CC BY
58
УДК 616.62-003.7-06: [616.69:616.71-007.234-08.357.631]
ПРОФИЛАКТИКА РЕЦИДИБИРОБАНИЯ УРОЛИТИАЗА НА ФОНЕ ВОЗРАСТНОГО ГИПОГОНАДИЗМА АНДРОГЕНЗАМЕСТИТЕЛЬНОй ТЕРАпИЕй
П. И. Шустер1, Ф. А. Сагидуллин2, А. Ф. Алтынова2
1 Омская государственная медицинская академия, г. Омск, 2Башкирский государственный медицинский университет, г. Уфа
У 58 мужчин в возрасте от 43 до 60 лет с радикально излеченным уролитиазом изучали эффективность и безопасность андрогенной терапии с целью предотвращения развития рецидива уролитиаза, коррекции гипогонадизма, эректильной дисфункции и нарушений костно-кальциевого обмена. Методом «случай — контроль» сформированы две группы: основная (28 пациентов), получающая андроген-ную терапию не менее 6 месяцев (андрогель, небидо, сустанон-250 или оленадрен-250), и сравнения (30 пациентов). Оценивали индекс массы тела, уровни гемоглобина, гематокрита, общего тестостерона, общего простат-специфического антигена, ионизированного кальция в плазме крови, минеральную плотность костной ткани (МПКТ), эректильную функцию и выраженность гипогонадизма. Результаты исследования свидетельствуют, что гипогонадизм является одним из этиопатогенетических факторов развития и рецидирования уролитиаза у мужчин.
Андрогензаместительная терапия препятствует рецидивированию уролитиаза, улучшает МПКТ, общее состояние и половой статус пациентов.
Ключевые слова: гипогонадизм, минеральная плотность кости, уролитиаз, андрогензаместительная терапия.
Введение
Уролитиаз (мочекаменная болезнь) — распространенное хроническое заболевание, которое встречается более чем у 3% населения. Больные уролитиазом составляют основной контингент (30—40%) урологических стационаров. Патогенез уролитиаза представляет сложную цепь биохимических изменений. Исследования органического матрикса мочевых камней позволили сделать предположение, что протеины мочи инициируют образование мочевых камней путем связывания неорганических ионов с формированием центра кристаллизации камнеоб-разующих солей. Целенаправленное изучение роли белков мочи при кристаллизации
солей in vitro выявило преципитационный эффект на оксалат кальция уромукоида, му-копротеина и неидентифицированных белков [4]. Если протеины мочи в физиологических условиях выполняют роль компонентов, способствующих растворению и поддержанию в растворенном состоянии солей, то при нарушении структуры, изменении их конформации они теряют функцию «защитного коллоида» и выступают инициаторами процессов кристаллизации в моче. При наличии белка в биологических жидкостях ее высушенная капля имеет краевую (белковую) аморфную зону и солевой центр, выполненный кристаллами. В активной стадии уролитиаза имеет место патологическая кристаллизация мочевых солей в краевой (белковой)
зоне, и, в отличие от нормы, минеральные и белковые комплексы мочи связаны между собой значительно прочнее [3].
В последние годы в патогенезе уролитиа-за у мужчин особое внимание уделяется состоянию метаболизма костной ткани с превалированием в системе ремоделирования резорбтивных процессов в результате недостаточной продукции мужских половых гормонов [1, 5, 7]. Гиподинамизм сопровождается развитием остепенического синдрома с нарушениями обмена минерального вещества и органического матрикса кости. При этом усиливается разрушение костной ткани с усилением выделения с мочой не только кальция и других минеральных компонентов кости, но и белков остеоида, участвующих в минерализации костной ткани (остепонтин, остеонектин и др.), что создает условия для интенсификации процессов камнеобразова-ния. Изучение связи возрастного гипогона-дизма через остеопению с уролитиазом у мужчин является новым перспективным и актуальным направлением.
Цель исследования — оценка эффективности и безопасности андрогенной терапии в плане предотвращения развития рецидива уролитиаза, а также коррекции гипогонадизма, эректильной дисфункции и нарушений костно-кальциевого обмена у мужчин.
Материалы и методы
ИССЛЕДОВАНИЯ
В проспективное когортное исследование методом «случай — контроль» с группой сравнения были включены пациенты с радикально излеченным уролитиазом и гипого-надизмом, находящиеся на андрогенной терапии (основная группа), и пациенты с радикально излеченным уролитиазом и гипо-гонадизмом, не получающие андрогенную терапию (группа сравнения), по 30 пациен-
тов в каждой. Два пациента основной группы в процессе наблюдения выбыли из исследования. Проводилось анкетирование пациентов с помощью опросника АМС (Aging Male Simptoms) по Heinemann с оценочной шкалой и Международного индекса эректильной функции 5 (МИЭФ-5). При обследовании пациентов оценивались: индекс массы тела, данные общего анализа крови (гемоглобин, гематокрит), биохимические показатели сыворотки крови, данные остеоденситомет-рии, уровни общего тестостерона (норма 11—33,3 нмоль/л) и общего простат-спе-цифического антигена (о. ПСА) (норма 0—4 нг/мл). Показатели клинического анализа крови (гемоглобин, гематокрит) определялись на гематологическом анализаторе Beckman coulter «HMX» (Германия). Содержание ионизированного кальция (норма 1,03— 1,29 ммоль/л) в сыворотке крови определялось на автоматическом биохимическом анализаторе Automatic Analyzer 912 ВоеЬ rincer Mannheim («Hitachi», Япония) с использованием стандартных наборов фирмы «Roche» (Германия). Уровни тестостерона изучались на автоматическом хемилюми-несцентном анализаторе Vitros ECi (Johnson and Johnson, Великобритания) методом усиленной хемилюминесценции, общего ПСА — с помощью автоматической системы Architect (Abbott, США) методом хемилюми-несценции. Кровь для исследования забиралась в пробирки типа «вакутейнер» в утреннее время натощак из локтевой вены.
Остеоденситометрия проводилась на аппарате DXL Calscan (Lund, Швеция). При оценке показателей денситометрии использовались следующие нормативы:
Т-критерий > 0; Z-критерий > 0 — патологии не выявлено.
Т-критерий от -1 до -2,5; Z-критерий < 0 — остеопения.
Т-критерий от < -2,5; Z-критерий < 0 — остеопороз.
С целью верификации уролитиаза проводилось ультразвуковое обследование органов мочеполовой системы на аппарате Aloka ProSound SSD-a 10 с использованием конвек-сного датчика с частотой 5—8 МГц.
После исключения противопоказаний (рак предстательной железы, выраженное повышение гемоглобина и/или гематокрита) пациентам основной группы назначалась одна из лекарственных форм тестостерона сроком не менее чем на 6 месяцев:
— андрогель (Solvay Pharma, Нидерланды) — 5 г геля наружно (50 мг тестостерона) ежедневно;
— небидо (Bayer Spring Pharma, Германия) — 4 мл внутримышечно (1000 мг тестостерона) 1 раз в 3 месяца;
— сустанон-250 (Organon, Нидерланды) — 1 мл внутримышечно (250 мг эфиров тестостерона) 1 раз в 3 недели;
— оленадрен-250 (Polfa, Польша) — 1 мл внутримышечно (250 мг эфиров тестостерона) 1 раз в 4 недели.
Обследования пациентов проводились до и на фоне андрогенной терапии.
Статистическая обработка полученных данных была проведена с использованием
пакета прикладных программ Statistica 6.0 (StatSoft Inc., США) [6]. Сравнение несвязанных групп по количественным признакам осуществлялось с использованием U-крите-рия Манна — Уитни, а связанных групп — теста Вилкоксона. Сравнение несвязанных групп по качественным признакам осуществлялось с использованием двустороннего точного критерия Фишера, а связанных групп — критерия МакНемара. Статистически значимыми считали различия при p<0,05.
Результаты и их обсуждение
Пациенты с радикально излеченными уролитиазом и гипогонадизмом, находящиеся на андрогенной терапии (основная группа), и пациенты с радикально излеченными уролитиазом и гипогонадизмом, не получающие андрогенную терапию (группа сравнения), на момент начала терапии были сопоставимы по всем исследуемым показателям (табл. 1).
Пациенты обеих групп не отличались по возрасту, индексу массы тела, степени выраженности симптомов гипогонадизма и нару-
Таблица 1
Данные обследования пациентов основной группы и группы сравнения перед началом андрогенной терапии
Показатель Основная группа (n=28) Группа сравнения (n=30) p*
Возраст, лет 51 [45; 55] 52 [46; 57] 0,56
ИМТ, кг/м2 25 [23; 29] 27 [24; 29] 0,47
Балл опросника AMS 48 [38; 54] 48 [38; 52] 0,69
Балл ЭД по МИЭФ-5 14 [12; 15] 14 [13; 15] 0,49
Общий тестостерон, нмоль/л 7,42 [6,0; 9,4] 8,14 [6,40; 9,84] 0,39
Денситометрия, Т-критерий -1,65 [-2,1; -1,0] -1,3 [-2,0; -1,1] 0,25
Денситометрия, Z-критерий -1,5 [-1,9; -0,6] -1,2 [-1,7; -0,5] 0,37
Ионизированный кальций, ммоль/л 1,30 [1,24; 1,32] 1,29 [1,19; 1,32] 0,37
Примечание. * — и-критерий Манна — Уитни; ИМТ — индекс массы тела; ЭД — эндотелиальная дисфункция.
шения эректильной функции, уровню тестостерона, показателям минеральной плотности костной ткани и уровню ионизированного кальция. Поскольку в основную группу и группу сравнения были включены пациенты с манифестным гипогонадизмом, распространенность эректильной дисфункции (ЭД) как в основной группе, так и в группе сравнения составила 100%. Частота выявления остеопороза и остеопении в основной группе и группе сравнения также статистически значимо не отличалась (рис. 1).
По большинству изучаемых показателей в основной группе был отмечен высокий положительный эффект андрогенной терапии (табл. 2).
На фоне андрогенной терапии у всех пациентов основной группы нормализовался уровень тестостерона, статистически значимо уменьшились масса тела и симптомы ги-погонадизма, улучшилась эректильная функ-
□ Основная группа ПГруппа сравнения
Остеопороз Остеопения
* — точный критерий Фишера
Рис. 1. Распространенность остеопороза и остеопении у пациентов основной группы и группы сравнения до начала исследования
ция, вплоть до полного устранения Эд у 13 (46,4%) пациентов, что свидетельствует об эффективности андрогенной терапии в плане изменений общего состояния и полового статуса пациентов.
Кроме того, на фоне андрогенной терапии статистически значимо, но не в высокой степени, улучшились показатели минеральной плотности костной ткани, оцененной по Т-критерию остеоденситометрии. В то же
Таблица 2
Данные обследования пациентов с радикально излеченным уролитиазом до начала и на фоне андрогенной терапии
Показатели Основная группа (п=28) Группа сравнения (п=30)
до терапии на фоне андрогенной терапии р* начало наблюдения окончание наблюдения р*
ИМТ, кг/м2 25 [23; 29] 25 [24; 27] 0,024 27 [24; 29] 28 [24; 30] 0,034
AMS, баллы 48 [38; 54] 39 [31; 44] <0,001 48 [38; 52] 49 [41; 53] 0,7
ЭД по МИЭФ-5, баллы 14 [12; 15] 16 [12; 22] <0,001 14 [13; 15] 16 [12; 15] 0,1
Тестостерон, нмоль/л 7,42 [6,0; 9,4] 15,51 [14,35; 17,06] <0,001 8,14 [6,40; 9,84] 7,89 [6,32; 9,20] 0,2
Остеоденсито- метрия: Т-критерий Z-критерий -1,65 [-2,1; 1,0] -1,5 [-1,9; -0,6] -1,65 [-2,1; 0,90] -1,5 [-1,9; -0,6] 0,039 0,22 -1,3 [-2,0; -1,1] -1,2 [-1,7; -0,5] -1,4 [-2,0; 1,1] -1,3 [-1,7; 0,5] 0,01 0,023
Са2+, ммоль/л 1,30 [1,24; 1,32] 1,26 [1,23; 1,29] 0,08 1,29 [1,19; 1,32] 1,29 [1,22; 1,32] 0,56
Примечание. * — тест Вилкоксона.
время существенных изменений показателей минеральной плотности по Z-критерию ос-теоденситометрии и уровня ионизированного кальция выявлено не было, хотя отмечалась таковая тенденция. Распространенность остеопороза снизилась на 3,6%, остео-пении — на 60,7%.
Полученные результаты при исследовании состояния минеральной плотности костной ткани на фоне андрогенной терапии могут быть объяснены продолжительностью андрогенной заместительной терапии. За этот небольшой период (6—7 месяцев) терапии андрогенами была достигнута только стабилизация дальнейшего прогрес-сирования остеопенического синдрома. Но именно эта стабилизация имеющихся ка-таболических процессов в костной ткани обусловила профилактический эффект в плане развития рецидива уролитиаза. Для получения более полного устранения нарушений минеральной плотности костной ткани, по-видимому, необходима большая длительность терапии.
Исследования состояния больных в группе сравнения не выявили какой-либо положительной динамики со стороны изучаемых показателей на протяжении срока исследования (табл. 2). У всех пациентов группы сравнения сохранялся пониженный уровень тестостерона, статистически значимо увеличилась жировая масса тела. Степень выраженности симптомов гипогонадизма и эректильной дисфункции статистически значимо не изменилась. Не изменилась и распространенность ЭД. При этом статистически значимо ухудшились показатели минеральной плотности костной ткани, оцененной путем денситометрии. Соответственно, на 10% увеличивалась выявляемость остеопо-роза за счет некоторого снижения остеопе-нии. Статистически значимого изменения уровня ионизированного кальция выявлено не было.
Как в основной группе, так и в группе сравнения у ряда пациентов отмечался рецидив уролитиаза. При этом частота рецидива уролитиаза у пациентов, получающих андро-генную терапию, была статистически значимо меньше, чем в группе сравнения. В основной группе частота рецидива составила 28,6%, а в группе сравнения — 63,2% (р=0,01). Полученные данные свидетельствуют об эффективности андрогенной терапии в плане профилактики уролитиаза у пациентов с гипогонадизмом и подтверждают роль гипогонадизма как одного из этиопатоге-нетических факторов развития уролитиаза. Однако даже среди пациентов с компенсированным гипогонадизмом у 28,6% отмечался рецидив уролитиаза, что демонстрирует необходимость проведения дополнительных исследований по оценке других этиопа-тогенетических факторов развития мочекаменной болезни. На это указывают и результаты обследования пациентов с рецидивом уролитиаза как в основной группе, так и в группе сравнения (табл. 3).
Так, в основной группе и в группе сравнения пациенты с рецидивом уролитиаза статистически значимо не отличались от пациентов с отсутствием уролитиаза по возрасту, индексу массы тела, уровню тестостерона, симптомам гипогонадизма и состоянию эректильной функции. При этом пациенты с рецидивом уролитиаза имели достоверно более низкие показатели минеральной плотности костной ткани (как по Т-, так и по Z-критерию). Распространенность остеопо-роза и остеопении у пациентов с рецидивом уролитиаза была большей по сравнению с пациентами без уролитиаза как в основной группе, так и в группе сравнения (рис. 2). Полученные данные демонстрируют важность нарушений именно костно-кальциевого обмена в патогенезе уролитиаза.
Использованная в наших исследованиях андрогензаместительная терапия гипогона-
Таблица 3
Данные обследования пациентов в зависимости от наличия рецидива уролитиаза
Показатели Основная группа (п=28) Группа сравнения (п=30)
с рецидивом (п=8) без рецидива (п=20) р * с рецидивом (п=19) без рецидива (п=11) р *
Возраст, лет 51 [48; 58] 51 [43; 55] 0,43 50 [44; 57] 52 [51; 60] 0,14
ИМТ, кг/м2 24 [24; 26] 25 [23; 27] 0,82 28 [24; 30] 26 [24; 31] 0,81
AMS, баллы 42 [39; 46] 35 [31; 41] 0,13 48 [38; 51] 51 [42; 56] 0,07
ЭД по МИЭФ-5, баллы 17 [9; 21] 16 [13; 22] 0,46 14 [12; 16] 12 [11; 15] 0,33
Тестостерон, нмоль/л 14 [13,55; 17,9] 15,65 [14,52; 17,06] 0,31 8,19 [7,21; 9,67] 6,55 [5,12; 9,15] 0,08
Остеоденсито- метрия: Т-критерий 2-критерий -2,3 [-3,4; -2,3] -2,3 [-2,8; -2,1] -1,4 [-1,7; -0,5] -0,9 [-1,5; -0,3] <0,001 <0,001 -2,0 [-2,4; -1,3] -1,5 [-2,0; -1,3] -0,9 [-1,2; -0,5] -0,4 [-0,8; -0,2] <0,001 <0,001
Са2+, ммоль/л 1,28 [1,26; 1,3] 1,24 [1,19;1,27] 0,014 1,29 [1,22; 1,32] 1,29 [1,14; 1,31] 0,57
дизма являлась безопасной. Из 30 пациентов основной группы (пациенты с радикально излеченным уролитиазом, находящиеся на андрогенной терапии) исследование закончили 28. Двое пациентов выбыли из исследования: один в связи с повышением в процессе андрогенной терапии уровня общего ПСА до 4,7 нг/мл, другой — в связи с повышением уровня гемоглобина и гематокрита до 182 г/л и 58% соответственно. Пациенту с повышенным уровнем общего ПСА была проведена мультифокальная биопсия предстательной железы, при которой была выявлена простатическая интраэпителиальная неоплазия 3-й степени и проведено соответствующее лечение. У пациента с гипергемоглобинеми-ей после отмены андрогенной терапии уровни гемоглобина и гемотокрита нормализовались. Кроме указанных больных существенных побочных эффектов андрогенной тера-
Примечание. * — и-тест Манна — Уитни.
□ Рецидив уролитиаза □ Рецидив уролитиаза отсутствует
80% 60% 40% 20% 0%
У / / р *=0,04
с ^ 62,5% ^¡1 _ 3
1 ^Л
/ /
Остеопороз Остеопения
* — точный критерий Фишера
А
□ Рецидив уролитиаза □ Рецидив уролитиаза отсутствует
100%
50%
0%
/ 94,7% р *=0,001
-^ш— 45,5%
Остеопороз
Остеопения
* — точный критерий Фишера
Рис. 2. Распространенность остеопороза и остеопении у мужчин с рецидивом уролитиаза и с его отсутствием в основной группе (А) и в группе сравнения (В)
с
пии в исследовании выявлено не было. Лишь 6 пациентов предъявляли жалобы на боль в месте инъекции препарата, а 2 пациента — жалобы на угревую сыпь.
У всех 28 оставшихся пациентов основной группы также было проведено сравнение уровней общего ПСА, гемоглобина и гема-токрита до и на фоне андрогенной терапии (рис 3).
Таким образом, у пациентов, получавших андрогенную терапию, было отмечено незначительное повышение уровня общего ПСА и статистически значимое увеличение показателей гемоглобина и гематокрита. Однако полученные изменения не выходили за уровни физиологических колебаний и какой-либо коррекции андрогензаместитель-ной терапии.
1,25 [0,9; 1,6]
р *=0,31
1,35 . [1,0; . . 1,6] *.—.. тест .. Вилкоксона
Общий ПСА до терапии
Общий ПСА на фоне терапии
170
120
-Г-
.............................................................................................~Г............... □ р *<0,001
J404.131.44aj....................... п
154 [145; 159]
* — тест Вилкоксона
Гемоглобин до терапии
Гемоглобин
р *<0,001
.............ЛО мс. С11....................................
43 . [40;46]
1 ..—..тест .Вилкоксона.
Гематорт Гематокрит до терапии на фоне терапии
Рис.3. Уровни гематокрита (С) на фоне андрогенной терапии общего простат-специфического антигена (А), гемоглобина (В)
Выводы
Результаты проведенных исследований подтверждают данные о важной роли андро-генной недостаточности в патогенезе нарушений костно-кальциевого обмена и взаимосвязи этих состояний с развитием уролитиа-за. При этом гипогонадизм является одним из этиопатогенетических факторов не только развития, но и рецидивирования уролити-аза у мужчин. Лечение андрогенами, направленное на устранение гипогонадизма, улучшает общее состояние и половой статус пациентов, стабилизирует или улучшает минеральную плотность костной ткани, тем самым препятствуя развитию и рецидивиро-ванию уролитиаза. При этом андрогензаме-стительная терапия в основном является безопасной.
Таким образом, учитывая негативное влияние гипогонадизма на костно-кальциевый обмен и его важную роль в развитии и про-грессировании мочекаменной болезни, мужчинам, больным уролитиазом, необходимо проведение патогенетической андрогенной терапии, направленной на устранение гипо-гонадизма. Поскольку на фоне андрогенной терапии у части пациентов (28,6%) отмечается рецидив уролитиаза, важно проведение дальнейших исследований по оценке других этиопатогенетических факторов развития уролитиаза.
А
В
С
Библиографический список
1. Александров В. П. Эффективность заместительной терапии при андродефиците при уролитиазе/В. П. Александров, Т. Н. Назаров//Материалы Российско-Кубинского андрологического форума, 1—11 апреля 2008 г.—М., 2008.— С. 114.
2. Аляев Ю. Г. Метафилактика мочекаменной болезни/Ю. Г. Аляев, А В. Амосов, В. С. Саен-ко.— М., 2007.— 350 с.
3. Бойкий Г. В. Кристаллография/Г В. Бойкий,— М., 1976.— 370 с.
4. Вощула И. В. Мочекаменная болезнь. Этио-тропное и патогенетическое лечение, профилактика/И. В. Вощула,— Минск, 2006.— С. 209—211.
5. Дедов И. И. Возрастной андрогенный дефицит у мужчин/И. И. Дедов, С. Ю. Калин-ченко.— М.: Практическая медицина, 2006.— 240 с.
6. Лопаткин Н. А. Пятнадцатилетний опыт применения ДЛТ в лечении МКБ/Н. А. Ло-паткин, И. К. Дзеранов//Пленум правления Российского общества урологов: Материалы.— М., 2003.— С. 5.
7. Назаров Т. Н. Метаболические нарушения при андрогенном дефиците у мужчин, страдающих уролитиазом/Т. Н. Назаров, В. В. Михайличенко, В. П. Александров///Материалы Российско-Кубинского андрологического форума, 1—11 апреля 2008 г.— М., 2008.— С. 103.
8. Реброва О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statiatica/О. Ю. Реброва,— М., 2002.— 312 с.
P. I. Shuster, F. A. Sagidullin, A. F. Altynova
PREVENTION OF uROLITHIASIS RELAPSE AGAINST THE BACKGROuND OF AGE HYPOGONADISM WITH ANDROGEN REPLACEMENT THERAPY
Efficiency and safety of androgenic therapy performed to prevent development of urolithiasis relapse, hypogonadism correction, erectile dysfunction and osteocalcium metabolism was studied in 58 men (aged 43—60) with radically cured urolithiasis. The following two groups were formed with «case — control» method: the main group (28 patients) receiving androgenic therapy for not less than 6 months (andro-gel, nebido, sustanon-250 or olenadren-250) and the control group (30 patients). Body mass index, hemoglobin, hematocrit, total testosterone, total prostate-specific antigen, blood plasma ionized calcium levels as well as bone tissue mineral density, erectile function and hypogo-nadism expression were assessed. The results of investigation proved that hypogonadism is one of etiopathogenetic factors of male urolithiasis development and relapse. Androgen replacement therapy prevents relapse of urolithiasis, improves bone tissue mineral density, general state and sexual status of patients.
Keywords: hypogonadism, bone tissue mineral density, urolithiasis, androgen replacement therapy.
Контактная информация: Сагидуллин Феликс Ахтемович, канд. биол. наук, доцент кафедры биологической и биоорганической химии Башкирского государственного медицинского университета, 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3, тел. 8 (347) 273-61-71
Материал поступил в редакцию 10.11.2009
