показаниями в Инструкции по медицинскому применению препарата Утрожестан
ООО «Безен Хелскеа РУС».
Россия, 123022, г. Москва, ул. Сергея Макеева, д.13. Тел.: (495) 980 10 67; факс: (495) 980 10 68. «лтллбезен.рф
III BESINS
ЩЩ HEALTHCARE Innovating for Well-being
НАСТОЯЩАЯ ИНФОРМАЦИЯ ЯВЛЯЕТСЯ НАУЧНОЙ И ПРЕДНАЗНАЧЕНА ТОЛЬКО ДЛЯ МЕДИЦИНСКИХ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ РАБОТНИКОВ
ЛИТЕРАТУРА
1. Говард Дж. А. Карп. Привычное невынашивание беременности. Причины. Версии и контраверсии. Лечение. Под ред. В.Е. Радзинского. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2017. С. 22-23.
2. Rysavy M.A., Li L., Bell E.F., Das A., Hintz Sr., Stoll B.J., Vohr B.R. et al. Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network. B etween-hospital variation in treatment and outcomes in extremely preterm infants // New Engl. J. Med. 2015. Vol. 372. Р. 1801-1811.
3. Park J.Y., Jung Y.M., Kook S.-Y., Jeon S.J., Oh K.J., Hong J.-S. The effect of postoperative vaginal progesterone in ultrasound-indicated cerclage to prevent preterm birth // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2019. Sept. 26. Р. 1-8. [Epub ahead of print].
4. Saccone G., Ciardulli A., Xodo S., Dugoff L., Ludmir J., Pagani G. et al. Cervical pessary for preventing preterm birth in singleton pregnancies with short cervical length: a systematic review and meta-analysis // J. Ultrasound Med; 2017. Vol. 36 (8). Р. 1535-1543.
5. Saccone G., Ciardulli A., Xodo S., Dugoff L., Ludmir J., D'Antonio F. et al. Cervical pessary for preventing preterm birth in twin pregnancies with short cervical length: a systematic review and meta-analysis // J. Matern. Fetal Neonatal. Med. 2017. Jan 12. Р. 1-8.
6. Barinov S.V., Artymuk N.V., Novikova O.N., Shamina I.V., Tirskaya Y. I., Belinina A.A. et al. Analysis of risk factors and predictors of pregnancy loss and strategies for the management of cervical insufficiency in pregnant women at a high risk of preterm birth // J. Matern. Fetal Neonatal. Med. 2019. Sept. 3. Р. 1-9. doi: 10.1080/14767058.2019.1656195.
7. Berghella V., Odibo A.O., To M.S., Rust O.A., Althuisius S.M. Cerclage for short cervix on ultrasonography: meta-analysis of trials using individual patient-level data // Obstet. Gynecol. 2005. Vol. 106. Р. 181-189.
8. Saccone G., Perriera L., Berghella V. Prior uterine evacuation of pregnancy as independent risk factor for preterm birth: a systematic review and metaanalysis // Am. J. Obstet. Gynecol. 2016. Vol. 214 (5). Р. 572-591.
9. Berghella V., Rafael T.J., Szychowski J.M., Rust O.A., Owen J. Cerclage for short cervix on ultrasonography in women with singleton gestations and previous preterm birth: a meta-analysis // Obstet. Gynecol. 2011. Vol. 117. 663-671.
10. Conde-Agudelo A., Romero R., Nicolaides K. et al. Vaginal progesterone vs. cervical cerclage for the prevention of preterm birth in women with a sonographic short cervix, previous preterm birth, and singleton gestation: a systematic review and indirect comparison metaanalysis // Am. J. Obstet. Gynecol. 2013. Vol. 208. Р. 42.e1-42.e18.
11. Conde-Agudelo A., Romero R., Da Fonseca E., O'Brien J.M., Cet-ingoz E., Creasy G.W. et al. Vaginal progesterone is as effective as cervical cerclage to prevent preterm birth in women with a singleton gestation, previous spontaneous preterm birth, and a short cervix: updated indirect comparison meta-analysis // Am. J. Obstet. Gynecol. 2018. Vol. 219 (1). Р. 10-25. doi:10.1016/j.ajog.2018.03.028.
12. Romero R., Nicolaides K.H., Conde-Agudelo A., O'Brien J.M., Cet-ingoz E., Da Fonseca E. et al. (2016). Vaginal progesterone decreases preterm birth < 34 weeks of gestation in women with a singleton pregnancy and a short cervix: an updated meta-analysis including data from the OPPTIMUM study // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2016. Vol. 48 (3). Р. 308-317. doi:10.1002/uog.15953.
13. Атласов В.О. Особенности родоразрешения и состояния новорожденных у женщин после экстракорпорального оплодотворения. http://www.critical.ru/conftexts/2005/akusherstvo/art10_ak_2005.htm
14. Schumacher M., Mattern C. Revisiting the roles of progesterone and allopregnanolone in the nervous system: Resurgence of the progesterone receptor // Prog Neurobiol. 2014. Vol. 113. Р. 6-39.
15. Macklon N.S., Geraedts J.P., Fauser B.C.Conception to ongoing pregnancy: the 'black box' of early pregnancy loss // Hum. Reprod. Update. 2002. Vol. 8 (4). Р. 333-343.
16. Инструкция к препарату Утрожестан.
17. Шимановский Н.Л., Карева Е.Н. Молекулярные механизмы действия гестагенов // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2011. № 4. С. 36-42.
18. Thomas P. Characteristics of membrane progestin receptor alpha (mPRalpha) and progesterone membrane receptor component 1 (PGMRC1) and their roles in mediating rapid progestin actions // Front Neuroendo-crinol. 2008; Vol. 29 (2). Р. 292-312. doi: 10.1016/j.yfrne.2008.01.001.
19. Thomas P., Pang Y., Dong J. Enhancement of cell surface expression and receptor functions of membrane progestin receptor a (mPRa) by
progesterone receptor membrane component 1 (PGRMC1): evidence for a role of PGRMC1 as an adaptor protein for steroid receptors // Endocrinology. 2014. Vol. 155 (3). Р. 1107-1119. doi: 10.1210/en.2013-1991.
20. Выкидыш в ранние сроки беременности: диагностика и тактика ведения. Клинические рекомендации (протокол лечения). М., 2016.
21. Возрастные коэффициенты рождаемости. Здравоохранение в России 2017: стат. сб. М. : Росстат, 2017. 170 с.
22. Stephenson M.D. et al. Luteal start vaginal micronized progesterone improves pregnancy success in women with recurrent pregnancy loss // Fertil. Steril. 2016. Vol. 107 (Iss. 3). P. 684-690.
23. Аганезов С.С., Аганезова Н.В., Мороцкая А.В., Пономаренко К.Ю. Рецептивность эндометрия у женщин с нарушениями репродуктивной функции // Журн. акуш. и жен. бол. 2017. Т. 66, № 3. С. 135-142.
24. Qu X., Yang M., Zhang W., Liang L., Yang Y., Zhang Y. et al. Osteo-pontin expression in human decidua is associated with decidual natural killer cells recruitment and regulated by progesterone // In Vivo. 2008. Vol. 22. Р. 55-61.
25. Davidson L.M., Coward K. Molecular mechanisms of membrane interaction at implantation Birth defect research Part C // Embryo Today. 2016. Vol. 108 (1). Р. 19-32. doi: 10.1002/bdrc.21122.
26. Achache H., Revel A. Endometrial receptivity markers, the journey to successful embryo implantation // Hum. Reprod. Update. 2006. Vol. 12 (6). Р. 731-746.
27. Li Q., Wang J., Armant D.R. et al. Calcitonin down-regulates E-cad-herin expression in rodent uterine epithelium during implantation // J. Biol. Chem. 2002. Vol. 277. Р. 46447-46455.
28. Liu X., Zhang D., Wang T. et al. Ion/water channels for embryo implantation barrier // Physiology. 2014. Vol. 29. Р. 186-196. doi: 10.1152/ physiol.00039.2013.
29. Nobuzane T., Tashiro S., Kudo Y. Morphologic effects of epithelial ion channels on the mouse uterus: differences between raloxifene analog (LY117018) and estradiol treatments // Am. J. Obstet. Gynecol. 2008. Vol. 199. Р. 363. doi: 10.1016/j.ajog.2008.03.047.
30. Monastra G., De Grazia S., De Luca L., Vittorio S., Unfer V. Vitamin D: a steroid hormone with progesterone-like activity // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2018. Vol. 22 (8). Р. 2502-2512. doi: 10.26355/ eurrev_201804_14845.
31. Thangamani S., Kim M., Son Y., Huang X., Kim H., Lee J.H. et al. Cutting edge: progesterone directly upregulates vitamin d receptor gene expression for efficient regulation of T cells by calcitriol // J Immunol. 2015. Vol. 194. Р. 883-886.
32. Радзинский В.Е. Акушерская агрессия v. 2.0. М. : StatusPrae-sens, 2017. 872 с.
33. ESHRE Early Pregnancy Guideline Development Group. Recurrent Pregnancy Loss, 2017.
34. Чотчаева А.И. Профилактика осложненного течения беременности во втором триместре : автореф. дисс. ... канд. наук. М., 2013. 24 с.
35. Haas D.M., Hathaway T.J., Ramsey P.S. Progestogen for preventing miscarriage in women with recurrent miscarriage of unclear etiology. Cochrane Database of Systematic Reviews 2018, Issue 10. Art. No.: CD003511. doi: 10.1002/14651858.CD003511.pub4.
36. Stephenson M., Kutteh W. Evaluation and management of recurrent early pregnancy loss // Clin. Obstet. Gynecol. 2007. Vol. 50. Р. 132-145.
37. Ismail A.M., Abbas A.M., Ali M.K., Amin A.F. Peri-conceptional progesterone treatment in women with unexplained recurrent miscarriage: a randomized double-blind placebocontrolled trial // J Matern. Fetal Neonatal. Med. 2018. Vol. 31 (3). Р. 388-394. doi: 10.1080/ 14767058.2017.1286315.
38. Заключение Рабочего совещания группы экспертов в рамках Регионального форума «Мать и дитя» // Проблемы репродукции. 2017. Т. 23, № 3. С. 32-34.
39. Клинический протокол по прегравидарной подготовке. М. : МАРС, 2016.
40. Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология. 4-е изд., перераб. и доп. / под ред. В.Н. Серова, Г.Т. Сухих. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2014. 1024 с.
41. Оразов М.Р., Радзинский В.Е., Хамошина М.Б., Кайгородова Л.А., Токтар Л.Р., Покуль Л.В. и др. Тайны репродуктивных неудач: «тонкий эндометрий» // Репродуктивная медицина. 2018. № 2 (35).
42. Zamotina I., Khamoshina M., Radzinskiy V., Lebedeva M., Kostin I. Comparative effectiveness of correction of Cervical incompetence through
cerclage and obstetric pessary / Congress Program & Abstracts of the 25th World Congress on Controversies in Obstetrics, Gynecology & Infertility (COGI). Vienna, Austria, November 30-December 2, 2017. P. 118-119.
43. Szekeres-Bartho J., Barakonyi A., Par G., Polgar B., Palkovics T., Szereday L. Progesterone as an immunomodulatory molecule // Int. Im-munopharmacol. 2001. Vol. 1 (6). 1037-1048.
44. Quinn C., Casper R.F. Pinopodes: a questionable role in endometrial receptivity // J. Reprod. Immunol. 2009. Vol. 39. P. 117-131.
45. Карева Е.Н., Соломатина А.А., Бехбудова Л.Х., Коцюбинская Н.А., Горенкова О.С., Тихонов Д.А. и др.. Молекулярные механизмы действия прогестерона в эндометрии // Молекулярная медицина. 2016. Т. 14, № 3. С. 9-16.
REFERENCES
1. Howard J.A. Carp. Habitual miscarriage. Causes. Versions and contraverses. Treatment. Edit. by V.E. Radzinskiy. Moscow: GEOTAR-Media, 2017. P. 22-23. (in Russian)
2. Rysavy M.A., Li L., Bell E.F., Das A., Hintz Sr., Stoll B.J., Vohr B.R., et al. Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network. B etween-hospital variation in treatment and outcomes in extremely preterm infants. New Engl J Med. 2015; 372: 1801-11.
3. Park J.Y., Jung Y.M., Kook S.-Y., Jeon S.J., Oh K.J., Hong J.-S. The effect of postoperative vaginal progesterone in ultrasound-indicated cerclage to prevent preterm birth. J Matern Fetal Neonatal Med. 2019. Sept. 26: 1-8. [Epub ahead of print].
4. Saccone G., Ciardulli A., Xodo S., Dugoff L., Ludmir J., Pagani G. et al. Cervical pessary for preventing preterm birth in singleton pregnancies with short cervical length: a systematic review and meta-analysis. J. Ultrasound Med. 2017; 36 (8): 1535-43.
5. Saccone G., Ciardulli A., Xodo S., Dugoff L., Ludmir J., D'Antonio F. et al. Cervical pessary for preventing preterm birth in twin pregnancies with short cervical length: a systematic review and meta-analysis. J Matern Fetal Neonatal Med. 2017. Jan 12: 1-8.
6. Barinov S.V., Artymuk N.V., Novikova O.N., Shamina I.V., Tirskaya Y.I., Belinina A.A. et al. Analysis of risk factors and predictors of pregnancy loss and strategies for the management of cervical insufficiency in pregnant women at a high risk of preterm birth. J Matern Fetal Neonatal Med. 2019. Sept. 3: 1-9. doi: 10.1080/14767058.2019.1656195.
7. Berghella V., Odibo A.O., To M.S., Rust O.A., Althuisius S.M. Cerclage for short cervix on ultrasonography: meta-analysis of trials using individual patient-level data. Obstet Gynecol. 2005; 106: 181-9.
8. Saccone G., Perriera L., Berghella V. Prior uterine evacuation of pregnancy as independent risk factor for preterm birth: a systematic review and metaanalysis. Am J Obstet Gynecol. 2016; 214 (5): 572-91.
9. Berghella V., Rafael T.J., Szychowski J.M., Rust O.A., Owen J. Cerclage for short cervix on ultrasonography in women with singleton gestations and previous preterm birth: a meta-analysis. Obstet Gynecol. 2011; 117: 663-71.
10. Conde-Agudelo A., Romero R., Nicolaides K., et al. Vaginal progesterone vs. cervical cerclage for the prevention of preterm birth in women with a sonographic short cervix, previous preterm birth, and singleton gestation: a systematic review and indirect comparison metaanalysis. Am J Obstet Gynecol. 2013; 208: 42.e1-42.e18.
11. Conde-Agudelo A., Romero R., Da Fonseca E., O'Brien J.M., Cet-ingoz E., Creasy G.W., et al. Vaginal progesterone is as effective as cervical cerclage to prevent preterm birth in women with a singleton gestation, previous spontaneous preterm birth, and a short cervix: updated indirect comparison meta-analysis. Am J Obstet Gynecol. 2018; 219 (1): 10-25. doi:10.1016/j.ajog.2018.03.028.
12. Romero R., Nicolaides K.H., Conde-Agudelo A., O'Brien J.M., Cet-ingoz E., Da Fonseca E. et al. (2016). Vaginal progesterone decreases preterm birth < 34 weeks of gestation in women with a singleton pregnancy and a short cervix: an updated meta-analysis including data from the OPPTIMUM study. Ultrasound Obstet Gynecol. 2016; 48 (3): 308-17. doi:10.1002/uog.15953.
13. Atlasov V.O. Features of delivery and the condition of newborns in women after in vitro fertilization. http://www.critical.ru/conftexts/2005/ akusherstvo/art10_ak_2005.htm. (in Russian)
14. Schumacher M., Mattern C. Revisiting the roles of progesterone and allopregnanolone in the nervous system: Resurgence of the progesterone receptor. Prog Neurobiol. 2014; 113: 6-39.
15. Macklon N.S., Geraedts J.P., Fauser B.C.Conception to ongoing pregnancy: the 'black box' of early pregnancy loss. Hum Reprod Update. 2002; 8 (4): 333-43.
16. Instructions for the drug Utrozhestan. (in Russian)
17. Shimanovsky N.L., Kareva E.N. Molecular mechanisms of gestagen action. Eksperimental'naya i klinicheskaya farmakologiya [Experimental and Clinical Pharmacology]. 2011; 4: 36-42. (in Russian)
18. Thomas P. Characteristics of membrane progestin receptor alpha (mPRalpha) and progesterone membrane receptor component 1 (PGMRC1) and their roles in mediating rapid progestin actions. Front Neuroendocrinol. 2008; 29 (2): 292-312. doi: 10.1016/j.yfrne.2008.01.001.
19. Thomas P., Pang Y., Dong J. Enhancement of cell surface expression and receptor functions of membrane progestin receptor a (mPRa) by progesterone receptor membrane component 1 (PGRMC1): evidence for a role of PGRMC1 as an adaptor protein for steroid receptors. Endocrinology. 2014; 155 (3): 1107-19. doi: 10.1210/en.2013-1991.
20. Miscarriage in early pregnancy: diagnosis and tactics reference. Clinical recommendations (treatment protocol). Moscow, 2016. (in Russian)
21. Age-specific fertility rates. Healthcare in Russia 2017. Moscow: Rosstat, 2017. 170 p. (in Russian)
22. Stephenson M.D., et al. Luteal start vaginal micronized progesterone improves pregnancy success in women with recurrent pregnancy loss. Fertil Steril. 2016; 107 (Iss. 3): 684-90.
23. Aganezov S.S., Aganezova N.V., Morotskaya A.V., Ponomaren-ko K.Yu. Endometrial receptivity in women with impaired reproductive function. Journal of Obstetrics and Women's Diseases. 2017; 66 (3): 135-142. (in Russian)
24. Qu X., Yang M., Zhang W., Liang L., Yang Y., Zhang Y., et al. Os-teopontin expression in human decidua is associated with decidual natural killer cells recruitment and regulated by progesterone. In Vivo. 2008; 22: 55-61.
25. Davidson L.M., Coward K. Molecular mechanisms of membrane interaction at implantation Birth defect research Part C. Embryo Today. 2016; 108 (1): 19-32. doi: 10.1002/bdrc.21122.
26. Achache H., Revel A. Endometrial receptivity markers, the journey to successful embryo implantation. Hum Reprod Update. 2006; 12 (6): 731-46.
27. Li Q., Wang J., Armant D.R., et al. Calcitonin down-regulates E-cad-herin expression in rodent uterine epithelium during implantation. J Biol Chem. 2002; 277: 46447-55.
28. Liu X., Zhang D., Wang T., et al. Ion/water channels for embryo implantation barrier. Physiology. 2014; 29: 186-96. doi: 10.1152/physiol. 00039.2013.
29. Nobuzane T., Tashiro S., Kudo Y. Morphologic effects of epithelial ion channels on the mouse uterus: differences between raloxifene analog (LY117018) and estradiol treatments. Am J Obstet Gynecol. 2008; 199: 363. doi: 10.1016/j.ajog.2008.03.047.
30. Monastra G., De Grazia S., De Luca L., Vittorio S., Unfer V. Vitamin D: a steroid hormone with progesterone-like activity. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2018; 22 (8): 2502-12. doi: 10.26355/eurrev_201804_14845.
31. Thangamani S., Kim M., Son Y., Huang X., Kim H., Lee J.H., et al. Cutting edge: progesterone directly upregulates vitamin d receptor gene expression for efficient regulation of T cells by calcitriol. J Immunol. 2015; 194: 883-6.
32. Radzinskiy V.E. Obstetric aggression v. 2.0. Moscow: StatusPrae-sens, 2017. 872 p. (in Russian)
33. ESHRE Early Pregnancy Guideline Development Group. Recurrent Pregnancy Loss, 2017.
34. Chotchaeva A.I. Prevention of complicated pregnancy in the second trimester: Autoabstract of Diss. Moscow, 2013. 24 p. (in Russian)
35. Haas D.M., Hathaway T.J., Ramsey P.S. Progestogen for preventing miscarriage in women with recurrent miscarriage of unclear etiology. Cochrane Database of Systematic Reviews 2018, Issue 10. Art. No.: CD003511. doi: 10.1002/14651858.CD003511.pub4.
36. Stephenson M., Kutteh W. Evaluation and management of recurrent early pregnancy loss. Clin Obstet Gynecol. 2007; 50: 132-45.
37. Ismail A.M., Abbas A.M., Ali M.K., Amin A.F. Peri-conceptional progesterone treatment in women with unexplained recurrent miscarriage: a randomized double-blind placebocontrolled trial. J Matern Fetal Neonatal Med. 2018; 31 (3): 388-394. doi: 10.1080/14767058.2017.1286315.
38. Conclusion of the Workshop of the expert group in the framework of the Regional Forum "Mother and Child". Problemy reproduktsii [Russian Journal of Human Reproduction]. 2017. Vol. 23 (3): 32-4. (in Russian)
39. Clinical protocol on pregravid preparation. Moscow: MARS, 2016. (in Russian)
40. Clinical recommendations. Obstetrics and gynecology. 4th ed. Edit by V.N. Serov, G.T. Sukhikh. Moscow: GEOTAR-Media, 2014. 1024 p. (in Russian)
41. Orazov M.R., Radzinsky V.E., Khamoshina M.B., Kaygorodova L.A., Toktar L.R., Pokul L.V., et al. Secrets of reproductive failures: "thin endometrium". Reproduktivnaya meditsina [Reproductive Medicine]. 2018; 2 (35). (in Russian)
42. Zamotina I., Khamoshina M., Radzinskiy V., Lebedeva M., Kostin I. Comparative effectiveness of correction of Cervical incompetence through cerclage and obstetric pessary / Congress Program & Abstracts of the 25th World Congress on Controversies in Obstetrics, Gynecology & Infertility (COGI). Vienna, Austria, November 30-December 2, 2017. P. 118-119.
43. Szekeres-Bartho J., Barakonyi A., Par G., Polgar B., Palkovics T., Szereday L. Progesterone as an immunomodulatory molecule. Int Immuno-pharmacol. 2001; 1 (6): 1037-48.
44. Quinn C., Casper R.F. Pinopodes: a questionable role in endometrial receptivity. J Reprod Immunol. 2009; 39: 117-31.
45. Kareva E.N., Solomatina A.A., Bekhbudova L.Kh., Kotsyubinskaya N.A., Gorenkova O.S., Tikhonov D.A., et al. Molecular mechanisms of action of progesterone in the endometrium. Molekulyarnaya meditsina [Molecular Medicine]. 2016; 14 (3): 9-16. (in Russian)
