CC BY
310
Клин. онкогематол. 2016; 9(1): 75-83
OIHI1
ГЕМАТОЛОГИЯ
Klin. Onkogematol. 2016; 9(1): 75-83
HEMATOLOGY
ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ ТЕРАПИЯ
MAINTENANCE THERAPY
Профилактика тошноты и рвоты в онкологии
АВ. Снеговой, ВБ. Ларионова, ИБ. Кононенко, Л.В. Манзюк, \ А.И. Салтанов] ВЮ. Сельчук
ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохи-на» Минздрава России, Каширское шоссе, д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478
РЕФЕРАТ
Получено: 10 августа 2015 г. Принято в печать: 12 октября 2015 г.
Для переписки: Антон Владимирович Снеговой, канд. мед. наук, Каширское шоссе, д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; тел.: +7(499)324-41-09; e-mail: anvs2012@gmail.com Для цитирования: Снеговой А.В., Ларионова В.Б., Кононенко И.Б., Манзюк Л.В., Салтанов АЖ., Сельчук В.Ю. Профилактика тошноты и рвоты в онкологии. Клин. онкогематол. 2016; 9(1): 75-83.
Prevention of Nausea and Vomiting in Oncology
A.V. Snegovoi, V.B. Larionova, IB. Kononenko, L.V. Manzyuk,\AJ. Saltanov, \V.Yu. Sel'chuk
N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, 24 Kashirskoye sh., Moscow, Russian Federation, 115478
ABSTRACT
Актуальность и цели. Несмотря на значительный прогресс, достигнутый за последние 25 лет, рвота и, в особенности, тошнота продолжают оставаться двумя основными побочными эффектами химиотерапии, влияющими на качество жизни пациентов. Современная противорвотная терапия позволяет снизить частоту развития острой рвоты до 20-30 %, в то время как эффективность профилактики тошноты намного выше. В отечественной литературе основы противорвот-ной терапии при лечении цитостатическими препаратами детально не рассматриваются. Цель — изучить эффективность итоприда в комбинированной противорвотной терапии для профилактики острой рвоты и тошноты, а также в монотерапии для купирования отсроченной тошноты. Методы. В исследование включено 30 больных (рак молочной железы — 10, рак яичников — 8, рак желудка — 2, рак ободочной и прямой кишки — 5, рак легкого — 5). Было 25 женщин и 5 мужчин в возрасте 40-70 лет. Все пациенты ранее получали химиотерапию, что отрицательно влияло на переносимость последующего лечения. В период исследования больным проводилась курсовая химиотерапия различной эметогенности.
Результаты. В результате проведенного исследования установлено, что общая эффективность комбинации ито-прида с антагонистами 5-НТ3-рецепторов по профилактике острой рвоты составила 100 %. Общая эффективность ито-прида по профилактике отсроченной тошноты была 80 %. Заключение. Итоприд в комбинации с антагонистами 5-НТ3-рецепторов можно рекомендовать для профилактики отсроченной тошноты при умеренно эметогенных схемах химиотерапии.
Ключевые слова: тошнота, рвота, онкология, про-тиворвотные препараты.
Background & Aims. Despite significant progress achieved over last 25 years, nausea and especially vomiting remain basic side effects of chemotherapy affecting patients' quality of life. Modern antiemetic therapy permits to reduce the frequency of acute vomiting to 20-30 %, whereas the effectiveness of nausea prevention is higher. Available domestic publications do not describe fundamentals of the antiemetic therapy during treatment with cytostatic agents. The objective of this study is to evaluate the effectiveness of itopride in combined antiemetic therapy for prevention of acute nausea and vomiting, as well as in single drug therapy for arresting delayed vomiting.
Methods. 30 patients were enrolled in the study (breast cancer — 10 patients, ovarian cancer — 8 patients, gastric cancer — 2 patients, colorectal cancer — 5 patients, and lung cancer — 5 patients): 25 women and 5 men aged from 40 to 70 years. All patients received chemotherapy earlier, which had unfavorable effects on the tolerability of subsequent therapy. All patients underwent chemotherapy with different degrees of emetogenicity during the study. Results. The study has demonstrated that overall effectiveness of a combination of itopride with 5-HT3 receptor antagonists for prevention of acute vomiting was equal to 100 %. Overall effectiveness of itopride for prevention of delayed vomiting was equal to 80 %.
Conclusion. The combination of itopride with 5-HT3 receptor antagonists can be recommended for prevention of delayed vomiting in moderately emetogenic chemotherapeutic regimens.
Keywords: nausea, vomiting, oncology, antiemetics.
Received: August 10, 2015 Accepted: October 12, 2015
For correspondence: Anton Vladimirovich Snegovoi, PhD, 24 Kashirskoye sh., Moscow, Russian Federation, 115478; Tel.: +7(499)324-41-09; e-mail: anvs2012@gmail.com For citation: Snegovoi A.V., Larionova V.B., Kononenko I.B., Manzyuk L.V., iSaltanov A.i], Sel'chuk V.Yu. Prevention of Nausea and Vomiting in Oncology. Klin. Onkogematol. 2016; 9(1): 75-83 (In Russ.;
© 2016 практическая медицина
75
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
В последние годы отмечается существенное улучшение результатов противоопухолевого лечения у пациентов со злокачественными новообразованиями. Успех лечения основного заболевания определяется в т. ч. и своевременным выполнением адекватных программ поддерживающей терапии. Сегодня поддерживающая терапия является обязательной составляющей противоопухолевых программ. Такой подход позволяет больному преодолеть тяжелые, но потенциально обратимые расстройства функции жизненно важных органов на всех этапах противоопухолевого лечения. Применение современных средств поддерживающей терапии способствует не только значительному улучшению качества жизни, но и в ряде случаев увеличению показателей общей и безрецидивной выживаемости пациентов с онкологическими заболеваниями [1].
В зарубежной литературе вопросам поддерживающей терапии уделяется значительное место. Между тем в отечественной практике эти проблемы подробно и комплексно не рассматриваются. До настоящего времени практически нет публикаций, посвященных основам противорвотной терапии при лечении цитостатическими препаратами. Негативной стороной химиотерапии остаются побочные эффекты противоопухолевых препаратов, обусловленные низкой селективностью действия большинства из них. Это сопровождается проявлением токсичности, нарушением физиологических функций организма и служит серьезным ограничением в достижении максимального лечебного эффекта.
Среди наиболее распространенных побочных эффектов отмечают тошноту и рвоту, обычно тяжело переносимые больными. Степень рвоты может быть объективно оценена путем подсчета числа рвотных актов. Тошнота представляет субъективный феномен, для которого необходимы индивидуальные методы оценки. Следует учитывать и тот факт, что в большинстве проведенных клинических исследований конечной целью был полный эффект, под которым подразумевалось отсутствие рвоты и дополнительной противорвотной терапии, но не контроль тошноты. В связи с этим в дальнейших исследованиях основной проблемой, к которой должно быть приковано наибольшее внимание, является контроль тошноты. Изучение препаратов против тошноты и их рациональное внедрение в существующие антиэметические режимы должны стать приоритетными направлениями на ближайшие годы.
Ранее было создано большое число классификаций, в которых противоопухолевые препараты разделялись на 3—5 уровней эметогенности. Во многих классификациях не дифференцируются различные типы тошноты, в частности острая, отсроченная или преждевременная, и лишь в немногих учитываются такие немаловажные параметры, как дозы препаратов, режим, путь введения,
Таблица 1. Оценка уровня эметогенности (цит. по [3])
IV (минимальный) < 10
пол и возраст пациента, алкогольный анамнез. Наиболее часто используется классификация, в которой выделяют острую и отсроченную тошноту и рвоту, а также условно-рефлекторную — тошнота и рвота ожидания. Кроме того, у больных с распространенными опухолями наблюдается хроническая тошнота и рвота [2]. Острая тошнота и рвота развиваются в течение 24 ч от начала облучения или введения химиопрепаратов. Отсроченная тошнота и рвота возникают обычно после высокоэметогенных курсов химиотерапии, более чем через 24 ч от их начала, и продолжаются 2—5 дней. Рвота ожидания бывает, как правило, перед повторным курсом химиотерапии в ответ на появление ощущений, связанных с этим циклом (запах, вид процедурного кабинета). Обычно рвота ожидания отмечается к 3—4-му циклу химиотерапии, если на предыдущих этапах контроль тошноты и рвоты был недостаточным.
Недавно большинство организаций, занимающихся разработкой рекомендаций по противорвотным средствам, одобрили новую 4-уровневую классификацию эметогенности противоопухолевых препаратов (высоко-, умеренно-, низко- и минимально эметогенные) (табл. 1). Консенсус 2013 г. оставил эту классификацию без изменений. Ее основной принцип заключается в том, что она используется для оценки эметогенности препаратов, используемых в монорежиме. В то же время рассмотрение различных комбинаций даже небольшого количества препаратов с их многообразием доз и путей введения может вызвать трудности для интерпретации. Табл. 2 отражает суть классификации эметогенности наиболее распространенных противоопухолевых препаратов по данным консенсуса 2010 г. [3].
В патогенезе развития тошноты и рвоты участвуют два пути: периферический и центральный [4]. Одним из главных механизмов рвоты, вызываемой большинством цитостатических агентов, является стимуляция рецеп-торной триггерной зоны, расположенной в самом заднем поле (area postrema) на дне IV желудочка головного мозга. На эту область могут оказывать воздействие как сами цитостатические препараты, так и периферические нервные импульсы из ЖКТ. Центральный механизм представляется весьма важным, т. к. блокада блуждающего нерва сама по себе способна полностью предотвратить рвоту, вызываемую цитостатическими средствами. При этом основное событие — воздействие цитостатиков на энтерохромаффинные клетки ЖКТ, высвобождающие серотонин. Серотонин является нейротрансмиттером (химическое вещество, передающее информацию от одного нейрона к другому), ответственным за возникновение острой тошноты и рвоты. 5-НТ3-рецепторы серо-тонина локализуются в трех основных зонах: в области рецепторной триггерной зоны, на афферентных нейронах блуждающего нерва и на самих энтерохромаффинных клетках ЖКТ.
В 1960-е годы C.G. Moertel опубликовал первые исследования по применению антагонистов Dj-рецепторов (метоклопрамида, галоперидола) для профилактики тошноты и рвоты у онкологических больных при проведении химиотерапии (цит. по [5]). Значительным продвижением в лечении тошноты и рвоты стало создание в 1991 г. группы эффективных хорошо переносимых препаратов — антагонистов 5-НТ3-рецепторов серо-тонина. Необходимо отметить, что метоклопрамид об-
Уровень эметогенности Частота рвоты, %
I (высокий) > 90
II (умеренный) 30-90
III (низкий) 10-30
Таблица 2. Распределение противоопухолевых препаратов по степени риска эметогенности (цит. по [3])
Высокий риск Умеренный риск Низкий риск Минимальный (> 90 %) (30-90 %) (10-30 %) риск (< 10 %)
Цисплатин Оксалиплатин Паклитаксел Блеомицин
Стрептозоцин Цитарабин > 1 мг/м2 Доцетаксел Бусульфан
Циклофосфамид > 1500 мг/м2 Карбоплатин Митоксантрон Флударабин
Кармустин Ифосфамид Топотекан Винкристин
Дакарбазин Циклофосфамид < 1500 мг/м2 Этопозид Винбластин
Гексаметиленамин Азацитидин Пеметрексед Винорелбин
Прокарбазин Алемтузумаб Метотрексат Бевацизумаб
Доксорубицин Липосомальный доксорубицин Хлорамбуцил
Даунорубицин Темсиролимус Ломустин
Эпирубицин Иксабепилон Метотрексат
Идарубицин Митомицин Тиогуанин
Иринотекан Гемцитабин Гефитиниб
Бендамустин Цитарабин < 1000 мг/м2 Сорафениб
Клофарабин Фторурацил Эрлотиниб
Темозоломид Бортезомиб
Винорелбин (per os) Цетуксимаб
Иматиниб Трастузумаб
Катумаксомаб
Панитумумаб
Капецитабин
Тегафур + урацил
Этопозид (per os)
Сунитиниб
Флударабин
Эверолимус
Лапатиниб
Леналидомид
Талидомид
ладает также определенной активностью как антагонист 5-НТ3-рецепторов. Однако его способность связываться с этими рецепторами значительно менее селективна и сопоставима с самим серотонином. С другой стороны, он является конкурентным антагонистом 5-НТ3-рецепторов серотонина, т. е. может вытесняться из этой связи серотонином при высокой концентрации последнего. Это означает, что для надежной блокады этих рецепторов необходимо назначать метоклопрамид в высокой дозе, что нередко сопровождается развитием побочных эффектов у 40 % больных, в частности опасными экстрапирамидными расстройствами.
В исследованиях 1980-х годов был показан антиэме-тический потенциал кортикостероидов. Наиболее изученным препаратом этого ряда является дексаметазон. Существует предположение, что уменьшение воздействия на рвотный центр и выработку серотонина обеспечивается снижением активности простагландинов. В 1988 г. Ь. БНуеу и соавт. опубликовали результаты исследования, согласно которым антиэметический эффект дексаметазона отмечался у 82 % онкологических больных при различных схемах химиотерапии. Корти-костероиды эффективны в монотерапии и способны потенцировать действие антагонистов 5-НТ3-рецепторов. Комбинации дексаметазона с антагонистами 5-НТ3-
рецепторов при умеренно эметогенных схемах химиотерапии составляют 80 % для режимов без препаратов платины и 60—70 % при лечении препаратами платины [6—8]. Кортикостероиды играют важную роль и в профилактике отсроченной тошноты и рвоты. Метаанализ J.P. Ioannidis и соавт., проведенный в 2000 г., показал, что для профилактики отсроченной тошноты дексаме-тазон является более эффективным, чем селективные антагонисты 5-НТ3-рецепторов [9]. Другой метаанализ 10 рандомизированных исследований (n = 4157) 2005 г. также подтвердил отсутствие статистически значимой пользы от применения комбинации антагонистов 5-НТ3-рецепторов с дексаметазоном для профилактики отсроченной тошноты по сравнению с монотерапией антагонистами 5-НТ3-рецепторов [10]. В последние годы кортикостероиды нашли широкое применение для купирования острой тошноты и рвоты у большинства больных. Тем не менее их антиэметический потенциал, согласно существующим рекомендациям MASCC и NCCN, до конца не оценен.
Препараты группы селективных антагонистов 5-НТ3-рецепторов I (ондансетрон, гранисетрон, тро-писетрон, доласетрон) и II поколений (палоносетрон) в настоящее время используются в клинической практике. Большинство сравнительных клинических исследований не выявило преимуществ какого-либо из трех широко применяемых препаратов этой группы (ондансетрон, гранисетрон, трописетрон), и в соответствии с рекомендациями ASCO они могут считаться равно эффективными в эквивалентных дозах. Небольшие различия между ними касаются в основном фармакокинетических параметров, что рождает некоторые противоречия с точки зрения рекомендованных дозировок. Все эти препараты имеют высокое сродство к 5-НТ3-рецепторам афферентных нейронов, превышающее серотонин в 600 (гранисетрон), 400 (трописетрон) и 184 раза (ондансетрон) соответственно [11].
В метаанализе I.T. Jantunen и соавт. показано, что препараты группы селективных антагонистов 5-НТ3-рецепторов эффективно купируют острую тошноту и рвоту, а также имеют явное преимущество по сравнению с метоклопрамидом и дексаметазоном [12]. Комбинации гранисетрон + дексаметазон, трописетрон + дексаме-тазон, ондасетрон + дексаметазон усиливают контроль над острой тошнотой и рвотой на 15—20 %, а во время курсов химиотерапии — на 25—30 % [13]. В некоторых исследованиях было показано, что гранисетрон позволяет контролировать острую тошноту и рвоту у 50 % больных, у которых применение ондансетрона после первого курса высокоэметогенной терапии было неэффективным [14]. В то же время влияние этих селективных антагонистов 5-НТ3-рецепторов на отсроченную тошноту было неоднозначным. Подходы к терапии отсроченной тошноты разработаны недостаточно. При умеренно эметогенных курсах химиотерапии их эффективность в комбинации с дексаметазоном не превосходит монотерапию дексаметазоном (47 vs 41 %) [15] и сопоставима с результатами противорвотной терапии метоклопрамидом [16, 17].
Появление антагониста 5-НТ3-рецепторов II поколения палоносетрона позволило усилить контроль как над острой, так и отсроченной тошнотой и рвотой. Палоносетрон отличается более длительным периодом
Таблица 3. Сравнительная характеристика ондансетрона, гранисетрона, трописетрона, доласетрона, палоносетрона (цит. по [18])
Показатель Ондансетрон Гранисетрон Трописетрон Доласетрон Палоносетрон
Период полувыведения, ч 4,0 9,0 8,0 7,5 40
pKi* 8,1 8,4 8,8 7,6 10,5
* Активность связывания (рК1) антагониста рецептора с рецептором определяется способностью антагониста рецептора конкурентно ингибировать связывание рецептора с его лигандом.
p = 0,025
80
I 'О t 60 I 50 ü 40
0
1 30 Ü 20
£ 10 0
p > 0,050 -75т?
p = 0,001
p = 0,001
0-24 ч
24-120ч
■ палоносетрон ондансетрон/доласетрон
Рис. 1. Эффективность палоносетрона 0,25 мг по сравнению с ондансетроном/доласетроном (цит. по [19])
Fig. 1. Effectiveness of palonosetron 0.25 mg vs ondansetron/dola-setron (cited according to [19])
Таблица 4. Преимущества палоносетрона перед антагонистами 5-НТ3-рецепторов в острую и отсроченную фазу, по данным метаанализа 2011 г. (цит. по [21])
Препарат ОШ (95% ДИ) Р
Палоносетрон (0,25 и 0,75 мг) уэ антагонисты 5-НТ3-рецепторов I поколения 0,64 (0,56-0,74) < 0,00001
Палоносетрон 0,25 мг уэ антагонисты 5-НТ3-рецепторов I поколения 0,62 (0,51-0,75) < 0,00001
Палоносетрон 0,75 мг уэ антагонисты 5-НТ3-рецепторов I поколения 0,65 (0,55-0,76) < 0,00001
Острая
Общая
95% ДИ — 95%-й доверительный интервал; ОШ — отношение шансов.
полувыведения и высокой активностью связывания (pKi) с 5-НТ3-рецептором серотонина (табл. 3) [18]. Исследования Е.В. Rubenstein, доложенные на ASCO 2003 г., показали эффективность палоносетрона в сравнении с ондансетроном/доласетроном (рис. 1) при профилактике острой и отсроченной рвоты для курсов полихимиотерапии с умеренной эметогенностью (n = 754) [19]. Похожие результаты палоносетрона в сравнении с гранисетроном опубликованы M. Saito и соавт. в 2009 г. (рис. 2). Полученные данные позволяют сделать заключение о более выраженном действии палоносетрона при назначении перед химиотерапией против отсроченной тошноты, чем гранисетрона [20]. В метаанализе Z. Likhun [21] доказана эффективность палоносетрона при сравнении с антагонистами 5-НТ3-рецепторов I поколения (табл. 4). Необходимо заметить, что в данном метаанализе не выявлено различий в эффективности палоносетрона в дозе 0,25 и 0,75 мг [21].
В исследовании R.M. Navari и соавт. [22] показано, что оланзапин более эффективен, чем метоклопрамид, для профилактики отсроченной рвоты (70 vs 31 %; p < 0,001) и тошноты (68 vs 23 %; p < 0,001). Это позволило усилить контроль эметических реакций в отсро-
Отсроченная Эффективность
палоносетрон+дексаметазон гранисетрон + дексаметазон
Дексаметазон:
1-й день — 16 мг
2-й и 3-й дни — 8 мг в схеме EC, 4 мг в схеме AC
Рис. 2. Антиэметическая эффективность палоносетрона 0,75 мг в сравнении с гранисетроном 40 мкг/кг (n = 1114) при использовании схемы химиотерапии ЕС (этопозид + цисплатин) или AC (доксорубицин + циклофосфамид) (цит. по [20])
Fig. 2. Antiemetic effectiveness of palonosetron 0.75 mg vs granis-etron 40 |ig/kg (n = 1114) using EC (etoposide + cisplatin) or AC (doxorubicin + cyclophosphamide) regimen (cited according to [20])
ченную фазу при высоко и умеренно эметогенных схемах химиотерапии. Каннабиноиды (дронабинол, набилон) обладают антиэметическим потенциалом за счет воздействия на каннабиноидные рецепторы, локализующиеся в головном мозге. Антиэметическая эффективность каннабиноидов подтверждена только для умеренно эметогенных режимов химиотерапии [23]. В целом метокло-прамид, фенотиазины и каннабиноиды имеют невысокую противорвотную активность, но выраженные побочные эффекты (наиболее часто — седативные и экстрапирамидные реакции).
Почему у некоторых пациентов, несмотря на профилактику, тошнота и рвота сохраняются? Продолжается поиск диагностических методов и разрабатываются новые классы противорвотных средств. Были проведены молекулярные исследования, показавшие, что генный полиморфизм больного может быть маркером для выбора тактики противорвотной терапии. Он отражает степень выраженности тошноты и рвоты в период лекарственного лечения в зависимости от полиморфизма гена 5-НТ3В [24, 25].
В 1931 г. U.S. von Euler и J. Gaddum открыли ней-ропептид — вещество Р (тахикинин млекопитающих), который реализует свое действие через нейрокининовые рецепторы NK1, NK2, NK3. Рецепторы NK1 расположены на нейронах хеморецепторной триггерной зоны, ядрах солитарного тракта, сосудистых эндотелиальных клетках, в мышцах, ЖКТ, мочеполовой системе, легочной ткани,
щитовидном железе и различных типах иммунных клеток. Рвотный эффект реализуется путем связывания вещества P c NKj-рецепторами.
В настоящее время использование антагонистов NKj-рецепторов является одним из перспективных направлений лечения рефрактерной и отсроченной тошноты и рвоты. По результатам проведенных исследований для клинической практики одобрено два препарата: апрепитант и фосапрепитант. Апрепитант является сильным и селективным антагонистом NKj-рецепторов, показавшим активность при добавлении к антагонисту 5-НТ3-рецепторов и дексаметазону. Проведено рандомизированное исследование по сравнению эффективности апрепитанта в дозах от 40 до 375 мг для профилактики острой тошноты. Оказалось, что однократный прием внутрь 125 мг препарата обеспечивает наилучшее соотношение пользы и риска [26]. Опубликованы результаты 2 исследований с одинаковым дизайном. В них сравнивали стандартную терапию ондансетроном + дексаметазон 20 мг в 1-й день с последующим назначением дексаметазона по 8 мг 2 раза в сутки во 2—4-й день и терапию ондансетроном + дексаметазон 12 мг + апрепитант 125 мг в 1-й день с последующим назначением дексаметазона 8 мг во 2—4-й день + апрепитант 80 мг/сут во 2 —3-й день. Третье исследование имело сходный дизайн, но в нем прием он-дансетрона внутрь по 8 мг 2 раза в сутки в контрольной группе продолжался во 2—4-й день. Главной целью был полный эффект — отсутствие рвоты, отсутствие необходимости в дополнительных противорвотных средствах в течение 5 дней. Во всех 3 исследованиях частота полного эффекта была значительно выше в группе апрепитанта (73 и 52 %, p < 0,001; 63 и 43 %, p < 0,001; 72 и 61 %, p < 0,003 соответственно). Доза дексаметазона в группе апрепитанта была снижена из-за полученных сведений о том, что апрепитант изменяет фармакокинетику дексаметазона, повышая его концентрацию в плазме, удваивая AUC (площадь под фармакокинетической кривой). Опасаясь двоякой интерпретации результатов исследования, связанных с дексаметазоном, принято решение в группе апрепитанта снизить дозу дексаметазона для приема внутрь на 40—50 % [26].
Фосапрепитант — водорастворимое пролекарство апрепитанта. При внутривенном введении он в течение 30 мин превращается в апрепитант. Доза фосапрепитанта 115 мг оказалась эквивалентной 3-дневному приему апрепитанта [27]. В исследовании Y. Ando и соавт. показали, что однократное введение фосапрепитанта при высокоэметогенных режимах химиотерапии (цисплатин более 60 мг/м2) так же эффективно, как 5-дневный прием апрепитанта [28]. Таким образом, фосапрепитант может служить альтернативой апрепитанту с внутривенным введением в 1-й день за 30 мин до начала химиотерапии. Продолжаются исследования и других антагонистов NK1-рецепторов (нетупитанта, казопитанта, ланепитанта, маропитанта).
Интересными и многообещающими являются разработки комбинированных противорвотных препаратов типа нетупитант/палоносетрон. В исследовании P. Hes-keth и соавт. [29] оценивалась эффективность нетупи-танта/палоносетрона в комбинации с дексаметазоном при высокоэметогенной химиотерапии. Контроль над острой и отсроченной тошнотой составил 98,5 и 91,9 %
соответственно. В другом исследовании [30] также подтверждена эффективность нетупитанта/палоносетрона при умеренно эметогенной химиотерапии.
Учитывая высокую эффективность антагонистов ЫК1-рецепторов, они включены в рекомендации МАБСС для противорвотной терапии. Прокинетики (антагонисты D2-рецепторов) не были включены в рекомендации МАБСС, однако необходимо знать, что при комбинации препаратов этой группы с антагонистами 5-НТ3-рецепторов антиэметический потенциал повышается. На конференции в 2010 г. в Ванкувере экспертами МАБСС высказано предположение о возможности применения современных периферических прокинетиков, в частности итоприда, для профилактики отсроченной тошноты.
СОБСТВЕННЫЕ ДАННЫЕ
В отделении изучения новых противоопухолевых средств ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России проведено исследование по оценке эффективности препарата итоприд в комбинированной противорвотной терапии для профилактики острой рвоты и тошноты, а также в монотерапии для купирования отсроченной тошноты [31].
Были определены следующие задачи исследования:
• оценить эффективность итоприда при приеме внутрь в комбинации с антагонистами 5-НТ3-рецепторов для предупреждения острой тошноты и рвоты;
• оценить эффективность итоприда при приеме внутрь в монотерапии для профилактики отсроченной тошноты, вызванной химиотерапией с низким (< 30 %), умеренным (30-90 %) и высоким (> 90 %) эметогенным потенциалом;
• оценить переносимость итоприда.
В исследование было включено 30 пациентов с различными злокачественными опухолями (рак молочной железы — 10, рак яичников — 8, рак желудка — 2, рак ободочной и прямой кишки — 5, рак легкого — 5). Было 25 женщин и 5 мужчин в возрасте 40-70 лет. Все пациенты ранее получали химиотерапию, что отрицательно влияло на переносимость последующего лечения.
Больные получали следующие режимы химиотерапии:
• высокоэметогенную программу химиотерапии — схема EP (этопозид 100 мг/м2 в/в в 1, 2 и 3-й дни + цисплатин 80 мг/м2 в/в в 1-й день);
• режимы химиотерапии умеренной эметогенно-сти — схемы FAC (фторурацил 500 мг/м2 в/в в 1-й день + доксорубицин 50 мг/м2 в/в в 1-й день + ци-клофосфамид 500 мг/м2 в/в в 1-й день), PC (пакли-таксел 175 мг/м2 в/в в 1-й день + карбоплатин AUC 5 в/в в 1-й день), FOLFIRI (иринотекан 180 мг/м2 в/в в 1-й день + кальция фолинат 400 мг/м2 в/в в 1-й день + фторурацил 400 мг/м2 в/в в 1-й день + фторурацил (на 48 ч) 2400 мг/м2 в/в), СС (карбоплатин AUC 6 в/в в 1-й день + циклофосфамид 600 мг/м2 в/в в 1-й день);
• курсы химиотерапии низкой эметогенности — схема ELF (этопозид 100 мг/м2 в/в в 1, 2 и 3-й дни + кальция фолинат 300 мг/м2 в/в в 1, 2 и 3-й дни + фторурацил 500 мг/м2 в/в в 1, 2 и 3-й дни).
Для 1-дневного курса химиотерапии День 0 День 1 День 2 День 3-6
Итоприд Проведение Итоприд Итоприд
химиотерапии 5-НТ3-антагонисты
Итоприд 3
5-НТ3-антагонисты Для 3-дневного курса химиотерапии День 0 День 1-3 День 4 День 5-8
Итоприд Проведение Итоприд Итоприд
химиотерапии 5-НТ3-антагонисты
Итоприд 3
5-НТ3-антагонисты Рис. 3. Алгоритм противорвотной терапии [31] Fig. 3. Algorithm of antiemetic therapy [31]
На рис. 3 представлен алгоритм противорвотной терапии данного исследования.
Рекомендованные дозы, режим и метод введения итоприда и 5-НТ3-антагонистов для профилактики острой тошноты приведены ниже.
0-й день: итоприд 1 таблетка (50 мг) вечером накануне курса лечения.
1-й день или с 1-го по 3-й день (в зависимости от схемы ХТ): утром итоприд 1 таблетка (50 мг), через 6 ч после введения цитостатического препарата — вторая таблетка итоприда (50 мг). Суточная доза итоприда — 100 мг.
За 30 мин до внутривенного введения цитостати-ческих агентов — антагонисты 5-НТ3-рецепторов (для высокоэметогенной схемы ЕР применяли ондансетрон в дозе 16 мг в сочетании с дексаметазоном 8 мг).
2-й или 4-й день (в зависимости от схемы): антагонисты 5-НТ3-рецепторов вводили внутривенно + итоприд по 1 таблетке (50 мг) 3 раза в сутки. Суточная доза итоприда — 150 мг.
Последующие 4 дня: пациенты продолжали прием итоприда по 1 таблетке (50 мг) 3 раза в сутки. Суточная доза итоприда — 150 мг.
Для оценки эффективности противорвотной терапии использовалась стандартная шкала распределения тошноты и рвоты по степени тяжести. Пациенты сами заполняли таблицы и оценивали свое состояние в процессе химиотерапии (табл. 5).
Были использованы следующие три критерия оценки антиэметического эффекта:
• полный эффект — отсутствие рвоты, позывов на рвоту или тошноту в дни лечения и через 24 ч после его окончания;
• частичный эффект — слабые тошнота или рвота сохранялись в дни лечения или через 24 ч после его окончания;
• без эффекта — некупируемые тошнота и рвота.
Антиэметическое действие итоприда по предупреждению отсроченной тошноты оценивалось по двум критериям:
• полный эффект — отсутствие тошноты в течение
4 дней после окончания курса химиотерапии;
• без эффекта — сохранение тошноты любой степени
тяжести в течение последующих 4 дней.
В результате проведенного исследования установлено, что общая эффективность комбинации итоприда с 5 -НТ3- антагонистами по профилактике острой рвоты составила 100 %, т. е. у всех пациентов достигнут полный эффект. По профилактике острой тошноты отмечено 90 % полных эффектов и 10 % частичных эффектов, т. к. у 3 больных наблюдалась слабая тошнота во время курса химиотерапии.
Общая эффективность итоприда по профилактике отсроченной тошноты составила 80 % полных эффектов. У 24 больных полностью купировалась тошнота в последующие 4 дня после курса химиотерапии, а у 6 (20 %) больных слабая тошнота сохранялась, что расценено нами как лечение без эффекта.
Высокоэметогенную терапию (схема EP) получало 2 больных. У одного из них полностью купирована острая тошнота и рвота, но сохранялась отсроченная тошнота. У второго пациента острая рвота также купирована, но отмечалась острая тошнота и в течение 5—6 дней отсроченная тошнота. Предотвратить итопридом отсроченную тошноту у этих пациентов и острую тошноту у второго пациента не удалось.
Режимы химиотерапии умеренной эметогенности (схемы FAC, PC, FOLFIRI, СС) использовались у 26 больных. Достигнут полный эффект по купированию острой рвоты у всех 26 пациентов, острая тошнота контролировалась у 92,4 % (n = 24) — полный эффект. Только у 7,6 % (n = 2) пациентов отмечена острая тошнота слабой степени, т. е. был частичный эффект. Полный эффект итоприда в этой группе пациентов по купированию отсроченной тошноты составил 88,5 % (n = 23). Тошнота слабой степени сохранялась у 11,5 % больных (n = 3), т. е. лечение было без эффекта.
Режим лечения низкой эметогенности (ELF) получало 2 больных. У них наблюдался полный эффект контроля как острой тошноты и рвоты, так и отсроченной тошноты.
Прием итоприда не сопровождался какими-либо побочными реакциями ни у одного пациента.
Таким образом, для профилактики отсроченной тошноты при умеренно эметогенных схемах химиотерапии можно рекомендовать итоприд в комбинации с антагонистами 5-НТ3-рецепторов. В нашем исследовании показана эффективность этого режима у 80 % пациентов.
Подводя итог представленным выше данным, необходимо отметить, что на современном этапе контроль эметических реакций может быть достаточно эффективным. Однако залогом успеха в профилактике тошноты и рвоты является соблюдение российских рекомендаций,
Таблица 5. Шкала распределения тошноты и рвоты
Степень
0 I II III
Тошнота Нет (питание не нарушено) Слабая (принимает количество пищи, Умеренная (количество пищи незначительно сниженное) снижено в 2 раза) Сильная(практически не употребляет пищу)
Рвота Нет Слабая (1-2 раза в сутки) Умеренная (2-8 раз в сутки) Сильная (> 8 раз в сутки)
регламентирующих порядок применения современных противорвотных препаратов.
РЕКОМЕНДАЦИИ РОССИЙСКОГО ОБЩЕСТВА КЛИНИЧЕСКОЙ ОНКОЛОГИИ (РиББСО) ПО ПРОФИЛАКТИКЕ ТОШНОТЫ И РВОТЫ НА ФОНЕ ЛУЧЕВОЙ И ХИМИОТЕРАПИИ 2014 Г. [32]
Алгоритм выбора противорвотной терапии представлен на рис. 4, шкала потенциальной эметогенности противоопухолевых препаратов — в табл. 1. Учитывая, что наиболее часто используется полихимиотерапия, антиэмети-ческий потенциал определяется по препарату с наиболее высоким риском тошноты и рвоты.
Во время лучевой терапии 50—80 % больных испытывают тошноту и рвоту, выраженность которых зависит от зоны облучения, разовой и общей доз, режима фракционирования, объема облучения, техники облучения
и от факторов, связанных со статусом самого больного (пол, общее состояние, возраст, сочетанная или недавняя лучевая терапия, психологическое состояние, стадия опухолевого процесса). Рекомендуется выделять 4 уровня эметогенного риска в зависимости от области облучения (основной фактор риска): высокий, средний, низкий и минимальный (табл. 6) [32].
Для профилактики острой тошноты и рвоты при высоком риске и схеме химиотерапии АС используется трехкомпонентная схема противорвотных средств: комбинация антагонистов 5-НТ3-рецепторов (предпочтительнее палоносетрон), дексаметазона, апрепитанта или фосапре-питанта перед началом химиотерапии (табл. 7, рис. 5).
С целью профилактики острой тошноты и рвоты при умеренном риске наиболее эффективно применение комбинации палоносетрона с дексаметазоном перед началом химиотерапии (табл. 8, рис. 6).
Адекватная профилактика тошноты и рвоты
. , t , , I-1--1-1
Рис. 4. Алгоритм профилактики тошноты и рвоты [32] Fig. 4. Algorithm of prevention of nausea and vomiting [32]
АПРЕПИТАНТ ПАЛОНОСЕТРОН
ДЕКСАМЕТАЗОН
Рис. 5. «Золотой стандарт» противорвотной профилактики при высокоэметогенной химиотерапии (ВЭХ) [32]
Fig. 5. Gold standard antiemetic prevention in highly emetogenic chemotherapy (ВЭХ) [32]
Таблица 6. Уровни эметогенного риска в зависимости от зоны облучения [32]
Риск
Область облучения
Рекомендации
Степень обоснованности/ консенсуса MASCC
Уровень доказательности/ степень рекомендаций ESMO
Высокий Облучение всего тела, всех Профилактика с 5-НТ3- Высокая/высокая (в отношении II/В (в отношении DEX: III/С)
(> 90 %) лимфатических узлов антагонистом + DEX DEX: средняя/высокая)
Средний Верхняя брюшная полость, облучение Профилактика с 5-НТ3- Высокая/высокая (в отношении II/А (в отношении DEX: II/В) (60-90 %) половины тела, УФО крови антагонистом + оптимально DEX DEX: средняя/высокая)
Низкий Череп, головной и спинной мозг,
(30-60 %) голова и шея, нижние отделы грудной клетки, таз
Профилактика или лечение 5-НТ3- Средняя/высокая (для лечения: 111/В (для лечения:
антагонистом
низкая/высокая)
Минимальный Конечности, молочная железа (< 30 %)_
Лечение антагонистами дофамина Низкая/высокая или серотонина
IV/D
DEX — дексаметазон; УФО — ультрафиолетовое облучение.
Таблица 7. Схема противорвотной профилактики для высокоэметогенных режимов химиотерапии [32]
Схема
Режим 1-й день за 30-60 мин до ХТ 2-й день 3-й день 4-й день 5-й день
• Цисплатин > 70 мг/м2 • Дакарбазин Апрепитант (внутрь) 125 мг или Апрепитант (внутрь) 80 мг Апрепитант (внутрь) 80 мг х х
• АС Апрепитант (в/в) 150 мг Апрепитант (в/в) Апрепитант (в/в) х х
• Циклофосфамид > 1500 мг/м2 • ВЕР Ондансетрон 8 мг или х х х х
• Трансплантация костного мозга • Карбоплатин Гранисетрон 1-3 мг или Трописетрон 5 мг или х х х х
• FOLFIRINOX • FOLFOX/XELOX х х х х
Палоносетрон 0,25 мг х х х х
Дексаметазон12 мг
Дексаметазон 8 мг 1-2 раза в сутки во 2-5-й день
ХТ — химиотерапия.
Таблица 8. Схема противорвотной профилактики для умеренно эметогенных режимов химиотерапии [32]
Схема
Режим (монотерапия)
1-й день за 30 мин до ХТ
2-й день
3-й день
4-й день
5-й день
Цисплатин
50-60 мг/м2
Оксалиплатин
Ифосфамид
Доксорубицин
Иринотекан
Винорелбин
Иматиниб
Циклофосфамид
< 1500 мг/м2
Ондансетрон 8 мг или
Гранисетрон 1-3 мг или
Трописетрон 5 мг или
Палоносетрон
0,25 мг Дексаметазон 8-12 мг
Дексаметазон 8 мг 1-2 раза в сутки во 2-5-й день
ХТ — химиотерапия.
Таблица 9. Схема противорвотной профилактики для низкоэметогенных режимов химиотерапии [32]
Схема
Режим (монотерапия)
1-й день за 30 мин до ХТ
2-й день
3-й день
4-й день
5-й день
• Паклитаксел • Доцетаксел • Иксабепилон • Топотекан • Этопозид • Пеметрексед • Метотрексат • Митомицин • Гемцитабин Ондансетрон 8 мг или Гранисетрон 1-3 мг или Трописетрон 5 мг или х х х х х х х х х х х х
Палоносетрон 0,25 мг хххх
Дексаметазон 8 мг х
• Фторурацил • Эверолимус • Бортезомиб • Цетуксимаб • Трастузумаб • Панитумумаб • Капецитабин Метоклопрамид 10-40 мг х
ХТ — химиотерапия.
Таблица 10. Схема противорвотной профилактики при минимально эметогенных режимах химиотерапии [32]
Режим (монотерапия) Схема
1-й день за 30 мин 2-й 3-й 4-й 5-й до ХТ день день день день
• Блеомицин Апрепитант
• Флударабин НЕ ТРЕБУЕТСЯ
• Винбластин Ондансетрон
• Винкристин Гранисетрон
• Бевацизумаб Трописетрон
• Метотрексат Палоносетрон
• Гефитиниб НЕ ТРЕБУЮТСЯ
• Эрлотиниб Дексаметазон
• Сорафениб НЕ ТРЕБУЕТСЯ
ДЕКСАМЕТАЗОН
Рис. 6. «Золотой стандарт» противорвотной профилактики при умеренно эметогенной химиотерапии (УЭХ) [32]
Fig. 6. Gold standard antiemetic prevention in moderately emeto-genic chemotherapy (УЭХ) [32]
ПАЛОНОСЕТРОН
ДЕКСАМЕТАЗОН
МЕТОКЛОПРАМИД
При наличии:
1) >3 факторов риска
2)комбинированной терапии
3) предшествующего противоопухолевого лечения
Рис. 7. «Золотой стандарт» противорвотной профилактики для низкоэметогенной химиотерапии (НЭХ) [32]
Fig. 7. Gold standard antiemetic prevention in low emetogenic chemotherapy (НЭХ) [32]
При наличии:
1) >3 факторов риска и/или
2) предшествующего противоопухолевого лечения
^МЭХ^
ПАЛОНОСЕТРОН
ДЕКСАМЕТАЗОН
ХТ — химиотерапия.
МЕТОКЛОПРАМИД
Рис. 8. «Золотой стандарт» противорвотной профилактики для минимально эметогенной химиотерапии (МЭХ) [32]
Fig. 8. Gold standard antiemetic prevention in minimally emetogenic chemotherapy (МЭХ) [32]
х
х
х
х
х
х
х
х
При профилактике острой тошноты и рвоты низкого риска можно использовать дексаметазон, или антагонисты 5-НТ3-рецепторов, или антагонисты D2-рецепторов (табл. 9, рис. 7).
Для профилактики острой тошноты и рвоты при минимальном риске рутинная противорвотная профилактика не используется (табл. 10, рис. 8).
При многодневной химиотерапии профилактика тошноты и рвоты должна проводиться с 1-го дня цикла
химиотерапии и в течение 2—3 дней после ее окончания. Противорвотные средства назначают ежедневно на основе эметогенного потенциала цитостатических препаратов, вводимых в тот или иной день. Выбор противорвотной комбинации осуществляется на основе препарата, обладающего наибольшей эметогенностью.
При условно-рефлекторной рвоте рекомендован контроль над острой тошнотой и рвотой, а также назначение бензодиазепинов.
КОНФЛИКТЫ ИНТЕРЕСОВ
Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов. В.Б. Ларионова, член редакционной коллегии журнала «Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика», не участвовала в рецензировании рукописи.
ИСТОЧНИКИ ФИНАНСИРОВАНИЯ
Исследование не имело спонсорской поддержки.
ВКЛАД АВТОРОВ
Концепция и дизайн: А.В. Снеговой, В.Б. Ларионова. Сбор и обработка данных: И.Б. Кононенко, В.Б. Ларионова, |А.И. Салтанов.|
Анализ и интерпретация данных: все авторы. Подготовка рукописи: А.В. Снеговой. Окончательное одобрение рукописи: В.Ю. Сельчук.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Scotte F. The Importance of Supportive Care in Optimizing Treatment Outcomes of Patients with Advanced Prostate Cancer. The Oncologist. 2012;17(Suppl. 1):23-30. doi: 10.1634/theoncologist.2012-s1-23.
2. Warr D. Chemotherapy- and cancer-related nausea and vomiting. Curr Oncol. 2008;15(Suppl. 1):S4-9. doi: 10.3747/co.2008.171.
3. Rolia F, Herrstedt J, Aapro M, et al. Guideline update for MASCC and ESMO in the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting: results of the Perugia consensus conference. Ann Oncol. 2010;5:v232-43. doi: 10.1093/annonc/mdq194.
4. Rojas C, Slusher BS. Pharmacological mechanisms of 5-HT3 and tachykinin NK1 receptor antagonism to prevent chemotherapy-induced nausea and vomiting. Eur J Pharmacol. 2012;684:1-7. doi: 10.1016/j.ejphar.2012.01.046.
5. Herrstedt J. Antiemetics: an update and the MASCC guidelines applied in clinical practice. J Nat Clin Pract Oncol. 2008;5(1):32-43. doi: 10.1038/ncponc1021.
6. Pater JL, Lofters WS, Zee B, et al. The role of the 5-HT3 antagonists ondansetron and dolasetron in the control of delayed onset nausea and vomiting in patients receiving moderately emetogenic chemotherapy. Ann Oncol. 1997;8:181-5.
7. The Italian Group for Antiemetic Research. Dexamethasone, granisetron, or both for the prevention of nausea and vomiting during chemotherapy for cancer. N Engl J Med. 1995;332:1-5. doi: 10.1056/nejm199501053320101.
8. Carmichael J, Bessell EM, Harris AL, et al. Comparison of granisetron alone and granisetron plus dexamethasone in the prophylaxis of cytotoxic-induced emesis. Br J Cancer. 1994;70:1161-4. doi: 10.1038/bjc.1994.465.
9. loannidis JP, Hesketh PJ, Lau J. Contribution of dexamethasone to control of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a meta-analysis of randomized evidence. J Clin Oncol. 2000;18(19):3409-22.
10. Geling O, Eichler HG. Should 5-Hydroxytryptamine-3 Receptor Antagonists Be Administered Beyond 24 Hours After Chemotherapy to Prevent Delayed Emesis? Systematic Re-Evaluation of Clinical Evidence and Drug Cost Implications. J Clin Oncol. 2005;23(6):1289-94. doi: 10.1200/jco.2005.04.022.
11. Italian Group for Antiemetic Research. Dexamethasone alone or in combination with ondansetron for the prevention of delayed nausea and vomiting induced by chemotherapy. N Engl J Med. 2000;342:1554-9. doi: 10.1056/nejm200005253422102.
12. Jantunen IT, Kataja VV, Muhonen TT. An overview of randomised studies comparing 5-HT3 receptor antagonists to conventional anti-emetics in the prophylaxis of acute chemotherapy-induced vomiting. Eur J Cancer. 1997;33(1):66-74. doi: 10.1016/s0959-8049(96)00276-6.
13. De Wit R, de Boer AC, van Linden GHM, et al. Effective cross-over to granisetron after failure to ondansetron, a randomized double-blind study in patients failing ondansetron plus dexamethasone during the first 24 hours following highly emetogenic chemotherapy. Br J Cancer. 2001;85:1099-101.
14. Passik SD, Loehrer PJ, Navari RJ, et al. A phase I trial of olanzapine (Zyprexa) for the prevention of delayed emesis in cancer patients receiving
chemotherapy: A Hoosier Oncology Group study. Proc ASCO. 2002;21:374. doi: 10.1081/cnv-200029066.
15. Aapro MS, Thuerlimann B, Sessa C, et al. A randomized double-blind trial to compare the clinical efficacy of granisetron with metoclopramide, both combined with dexamethasone in the prophylaxis of chemotherapy-induced delayed emesis. Ann Oncol. 2003;14:291-7. doi: 10.1093/annonc/mdg075.
16. Roila F, Donati D, Tamberi S, Margutti G. Delayed emesis: incidence, pattern, prognostic factors and optimal treatment. Supp Care Cancer. 2002;10:88-95. doi: 10.1007/s005200100295.
17. Grunberg SM, Osoba D, Hesketh PJ, et al. Evaluation of new antiemetic agents and definition of antineoplastic agent emetogenicity - an update. Supp Care Cancer. 2005;13:80-4. doi: 10.1007/s00520-004-0718-y.
18. Eisenberg P, MacKintosh FR, Ritch P, Cornett PA, Macciocchi A. Efficacy, safety and pharmacokinetics of palonosetron in patients receiving highly emeto-geric, cisplatin-based chemotherapy: a dose-ranging, clinical study. Ann Oncol. 2004;15:330-7. doi: 10.1093/annonc/mdh047.
19. Rubenstein EB, Slusher BS, Rojas C, Navari RM. New approaches to chemotherapy-induced nausea and vomiting: from neuropharmacology to clinical investigations. Cancer J. 2006;12:341-7. doi: 10.1097/00130404200609000-00003.
20. Saito M, Aogi K, Sekine I, et al. Palonosetron plus dexamethasone versus granisetron plus dexamethasone for prevention of nausea and vomiting during chemotherapy: a double-blind, double-dummy, randomised, comparative phase III trial. Lancet Oncol. 2009;10:115-24. doi: 10.1016/s1470-2045(08)70313-9.
21. Likhun Z, Xiang J, Xin D, Tao ZL. A Systematic Review and Meta-Analysis of Intravenous Palonosetron in the Prevention of Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting in Adults. The Oncologist. 2011;16:207-16. doi: 10.1634/ theoncologist.2010-0198.
22. Navari RM, Nagy CK, Gray SE. The use of olanzapine versus metoclopramide for the treatment of breakthrough chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients receiving highly emetogenic chemotherapy. Supp Care Cancer. 2013;21(6):1655-63. doi: 10.1007/s00520-012-1710-6.
23. Herrstedt J, Aapro MS, Smyth JF, Del Favero A. Corticosteroids, dopamine antagonists and other drugs. Supp Care Cancer. 1998;6:204-14. doi: 10.1007/s005200050155.
24. Tremblay PB, Kaiser R, Sezer O, et al. Variations in the 5-Hydroxytryptamine Type 3B Receptor Gene as Predictors of the Efficacy of Antiemetic Treatment in Cancer Patients. J Clin Oncol. 2003;21(11):2147-55. doi: 10.1200/ jco.2003.05.164.
25. Kaiser R, Tremblay PB, Sezer O, et al. Investigation of the association between 5-HT3A receptor gene polymorphisms and efficiency of antiemetic treatment with 5-HT3 receptor antagonists. Pharmacogenetics. 2004;14(5):271-8. doi: 10.1097/00008571-200405000-00001.
26. Emend: EPAR. Scientific Discussion. European Medicine Agency; 2004. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/ EPAR_-_Scientific_Discussion/human/000527/WC500026534.pdf.
27. Grunberg S, Chua D, Maru A, et al. Single-Dose Fosaprepitant for the Prevention of Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting Associated With Cisplatin Therapy: Randomized, Double-Blind Study Protocol - EASE. J Clin Oncol. 2011;29(11):1495. doi: 10.1200/jco.2010.31.7859.
28. Ando Y, Hayashi T, Ito K, et al. Comparison between 5-day aprepitant and single-dose fosaprepitant meglumine for preventing nausea and vomiting induced by cisplatin-based chemotherapy. Supp Care Cancer. 2016; 24(2): 871-8. doi: 10.1007/s00520-015-2856-9.
29. Hesketh P, Rossi G, Rizzi G, et al. Efficacy and safety of NEPA, an oral combination of netupitant and palonosetron, for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting following highly emetogenic chemotherapy: a randomized dose-ranging pivotal study. Ann Oncol. 2014;25:1340-6. doi: 10.1093/annonc/mdu110.
30. Gralla R, Bosnjak S, Hontsa A, et al. A phase 3 study evaluating the safety and efficacy of NEPA, a fixed-dose combination of netupitant and palonosetron, for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting over repeated cycles of chemotherapy. Ann Oncol. 2014;25(7):1333-9. doi: 10.1093/annonc/ mdu096.
31. Снеговой А.В., Манзюк Л.В. Роль ганатона в антиэметической терапии: новые возможности. Фарматека. 2011;20:85-8.
[Snegovoi AV, Manzyuk LV. Role of ganaton in antiemetic therapy: new opportunities. Farmateka. 2011;20:85-8. (In Russ)]
32. Снеговой А.В., Абрамов М.Е., Булавина И.С. и др. Практические рекомендации по профилактике и лечению тошноты и рвоты у онкологических больных. Злокачественные опухоли. 2015;4(спецвыпуск):327-37. doi: 10.18027/2224-5057-2015-4s-327-337.
[Snegovoi AV, Abramov ME, Bulavina IS, et al. Clinical guidelines for preventing nausea and vomiting in oncological patients. Zlokachestvennie opuholi. 2015;4(special issue):327-37. doi: 10.18027/2224-5057-2015-4s-327-337. (in Russ)]
