CC BY
26
Результаты исследований
DOI: 10.24412/2071-5315-2021-12364
Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов с ревматоидным артритом и системной красной волчанкой при проведении ортопедических операций
Т.М. Решетняк1, 2, В.Н. Амирджанова1, М.А. Макаров
.1
1 ФГБНУ"Научно-исследовательский институт ревматологии
им. В.А. Насоновой ", Москва 2 Кафедра ревматологии Терапевтического факультета ФГБОУДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования " МЗ РФ, Москва
Пациентам с ревматическими заболеваниями часто требуется проведение эндопротезиро-вания тазобедренных или коленных суставов. Врачам, занимающимся лечением подобных больных, важно помнить о возможных осложнениях как предоперационного, так и послеоперационного периода, особенно о венозных тромбоэмболических осложнениях и их профилактике. В статье подробно освещены вопросы тромбопрофилактики в периоперацион-ном периоде у пациентов с ревматоидным артритом и системной красной волчанкой при проведении ортопедических операций.
Ключевые слова: ревматоидный артрит, системная красная волчанка, эндопротезирование суставов, венозные тромбоэмболические осложнения, профилактика тромбозов, антикоагулянты.
Введение
Больным с деструктивно-дистрофическими и воспалительными заболеваниями суставов, например с ревматоидным артритом (РА), а также с другими ревматическими заболеваниями, часто требуется проведение эндопротезирования тазобедренных или коленных суставов, артроскопии коленных суставов или оперативного вмешательства на позвоночнике, что является частью лечения основного заболевания. В связи с особенностями течения основного заболевания и приемом базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) такие пациенты входят в группу повышенного риска развития периоперационных осложнений, особенно венозных тромбоэм-
Контактная информация: Решетняк Татьяна Маго-медалиевна, t_reshetnyak@yahoo.com
болических осложнений (ВТЭО). Поэтому врачам, занимающимся лечением подобных больных, важно помнить о возможных осложнениях как предоперационного, так и послеоперационного периода и особенно об их профилактике. При отсутствии должной профилактики ВТЭО вероятность их развития у больных с ревматическими заболеваниями существенно возрастает [1—3]. В связи с этим вопросы оценки риска ВТЭО у пациентов с РА и системной красной волчанкой (СКВ) перед операцией и разработки соответствующих мер для их профилактики в послеоперационном периоде требуют отдельного изучения.
Ведение больных в периоперационном периоде
Такие системные заболевания, как РА и СКВ, ставят перед врачами ряд сложных
Венозные тромбоэмболические осложнения
задач в периоперационном периоде. По-лисиндромность этих патологий требует участия в лечении больных не только ревматологов, но и других специалистов, в том числе ортопедов. Мультидисциплинарный подход к ведению предоперационного периода во многом определяет успешный исход операции и неосложненное течение послеоперационного периода. Например, хирурги и анестезиологи должны в равной степени быть насторожены относительно повышенного риска патологии шейного отдела позвоночника при РА, поскольку у 80% больных имеется нестабильность ат-лантоаксиального отдела [2]. У этой категории больных также повышен риск инвагинации базального отдела позвоночника и субаксиальной нестабильности шейного отдела позвоночника. Перед операцией таким пациентам необходимо проводить рентгенологическое исследование в динамике с функциональными пробами, поскольку интубация больного при хирургическом вмешательстве требует гиперэкстензии шеи, которой следует избегать при наличии нестабильности шейного отдела позвоночника. Лечение по стабилизации позвоночника должно предшествовать эн-допротезированию суставов.
Помимо полисиндромности ревматические заболевания характеризуются множественным поражением суставов, что обусловливает трудность выбора оперативного лечения [3]. Доказано, что при наличии ипсилатерального поражения коленного и тазобедренного суставов вначале следует провести артропластику тазобедренного сустава. При полиартикулярном поражении большую роль играет функциональное состояние костей, дистрофические изменения которых существенно ухудшают результат эндопротезирования и снижают эффективность последующей реабилитации [4, 5].
Терапия при РА и СКВ, включающая нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), глюкокортикостероиды (ГКС) и БПВП, является еще одним аспек-
том, требующим особого внимания перед оперативными ортопедическими вмешательствами. Хотя НПВП играют незначительную роль в симптоматическом лечении таких больных, неселективные ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ) и ЦОГ-1 могут повышать риск послеоперационного кровотечения, поэтому их прием следует отменять за 1 нед до хирургического вмешательства [6, 7]. В свою очередь, применение ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба в периоперацион-ном периоде считается целесообразным за счет эффективного купирования болевого синдрома и возможности уменьшения дозы опиоидов в раннем послеоперационном периоде при незначительном увеличении риска кровотечений [8, 9].
Глюкокортикостероиды применяются для лечения обострений РА и СКВ у большинства пациентов. При длительном приеме ГКС может развиться вторичная и/или третичная надпочечниковая недостаточность. Такие больные во время операции нуждаются во введении стресс-доз гидрокортизона (50—100 мг) или метилпреднизо-лона (100—150 мг) внутривенно с быстрым последующим снижением дозы в первые 2 сут после операции. Кроме того, длительный прием ГКС ассоциируется с потерей костной массы и замедленным заживлением послеоперационных ран. Доказано, что у больных РА, длительно получавших ГКС и подвергшихся эндопротезированию крупных суставов, чаще возникают инфекционные осложнения по сравнению с общей популяцией пациентов [10]. Поэтому для таких больных тщательное соблюдение правил септики и антисептики является обязательным условием эффективной профилактики инфекционных осложнений [8, 10]. Также необходимо проведение антибактериальной профилактики, как правило, путем внутривенного введения цефа-золина 1 г внутривенно за 60 мин до операции, затем каждые 8 ч в 1-е сутки после операции. Возможно и применение клин-дамицина или ванкомицина в дозе 1 г внутривенно каждые 12 ч. Важно отметить, что
Результаты исследований
Таблица 1. Рекомендации Американской коллегии ревматологов по отмене и возобновлению терапии БПВП и ГИБП при операциях на суставах у больных РА и СКВ [13]
Терапия Режим введения Продолжить или отменить терапию Выполнить операцию после отмены препарата
Терапия БПВП перед проведением хирургических операций
метотрексат 1 раз в неделю Продолжить -
сульфасалазин 1 или 2 раза в сутки Продолжить -
гидроксихлорохин 1 или 2 раза в сутки Продолжить -
лефлуномид Ежедневно Продолжить -
ГИБП и тофацитиниб: отменить 1 введение препарата, возобновить терапию через 14 дней после операции при отсутствии признаков кровотечения и инфекции
адалимумаб 1 раз в неделю или 1 раз в 2 нед - На 2-й или 3-й неделе
этанерцепт 1 или 2 раза в неделю - На 2-й неделе
голимумаб Каждые 4 нед (подкожно) - На 5-й неделе
Каждые 8 нед (внутривенно) - На 9-й неделе
инфликсимаб Каждые 4, 6, 8 нед - На 5-й, 7-й или 9-й неделе
абатацепт 1 раз в месяц (внутривенно) - На 5-й неделе
1 раз в неделю (подкожно) - На 2-й неделе
цертолизумаба пэгол Каждые 2 или 4 нед - На 3-й или 5-й неделе
ритуксимаб 1 раз в 6 мес - На 7-м месяце
тоцилизумаб 1 раз в неделю (подкожно) - На 2-й неделе
1 раз в 4 нед (внутривенно) - На 5-й неделе
анакинра Ежедневно - На 2-й день
секукинумаб 1 раз в 4 нед - На 5-й неделе
устекинумаб 1 раз в 12 нед - На 13-й неделе
белимумаб 1 раз в 4 нед - На 5-й неделе
тофацитиниб 1 или 2 раза в день - Через 7 дней после последней дозы
Активная СКВ
микофенолата мофетил 2 раза в сутки Продолжить -
азатиоприн 1 или 2 раза в сутки Продолжить -
циклофосфамид 2 раза в сутки Продолжить -
такролимус 2 раза в сутки (внутривенно Продолжить или перорально) -
Венозные тромбоэмболические осложнения
Таблица 1. Окончание
Терапия Режим введения Продолжить или отменить терапию Выполнить операцию после отмены препарата
Неактивная СКВ
микофенолата мофетил 2 раза в сутки Отменить -
азатиоприн 1 или 2 раза в сутки Отменить -
циклофосфан 2 раза в сутки Отменить -
такролимус 2 раза в сутки (внутривенно или таблетки) Отменить -
к настоящему времени не доказана эффективность антимикробной профилактики длительностью более 24 ч после операции.
В качестве патогенетической терапии РА применяются БПВП, к которым относятся метотрексат, лефлуномид, сульфасалазин, азатиоприн, гидроксихлорохин, а также ряд генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) [8, 11]. Вопрос о режиме их применения в периоперационном периоде окончательно не решен.
Результаты ряда исследований подтверждают безопасность применения БПВП и ГИБП в периоперационном периоде [7, 8, 12]. D.M. Grennan et а1. отметили, что продолжение терапии метотрек-сатом у пациентов с РА не увеличивает риск развития инфекционных и других послеоперационных осложнений в течение 1 года после плановой ортопедической операции [7]. Авторы подчеркнули, что лечение метотрексатом не следует прекращать в периоперационном периоде пациентам, у которых данная терапия эффективно подавляет активность ревматического заболевания. R. Sreekumar et а1., проанализировав исходы этой же популяции пациентов через 10 лет после артропластики, выявили, что длительный прием метотрексата не ассоциирован с повышенным риском развития инфекционных осложнений, в частности остеомиелита [8]. Поэтому в последние годы исследователи пришли к выводу о необходимости продолжения приема БПВП в периоперационном периоде, что позволя-
ет предотвратить обострение РА в раннем послеоперационном периоде.
Особого внимания требуют больные с вовлечением почек при РА и СКВ: большинство авторов отмечают, что в таком случае следует отменять метотрексат за 1 нед до операции и возобновлять его прием через 1—2 нед [8]. Это связано с тем, что в послеоперационном периоде почки подвержены дополнительной нагрузке, что может приводить к снижению их фильтрационной функции, увеличивая тем самым токсичность метотрексата.
Генно-инженерные биологические препараты подавляют продукцию цитокинов, уровень которых повышен при воспалительных ревматических заболеваниях, и тем самым уменьшают пролиферацию фибробластов, деструкцию кости и хряща и замедляют прогрессирование заболевания [9, 11]. Известно, что фактор некроза опухоли (ФНО) продуцируется синовиальными клетками и хондроцитами. Имеются данные, что синовэктомия при оперативном вмешательстве по эндопротезированию суставов способствует улучшению исхода операции за счет снижения активности локального воспаления, тем самым дополняя действие систематической противовоспалительной терапии [9, 10]. Тем не менее лечение ГИБП ассоциировано с высоким риском развития оппортунистических инфекций, поэтому вопрос о продолжении и/или сроках возобновления их приема до конца не решен [8, 11, 12]. М. Hayashi et а1.
Результаты исследований
установили, что короткая продолжительность отмены приема ингибиторов ФНО в предоперационном периоде и после операции безопасна и эффективна [12].
Современные рекомендации Американской коллегии ревматологов по отмене и возобновлению терапии БПВП и ГИБП при операциях на суставах у больных РА и СКВ представлены в табл. 1 [13].
Механизм развития и причины тромбоза при артропластике крупных суставов
Стаз, повреждение интимы и гиперкоагуляция являются патогенетическими составляющими развития послеоперационных ВТЭО [14-16].
Положение больного на столе (лежа на спине), анатомическая позиция конечности при хирургическом вмешательстве и действие анестезии способствуют возникновению венозного стаза - первой составляющей развития ВТЭО. Снижение венозного оттока при положении больного лежа было подтверждено в ряде исследований с проведением внутривенной венографии с контрастированием [14-16]. Положение конечности для оптимального хирургического доступа к суставу снижает адекватный венозный отток во время оперативного вмешательства. Кроме того, для обеспечения бескровного доступа при протезировании и артроскопии коленного сустава на бедро накладывается жгут на 80-90 мин, что обусловливает нарушение венозного оттока [17-19]. Общая или спи-нальная анестезия вызывает вазодилата-цию периферических венозных сосудов, что также приводит к стазу во время операции [17-20].
Второй составляющей развития ВТЭО является повреждение интимы. Оно может быть следствием анатомической позиции и выраженной вазодилатации из-за анестезии. Сгибание и отведение бедра приводят к компрессии бедренной вены во время эндопротезирования тазобедренного сустава, что было подтверждено в ряде ис-
следований при проведении венографии [21-24]. Наложение жгута на проксимальную часть бедра, положение конечности во время операции при эндопротезировании коленного сустава или артроскопии также сопровождаются компрессией вен. В свою очередь, компрессия вен приводит к повреждению тонкого венозного эндотелия.
Третьим фактором, способствующим повышению риска развития ВТЭО при оперативном вмешательстве, является гиперкоагуляция. Уровень антитромбина III снижается на 3-5-й день после эндопроте-зирования тазобедренного или коленного сустава, что повышает склонность к тром-бообразованию [25]. Кроме того, снижается активность фибринолитической системы крови. Так, было показано, что у пациентов после хирургического вмешательства по поводу повреждений опорно-двигательного аппарата отмечается повышенный уровень ингибитора активатора плазминогена 1-го типа [25-27].
Оценка факторов риска развития ВТЭО в ортопедии
В 2010 г. Американская коллегия торакальных врачей разработала рекомендации по оценке риска развития ВТЭО с учетом типа хирургического вмешательства, подвижности пациента и индивидуальных факторов риска (табл. 2) [28, 29].
Хирургические вмешательства при ревматических болезнях относятся к операциям высокого риска развития ВТЭО [30-32]. Факторами риска тромбоза являются обширные травмы, перелом бедренной кости, иммобилизация, онкологические заболевания, противоопухолевая терапия (гормональная, химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза или лучевая терапия), компрессия вен (опухолью, гематомой), ВТЭО в анамнезе, возраст старше 50 лет, беременность и послеродовый период, прием эстрогенсодержащих или гормонозамести-тельных препаратов, прием селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов, эритропоэзстимулирующих препаратов,
Венозные тромбоэмболические осложнения
Таблица 2. Оценка риска развития послеоперационных венозных тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии [28, 29]
Степень риска тромбоза Риск ТГВ, % Ь Методы профилактики
Высокий риск (протезирование крупных суставов; перелом бедра; обширные травмы; повреждение позвоночника) 40-80 НМГ, фондапаринукс, варфарин
Высокий риск ВТЭО + высокий риск кровотечения 40-80 Наружная пневматическая компрессия
Умеренный риск (большинство общехирургических, открытых гинекологических, урологических операций) 10-40 НМГ, фондапаринукс, нефракционированный гепарин
Умеренный риск ВТЭО + высокий риск кровотечения 10-40 Наружная пневматическая компрессия
Низкий риск (малые хирургические операции у ходячих больных) <10 Специфическая антикоагулянтная терапия не требуется
Обозначения: НМГ - низкомолекулярный гепарин, ТГВ - тромбоз глубоких вен.
воспалительные заболевания кишечника, нефротический синдром, миелопролифе-ративные заболевания, ожирение, наличие центрального венозного катетера и наследственные тромбофилии. В зависимости от состояния больного риск развития тромбоза может быть оценен как низкий, умеренный или высокий. Низкий риск ВТЭО отмечается обычно у ходячих больных, без сопутствующих заболеваний, перенесших малое хирургическое вмешательство. При отсутствии специфической профилактики риск развития ВТЭО у таких пациентов менее 10%. Умеренному риску развития ВТЭО подвержены больные после общехирургических вмешательств, таких как открытые гинекологические, урологические операции и др. Частота тромбозов у этой категории пациентов при отсутствии тромбопро-филактики составляет 10—40%. В группу высокого риска развития ВТЭО (40—80%) входят больные, подвергшиеся эндопроте-зированию крупных суставов (тазобедренные, коленные), с переломами бедренной кости, обширными травмами и повреждениями позвоночника (табл. 3) [1, 21—23, 31].
Риск развития ВТЭО также можно определять по шкале J. Caprini (Caprini risk assessment model) [28]. Данная система оценки учитывает предрасполагающие (генетические и клинические) и провоци-
рующие факторы, характеризующие оперативное вмешательство или основное заболевание. Каждому фактору соответствует 1 балл относительного риска. Сумма баллов указывает на уровень риска (от 1 до 4), что позволяет определить оптимальный метод тромбопрофилактики и ее длительность. Эта система оценки была валидирована V. ВаЫ et а1. [29].
Рекомендации по профилактике ВТЭО при ортопедических операциях были представлены Американской коллегией торакальных врачей на конференции по анти-тромботической терапии в 2008 г. [27, 31]. Эндопротезирование суставов, операции
Таблица 3. Частота ВТЭО (в %) после эндопро-тезирования крупных суставов и операций на позвоночнике [1, 21—23, 31]
Тип операции Частота ТГВ Частота ТЭЛА
Протезирование тазобедренных суставов 42,0-57,0 0,9-28,0
Протезирование коленных 41,0-85,0 1,5-10,0
суставов
Перелом бедра 46,0-60,0 3,0-11,0
Операции на позвоночнике 1,09 0,06
Артроскопия коленного 3,1-17,9 Неизвестно
сустава
Обозначения: ТГВ - тромбоз глубоких вен, ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии.
Результаты исследований
Таблица 4. Российские рекомендации по профилактике развития ВТЭО при ортопедических операциях [30]
Вид операции
Начало профилактики
Длительность профилактики
Плановое
эндопротезирование коленного
и тазобедренного суставов
Плановые вмешательства в области коленного и тазобедренного суставов Плановые операции на позвоночнике
Накануне
или в соответствии
с рекомендациями
производителя
антикоагулянта
Со дня ограничения подвижности
После операции
Как минимум 10 дней - до полной активизации пациента, оптимально в течение 5-6 нед после операции, особенно после эндопротезирования тазобедренного сустава, при поздней активизации пациента, при наличии дополнительных факторов риска (пожилой возраст, ВТЭО в анамнезе, ожирение, злокачественные новообразования и др.)
Как минимум 5 нед после операции
Медикаментозная профилактика показана при наличии дополнительных факторов риска (пожилой возраст, злокачественные новообразования, ВТЭО в анамнезе, хирургический доступ через переднюю брюшную стенку и др.) как минимум 10 дней - до полной активизации пациента
при переломе бедренной кости и повреждениях позвоночника являются основными хирургическими вмешательствами у больных с дегенеративными заболеваниями суставов и РА. При этих оперативных вмешательствах тромбозы глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей могут быть изолированными (проксимальными или дистальными) или сочетанными. Частота тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) с фатальным исходом при эндопротезиро-вании крупных суставов и хирургических вмешательствах на позвоночнике при отсутствии профилактики составляет 5% [21-23]. Поэтому, в соответствии с отечественными рекомендациями, при подобных операциях необходима профилактика развития ВТЭО (табл. 4) [30].
В целом частота ТГВ при эндопротези-ровании тазобедренного сустава составляет 42-57%, тогда как частота случаев тромбоза проксимальных вен нижних конечностей варьирует от 18 до 36%. Тромбоэмболия легочной артерии у таких пациентов регистрируется в 0,1-2% случаев. Низкомолекулярные гепарины (НМГ), фондапаринукс и варфарин являются предпочтительными препаратами для профилактики ТГВ со-
гласно рекомендациям Коллегии американских торакальных врачей и отечественному клиническому руководству по диагностике, лечению и профилактике ВТЭО [30-34]. Варфарин может быть назначен в дозе 5 мг вечером в день хирургического вмешательства с обязательным титрованием дозы. Низкомолекулярный гепарин вводится в подкожно-жировую клетчатку живота каждые 12 ч после начала операции. Фондапаринукс вводится в подкожно-жировую клетчатку живота в дозе 2,5 мг через 6 ч после операции с последующим продолжением его введения каждые 24 ч. У больных с поражением почек дозу следует подбирать по клиренсу креатинина. При этом указанные препараты противопоказаны пациентам с выраженной почечной недостаточностью. Кроме того, рекомендуется использовать механические средства профилактики ТГВ [31, 34-37]. С 2012 г. Коллегия американских торакальных врачей рекомендует использовать ацетилсалициловую кислоту для профилактики ВТЭО у пациентов, перенесших эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава [31].
При протезировании коленных суставов частота ТГВ колеблется в пределах 41-85%,
Венозные тромбоэмболические осложнения
тогда как проксимальный ТГВ встречается в 5-22% случаев [31-34]. Смертность из-за ТЭЛА отмечается у таких больных в 0,1-1,7% случаев [32-34]. Такая высокая частота ТГВ объясняется особенностями оперативного вмешательства и наложением жгута. Для профилактики ТГВ рекомендуется применение тех же препаратов, что и при эндопротезировании тазобедренного сустава, а также наружной пневматической компрессии [32].
В свою очередь, рекомендации Американской академии хирургов-ортопедов при стратификации риска и выборе оптимальной тромбопрофилактической терапии у пациентов при эндопротезировании тазобедренного или коленного сустава основаны на оценке риска ТЭЛА и больших кровотечений [32-34]:
1) умеренный риск ТЭЛА и большого кровотечения: ацетилсалициловая кислота 325 мг 2 раза в день в течение 6 нед, или НМГ (дозировка определяется в соответствии с инструкцией препарата) 1 раз в сутки через 12-24 ч после операции в течение 7-12 дней, или фондапаринукс (дозировка определяется в соответствии с инструкцией препарата) 1 раз в сутки через 12-24 ч после операции в течение 7-12 дней, или варфарин с титрованием дозы вечером за 1 сут до операции или вечером в день операции в течение 2-6 нед;
2) высокий риск ТЭЛА и умеренный риск большого кровотечения: НМГ (дозировка определяется в соответствии с инструкцией препарата) 1 раз в сутки через 12-24 ч после операции в течение 7-12 дней, или фонда-паринукс (дозировка определяется в соответствии с инструкцией препарата) 1 раз в сутки через 12-24 ч после операции в течение 7-12 дней, или варфарин с титрованием дозы вечером за 1 сут до операции или вечером в день операции в течение 2-6 нед;
3) умеренный риск ТЭЛА и высокий риск большого кровотечения: ацетилсалициловая кислота 325 мг 2 раза в день в течение 6 нед, или варфарин с титрованием дозы вечером за 1 сут до операции или ве-
чером в день операции в течение 2-6 нед, или использование только механических средств профилактики;
4) высокий риск ТЭЛА и большого кровотечения: ацетилсалициловая кислота 325 мг 2 раза в день в течение 6 нед, или вар-фарин с титрованием дозы вечером за 1 сут до операции или вечером в день операции в течение 2-6 нед, или использование только механических средств профилактики.
Продолжительность профилактики ВТЭО при эндопротезировании суставов
Длительность профилактики ВТЭО после эндопротезирования крупных суставов остается одним из самых актуальных вопросов, что обусловлено уменьшением длительности пребывания больных в стационаре после операции и преждевременным самостоятельным прекращением медикаментозной профилактики ВТЭО. В одном из крупных эпидемиологических исследований частота ВТЭО через 4 нед после эндопротезирования тазобедренного и коленного суставов составила 2,7 и 2,1% соответственно [33]. При этом на фоне длительной терапии НМГ было отмечено значительное снижение частоты как проксимальных, так и дистальных ТГВ [34-36]. Кроме того, была продемонстрирована эффективность терапии варфарином: ТГВ развивался у 5,1% больных, преждевременно прекративших прием варфарина, и только у 0,5% продолжающих прием препарата. В соответствии с рекомендациями Американской коллегии торакальных врачей, продолжительность профилактики ВТЭО составляет 35 дней после эндопро-тезирования крупных суставов, а эксперты Американской академии хирургов-ортопедов рекомендуют продолжать профилактику ВТЭО от 2 до 6 нед [31, 33, 34].
Артроскопия коленного сустава
Частота ВТЭО при артроскопии коленного сустава ниже, чем при эндопротези-
Результаты исследований
ровании [37-42]. В проспективном исследовании, включавшем популяцию больных, не получавших профилактической антитромботической терапии, была установлена частота ТГВ от 3,1 до 17,9%, а на проксимальные ТГВ приходилось до 4,9% случаев [42]. В ряде исследований было продемонстрировано преимущество НМГ в профилактике ТГВ перед другими превентивными методами [41-45]. При этом наибольшая эффективность отмечалась в предотвращении тромбоза дистальных вен нижних конечностей.
Эксперты Американской коллегии торакальных врачей не рекомендуют рутинное использование фармакологической профилактики тромбозов для пациентов только с дополнительными факторами риска. Однако данная рекомендация должна быть с особым вниманием интерпретирована по отношению к больным с ревматическими воспалительными и дегенеративными заболеваниями суставов, так как клинические исследования, на основании результатов которых эксперты пришли к подобному заключению, включали преимущественно молодых мужчин без сочетанных факторов риска развития ВТЭО [34-45]. Больные с ревматическими воспалительными или дегенеративными заболеваниями могут отличаться от популяций в исследованиях как по возрасту, так и по полу, а также по наличию других сопутствующих факторов риска развития ВТЭО. Поэтому у такой категории пациентов следует тщательно подходить к выбору режима тромбопрофилак-тики как в предоперационном периоде, так и после операции.
Клинические исследования по применению прямых пероральных антикоагулянтов для профилактики ВТЭО при эндопротезировании суставов
Эффективность прямых пероральных антикоагулянтов (ривароксабан, дабига-тран, апиксабан) в профилактике развития ВТЭО при эндопротезировании та-
зобедренных и коленных суставов была продемонстрирована в ряде исследований [46—55]. Дабигатран является прямым ингибитором тромбина, ривароксабан и апиксабан — ингибиторами фактора свертывания крови Ха [46]. К преимуществам данной группы препаратов перед варфа-рином относят отсутствие необходимости мониторинга гипокоагулянтного эффекта, широкое терапевтическое окно, более низкий уровень взаимодействия с лекарственными средствами и продуктами питания [46—54]. Ривароксабан, дабигатран и апиксабан одобрены Управлением по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США для профилактики развития ВТЭО при эндопротезировании тазобедренных и коленных суставов.
Апиксабан
Апиксабан является селективным, обратимым, прямым ингибитором фактора Ха. Период полужизни составляет 8—15 ч [47—50]. Для реализации антитромботиче-ского эффекта апиксабана не требуется наличие антитромбина III. Апиксабан инги-бирует свободный и связанный фактор Xa, активность протромбиназы, а также, опосредованно, агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином. Вследствие инги-бирования фактора Ха апиксабан удлиняет протромбиновое время, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и увеличивает значение международного нормализированного отношения. При этом изменения данных показателей при применении препарата в терапевтической дозе незначительны и индивидуальны. Ингибирование апиксабаном активности фактора Xa было подтверждено с помощью хромогенного теста с использованием Rotachrom Heparin. Изменение анти-Ха-активности прямо пропорционально повышению концентрации апиксабана в плазме крови, при этом максимальные значения активности наблюдаются при достижении максимальной концентрации апиксабана в плазме крови. Линейная зависимость меж-
Венозные тромбоэмболические осложнения
ду концентрацией и анти-Ха-активностью апиксабана регистрируется в широком диапазоне терапевтических доз препарата.
В 3 исследованиях III фазы сравнивались эффективность и безопасность апи-ксабана в дозе 2,5 мг 2 раза в день с эно-ксапарином у больных, перенесших эндо-протезирование коленного или тазобедренного сустава [47-50]. В исследовании ADVANCE-1, включавшем 3195 больных с продолжительностью приема апиксабана 10-14 дней, было установлено, что частота нежелательных явлений (НЯ) при приеме апиксабана была сопоставима с таковой при терапии эноксапарином (30 мг 2 раза в день) - 9,0 и 8,8% соответственно. Большие кровотечения были зарегистрированы в 0,7 и 1,4% случаев соответственно [48]. В исследовании ADVANCE-2, включавшем 3057 больных с той же продолжительностью профилактического лечения, апи-ксабан в прежнем режиме также сравнивали с эноксапарином (40 мг 1 раз в сутки) [49]. На фоне терапии апиксабаном отмечалось значительное снижение частоты НЯ по сравнению с эноксапарином (15,1 и 24,4% соответственно) и была выявлена тенденция к снижению частоты больших кровотечений [49]. В исследовании ADVANCE-3, включавшем 5407 больных после эндопротезирования тазобедренного сустава, также было продемонстрировано преимущество апиксабана перед эноксапа-рином по частоте НЯ (1,4 и 3,9% соответственно), хотя риск больших кровотечений был сопоставим между двумя группами (0,8 и 0,7% соответственно) [50].
Ривароксабан
Ривароксабан - селективный, обратимый, прямой ингибитор фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на удлинение протромбинового времени и АЧТВ. Ривароксабан выводится преимущественно в форме метаболитов (приблизительно 2/3 дозы), причем половина из них выводится почками, а другая половина - с калом [51-54]. Метаболизм
ривароксабана происходит при участии изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также ферментов, независимых от системы ци-тохрома Р450.
В 4 исследованиях RECORD оценивали эффективность и переносимость риваро-ксабана по сравнению с эноксапарином у 12 000 больных, подвергшихся эндопроте-зированию коленного или тазобедренного сустава. Доза ривароксабана во всех 4 исследованиях составляла 10 мг 1 раз в сутки с началом приема через 6-8 ч после операции [51-54].
В исследовании RECORD 1, включавшем 4541 пациента после эндопротезирова-ния тазобедренных суставов, курс терапии ривароксабаном в течение 31-39 дней значительно снижал общее число НЯ в сравнении с эноксапарином (1,1 и 3,7% соответственно) [51]. В RECORD 2 было включено 2509 больных после эндопротезирования тазобедренных суставов, курс терапии ри-вароксабаном составлял 31-39 дней, а в группе сравнения применялся эноксапа-рин в течение 10-14 дней с последующим введением плацебо в течение 21-25 дней. У больных, получавших ривароксабан, отмечалось значимое снижение общего числа НЯ [51]. В RECORD 3 был включен 2531 больной после эндопротезирования коленных суставов [52]. Курс лечения ри-вароксабаном в течение 10-14 дней значимо снижал общее число НЯ по сравнению с терапией эноксапарином той же длительности (9,6 и 18,9% соответственно) [52]. В исследовании RECORD 4, включавшем 3148 больных после эндопротезирования коленного сустава, были получены сопоставимые результаты [54]. В исследованиях RECORD 2 и 3 ривароксабан значительно снижал частоту развития ВТЭО по сравнению с эноксапарином [52, 53]. Ни в одном из исследований не было выявлено увеличения числа больших кровотечений, однако отмечалось увеличение частоты случаев малых кровотечений на фоне терапии ри-вароксабаном.
Результаты исследований
Дабигатрана этексилат
Дабигатрана этексилат является активным, конкурентным, обратимым, прямым ингибитором тромбина. Тромбин играет центральную роль в процессе образования тромба во время гемостаза. Он активирует V, VIII и XI факторы, катализирует превращение фибриногена в фибрин, стимулирует агрегацию тромбоцитов [55-60]. Дабига-тран ингибирует как свободный, так и связанный тромбин, а также индуцируемую тромбином агрегацию тромбоцитов.
Актуальным остается вопрос лабораторной оценки при применении дабигатрана этексилата: нужно ли ее проводить, как часто, какие параметры контролировать? При лабораторной оценке эффекта даби-гатрана необходимо учитывать, через какое время после введения препарата был произведен забор крови, поскольку период полувыведения дабигатрана составляет 12-14 ч [56-59]. Существует тесная корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме и выраженностью антикоагуляци-онного эффекта [60]. Общедоступными и при этом эффективными качественными методами определения наличия или отсутствия антикоагуляционного эффекта у пациентов, получающих дабигатрана этек-силат, являются АЧТВ и тромбиновое время. Так, если тромбиновое время остается в пределах нормы, то это свидетельствует об отсутствии терапевтического эффекта. Показатели тромбинового времени линейно связаны с концентрацией дабигатрана в плазме и зачастую превышают максимальные значения коагулометров в лабораториях [61, 62]. Данные касательно значения АЧТВ неоднозначны. Одни авторы считают, что нормальные значения АЧТВ свидетельствуют о фармакологически незначимой антикоагулянтной активности, другие - что АЧТВ может не удлиняться и оставаться в норме даже при терапевтической концентрации дабигатрана в плазме крови (60 нг/мл) [61, 62]. Имеются данные, что значение АЧТВ >80 с при последнем
приеме дабигатрана 10—16 ч назад указывает на высокий риск кровотечения.
Еще одним высокочувствительным методом, который позволяет напрямую измерять активность прямых ингибиторов тромбина, является определение экарино-вого времени, однако этот тест не стандартизирован и не применяется в клинической практике [61]. Hemoclot Thrombin Inhibitor assay — точный, чувствительный и надежный тест, который используется для количественного определения ингибиторов тромбина в плазме, в том числе дабигатрана. Метод охватывает широкий диапазон концентраций — до 4000 нМ, что значительно превышает ожидаемую максимальную концентрацию препарата в плазме у пациентов [61]. В настоящее время данный метод является предпочтительным для определения активности системы свертывания у пациентов, получающих терапию дабигатраном. Однако этот тест до сих пор недоступен за пределами Европы. Жидкостная тандемная хромато-масс-спектрометрия — еще один метод для измерения концентрации даби-гатрана в плазме, преимуществом которого перед Hemoclot Thrombin Inhibitor assay и экариновым тестом является точность при измерении даже низких концентраций дабигатрана в плазме [62].
На основании результатов II фазы исследования дабигатран в 2 дозах (220 или 150 мг) был применен в III фазе исследования методов профилактики ВТЭО после эндопротезирования коленного или тазобедренного сустава, обе дозы принимались 1 раз в сутки, прием инициировался в 1-е сутки после операции в половинной дозе. Препаратом сравнения был эноксапа-рин (40 мг 1 раз в сутки), с инициацией первого введения вечером накануне операции (исследование RE-MODEL включало больных после эндопротезирования коленных суставов, RE-NOVATE и RE-NOVATE II -больных после эндопротезирования тазобедренных суставов) [55-57, 63]. Во всех исследованиях первичной конечной точкой оценки эффективности были НЯ (как
Венозные тромбоэмболические осложнения
кровотечения, так и тромбозы), определяемые при венографии или при наличии клинических проявлений, нефатальные случаи ТЭЛА, а также все случаи смерти.
В исследовании RE-MODEL, включавшем 2076 больных, на 6-10-й день терапии результаты в группе пациентов, получавших дабигатран, были схожи с таковыми в группе больных, применявших энокса-парин [55]. В исследовании RE-NOVATE (n = 3494) были продемонстрированы схожие результаты [56]. В исследовании RE-MOBILIZE (n = 2615) частота больших кровотечений также была сопоставима с предыдущими результатами [58]. В исследовании RE-NOVATE II, включавшем 2055 больных, оценивались эффективность и переносимость 220 мг/сут дабигатрана по сравнению с 40 мг эноксапарина 1 раз в сутки в течение 28-35 дней. Частота НЯ и больших кровотечений была сопоставима в обеих группах и статистически значимо не различалась [57].
Дабигатрана этексилат в дозе 220 мг рекомендован для большинства больных после эндопротезирования крупных суставов, доза 150 мг рекомендуется больным, получающим амиодарон, или тем, у кого риск кровотечения высокий, например пациентам в возрасте старше 75 лет или с клиренсом креатинина <50 мл/мин [58-60].
Заключение
"Период острого тромбоза", связанного с эндопротезированием крупных суставов, начинается во время операции и сохраняется длительно после выписки больного из стационара, что требует индивидуального определения риска развития ВТЭО. Тромбоз начинается еще во время операции, что включает повреждения эндотелия, нарушения кровообращения, венозный застой и изменения свертываемости крови. Отсюда следует, что необходимо как можно раньше принимать профилактические меры для предотвращения ВТЭО. В настоящее время медикаментозная профилактика тромбозов основана на поиске компромисса между риском развития ВТЭО и кровотечений, связанных с антикоагулянтной терапией. Во всех проведенных исследованиях по профилактике развития ВТЭО отдельно не рассматривалась популяция пациентов с ревматическими заболеваниями. При этом данная группа больных отличается от общей популяции рядом факторов риска и фоновой лекарственной терапией ГКС и БПВП.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Prevention of Venous Thromboembolic Complications in Patients
with Rheumatoid Arthritis and Systemic Lupus Erythematosus in Orthopedic Surgery
T.M. Reshetnyak, V.N. Amirdzhanova, and M.A. Makarov
Patients with rheumatic diseases often require hip or knee joint replacement. For physicians involved in management of such patients, it is important to keep in mind potential complications both in the preoperative and postoperative periods, particularly venous thromboembolic complications and their prevention. The paper covers in detail issues of thromboprophylaxis in the perioperative period in orthopedic surgery in patients with rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus.
Key words: rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, joint replacement, venous thromboembolic complications, thrombosis prevention, anticoagulants.
