CC BY
584
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Профилактика развития сахарного диабета типа 2
Аметов А.С., ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного
Кривошеева А А профессионального образования» Минздрава России, Москва
Нынешняя глобальная эпидемия сахарного диабета типа 2 (СД2) является прежде всего следствием избыточной массы тела/ожирения и малоподвижного образа жизни. Предотвращение или изменение прогрессирующей инсулинорезистентности - вот ключ к профилактике развития СД2. Наряду с модификацией образа жизни фармакологические методы лечения (метформин, препараты для снижения массы тела - сибутрамин) снижают риск прогрессирования предиабета в СД2.
Ключевые слова:
метформин, сибутрамин, ожирение, предиабет, сахарный диабет
Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2017. № 4. С. 14-25.
Статья поступила в редакцию: 08.11.2017. Принята в печать: 29.11.2017.
Prevention of type 2 diabetes mellitus
AmetovA.S., Krivosheeva A.A. Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, Moscow
The current global epidemic of diabetes mellitus type 2 (T2DM) is primarily a consequence of overweight/ obesity and a sedentary lifestyle. The prevention or modification of progressive insulin resistance is the key to preventing the development of diabetes. Along with lifestyle modification, pharmacological treatment methods (metformin, weight loss drugs - sibutramine) reduce the risk of progression of prediabetes in T2DM.
Keywords:
metformin, sibutramine, obesity, prediabetes, diabetes mellitus
Endocrinology: News, Opinions, Training. 2017; (4): 14-25.
Received: 08.11.2017. Accepted: 29.11.2017.
Нынешняя глобальная эпидемия сахарного диабета типа 2 (СД2) является прежде всего следствием избыточной массы тела/ожирения и малоподвижного образа жизни. Ожирение широко распространено даже в странах с развивающейся экономикой [1]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2016 г. более 1,9 млрд взрослых старше 18 лет имели избыточную массу тела. Из них свыше 650 млн страдали ожирением. Эти данные свидетельствуют о том, что 39% взрослых старше 18 лет (39% мужчин и 40% женщин) имели избыточную массу тела и около 13% взрослого населения планеты (11% мужчин и 15% женщин) страдали ожирением [2]. По данным Международной диабетической федерации, в мире в 2015 г. 415 млн взрослого населения имели СД, еще у 318 млн человек отмечалось нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), что значительно повышает
риск развития СД [3]. Переход предиабета в СД происходит со скоростью 5-10% в год [4]. Угроза СД2, его осложнений здоровью и качеству жизни пациентов огромна. В декабре 2006 г. на 61-й Генеральной Ассамблее ООН была принята резолюция по СД2. ООН в своем послании признает тот факт, что СД является хроническим инвалиди-зирующим заболеванием, приводящим к развитию тяжелых осложнений и требующим значительных экономических затрат. Принятие данной резолюции ООН свидетельствует о том, что проблема СД во всех странах мира уже давно переросла рамки сугубо медицинской направленности и стала социально-экономической проблемой глобального характера.
СД является одной из ведущих причин смерти. Высокий уровень глюкозы в крови был идентифицирован как 3-й по значимости фактор риска преждевременной смертно-
сти во всем мире, после артериальной гипертонии и курения. Приблизительно 5 млн смертей были связаны с СД в 2015 г. - больше, чем от ВИЧ/СПИДа, туберкулеза и малярии [3, 5].
Гиперинсулинемия в этиологии инсулинорезистентности и сахарный диабет типа 2
Хроническое поступление избытка энергии может привести к развитию СД2. Еще на этапе нормогликемии и НТГ отмечается компенсаторная гиперсекреция инсулина р-клетками поджелудочной железы на фоне развития инсулинорезистентности (ИР). Однако с течением времени, когда не удается компенсировать гипергликемию адекватным повышением уровня инсулина [6-8] происходит снижение функций и/или массы р-клеток, что провоцирует начало клинических проявлений СД2 и прогрессирование заболевания в результате метаболических нарушений, связанных с нарушением чувствительности периферических тканей к циркулирующему инсулину - в печени, мышечной и жировой тканях [6, 8, 9].
Потеря пульсирующей секреции инсулина - один из самых ранних обнаруживаемых дефектов у лиц, предрасположенных к развитию СД2 [10-12]. Относительная гиперинсулинемия усиливает прибавку массы тела, способствует истощению р-клеток или усугубляет десенсибилизацию рецептора инсулина (т.е. ИР), характеризующуюся уменьшением количества и аффинности рецепторов к инсулину и патологией транспортеров глюкозы. ИР способствует снижению синтеза гликогена в печени, активизации глюконео-генеза и гликолиза.
Ожирение часто связано с периферической ИР и гипер-инсулинемией. ИР развивается на фоне накопления большого количества липидов в адипоцитах и увеличения их размеров. В исследованиях доказано, что стимулированное инсулином поглощение глюкозы снижается при прогресси-ровании ожирения. С помощью клэмп-метода также выявлена прямая зависимость между степенью развития абдоминально-висцеральной жировой ткани и выраженностью ИР.
В последние годы было доказано, что жировая ткань обладает эндокринной и паракринной функциями, секре-тирует вещества, влияющие на чувствительность тканей к инсулину. Адипоциты секретируют большое количество цитокинов. Например, фактор некроза опухолей а (ФНОа) нарушает взаимодействие инсулина с рецептором, а также влияет на внутриклеточные переносчики глюкозы ^иТ-4) как в адипоцитах, так и в мышечной ткани, а лептин в печени ингибирует действие инсулина и стимулированный инсулином транспорт глюкозы.
Липолиз в адипоцитах приводит к избыточному поступлению свободных жирных кислот (СЖК) в портальную систему и печень, что нарушает связывание инсулина гепа-тоцитами и приводит к развитию системной гиперинсулине-мии. Избыток СЖК стимулирует глюконеогенез, увеличивая продукцию глюкозы печенью.
Однако трудно концептуально или экспериментально разделить проявления гиперинсулинемии и ИР. Общепри-
нятая парадигма предполагает, что связь между ухудшением усвоения глюкозы, стимулированной инсулином, и секрецией инсулина означает, что гиперинсулинемия является компенсаторным ответом для предотвращения гипергликемии, когда периферические ткани не могут воспринимать избыток глюкозы из-за состояний, вызванных ожирением [13]. Однако хронология ожирения, гиперинсулинемии и ИР не всегда понятна [13]. Характеристики ожирения, такие как токсическое накопление липидов в нежировой ткани и повышенный уровень провоспалительных цитоки-нов, могут вызывать или усугублять резистентность к инсулину, а повышенный уровень глюкозы в крови может стимулировать повышенную секрецию инсулина [13]. В то же время клинические и экспериментальные данные свидетельствуют о том, что гиперинсулинемия может предшествовать и стимулировать развитие как ожирения, так и ИР или дис-гликемии [13].
Учитывая общие патогенетические механизмы, лежащие в основе ожирения и СД2, важно как можно в более ранние сроки выявить начальные проявления метаболических нарушений и как можно раньше принять меры по коррекции этих дефектов.
Многочисленные исследования убедительно продемонстрировали, что превентивные стратегии (т.е. изменение образа жизни и различные фармакологические вмешательства) могут отсрочить или предотвратить развитие СД2 у пациентов высокого риска с НТГ [14-30].
Исследования по профилактике сахарного диабета типа 2
Разные меры и подходы, применяемые на различных популяциях, дали почти однозначные доказательства того, что изменение образа жизни и фармакотерапия являются эффективными мерами профилактики развития СД2 у лиц с высокими рисками (см. таблицу) [14-31].
Новаторское исследование Da Qing НТГ и диабета [14] стало первым широкомасштабным профилактическим исследованием для проверки эффективности модификации образа жизни. В исследовании сравнивали эффекты изменения питания, физических упражнений или того и другого с контрольной группой без вмешательств у взрослых с НТГ. Через 6 лет заболеваемость СД значительно снизилась на 31-46% во всех интервенционных группах. Оценочные исследования, включающие 94% исходной когорты, с длительностью наблюдения 20 и 23 года [32] показали стабильное снижение заболеваемости СД на 43%, тяжелой диабетической ретинопатии - на 47% [32], а к 23-му году - значительное снижение сердечно-сосудистой (41%) и общей (29%) смертности.
В финском исследовании по профилактике диабета (DPS) [15] изучали влияние модификации образа жизни у взрослых мужчин с избыточной массой тела и НТГ. Участники были рандомизированы либо в группу, которая получала постоянное индивидуальное консультирование, направленное на снижение массы тела, диетические изменения и увеличение физической активности, либо в контрольную группу, получающую общие рекомендации по питанию
Основные исследования по профилактике сахарного диабета типа 2
1 Исследование 1 Страна 1 n 1 Вмешательство I Ссылка 1
Исследование Da Qing НТГ Китай 577 Модификация образа жизни Pan et al., 1997 [14]
и диабета
Финское исследование Финляндия 522 Модификация образа жизни Tuomilehto et al., 2001 [15]
профилактики диабета (DPS)
Программа профилактики диабета США 3234 Модификация образа Diabetes Prevention Program
(DPP) жизни, метформин Research Group, 2002 [16]
Индийская программа Индия 531 Модификация образа Ramachandran et al.,
профилактики диабета-1 (IDPP-1) жизни, метформин 2006 [17]
Индийская программа Индия 407 Модификация образа жизни Ramachandran et al.,
профилактики диабета-2 (IDPP-2) плюс пиоглитазон 2009 [18]
Исследование Zensharen Япония 641 Модификация образа жизни Saito et al., 2011 [20]
для профилактики заболеваний
образа жизни
Профилактика диабета типа 2 путем Япония 458 Модификация образа жизни Kosaka et al., 2005 [21]
вмешательства в образ жизни
TRIPOD (троглитазон в профилактике США 266 Троглитазон Buchanan et al., 2002 [22]
диабета)
DREAM (оценка редукции диабета Международное 5269 Розиглитазон DREAM Trial Investigators,
с помощью терапии препаратами 2006 [23]
рамиприла и росиглитазона)
ACT NOW (Актос для профилактики США 602 Пиоглитазон DeFronzo u flр., 2011 [19]
диабета)
CANOE (оценка результатов Канада 207 Росиглитазон плюс Zinman et al., 2010 [24]
нормогликемии в Канаде) метформин
ORIGIN (редукция исходов Международное 12537 Инсулин гларгин ORIGIN Trial Investigators,
инициацией гларгина) 2012 [25]
STOP-NIDDM (исследование Международное 1429 Акарбоза Chiasson et al., 2002 [26]
по профилактике
неинсулинозависимого сахарного
диабета)
Воглибоза для профилактики Япония 1780 Воглибоза Kawamori et al., 2009 [27]
сахарного диабета типа 2
EDIT (исследование раннего Великобритания 631 Акарбоза, метформин Holman et al., 2000 [28]
вмешательства в диабет)
NAVIGATOR (натеглинид и валсартан Международное 9306 Натеглинид, валсартан NAVIGATOR Study Group,
в исследовании толерантности 2010 [29]
к глюкозе)
XENDOS (ксеникал в профилактике Швеция 3305 Орлистат Torgerson et al., 2004 [30]
диабета у лиц с ожирением)
SCALE (безопасность лираглутида при ожирении) Международное 3731 Лираглутид Pi-Sunyer et al., 2015 [31]
и упражнениям, но без индивидуального консультирования. Через 4 года риск СД был снижен на 58% в группе вмешательства, а также улучшились все параметры метаболического синдрома. Долгосрочное наблюдение выявило устойчивое относительное снижение риска заболеваемости СД на 43% через 7 лет и 38% через 13 лет, тогда как абсолютная разница в рисках между группами продолжала расти даже через 13 лет [32].
Американская программа профилактики диабета (DPP) [16] продемонстрировала, что изменение образа жизни и терапия метформином могут снизить заболеваемость СД у лиц с высоким риском. Взрослые с избыточной массой тела и НТГ были рандомизированы либо в группу интенсивного
изменения образа жизни, ориентированного на снижение массы тела и физические нагрузки, терапию метформином либо плацебо. Через 2,8 года в группе модификации образа жизни отмечено снижение заболеваемости СД на 58% (снижение, аналогичное снижению в исследовании DPS), а в группе метформина снижение составило 31% по сравнению с плацебо. Исследование 4-й группы DPP с использованием троглитазона тиазолидиндиона (ТЗД) было досрочно прекращено в связи с гепатотоксичностью препарата. После терапии в течение 10,8 мес в группе троглитазона заболеваемость СД была снижена на 75% по сравнению с плацебо. Однако через 3 года после терапии троглитазоном уровень заболеваемости СД был почти идентичен показателю группы
плацебо [32]. В последующем исследовании DPP Outcomes показатели заболеваемости СД по-прежнему значительно различались через 10 (34 и 18% для группы изменения образа жизни и метформина по сравнению с плацебо соответственно) и 15 лет (27 и 17% соответственно) после первоначальной рандомизации в исследовании DPP [32]. Прогнозирование эффектов в исследовании DPP в течение всей жизни дало основание полагать, что мероприятия по модификации образа жизни, направленные на снижение массы тела, и терапия метформином задерживают развитие СД на 11 и 3 года соответственно, но также снижают абсолютную заболеваемость СД на 20 и 8% соответственно [32].
2 индийских исследования по профилактике диабета (IDPP-1 и IDPP-2) [17, 18] были сосредоточены на разработке практических методов модификации образа жизни и дали важную информацию о потенциальных вариациях, основанных на этнических характеристиках как в патофизиологии СД, так и в ответах на модификацию образа жизни и фармакологические вмешательства. В исследовании IDPP-1 пациенты с НТГ были моложе и стройнее по сравнению с пациентами в финском и американском исследованиях [15-17]. Участники были рандомированы на группы простого образа жизни с диетическими изменениями и увеличением физической нагрузки, терапию метформином низкой дозой (500 мг/сут), сочетание модификации образа жизни плюс метформин или отсутствие вмешательства (контроль). Через 3 года риск развития СД снизился на 28,5; 26,4 и 28,2% в группе модификации образа жизни, терапии метформином и группах комбинации соответственно. Оба вмешательства также оказали положительное влияние на холестерин липо-протеинов низкой плотности, но не на артериальное давление [32]. В исследовании IDPP-2 [18] изучали, повышает ли добавление пиоглитазона ТЗД эффективность у пациентов с модификацией образа жизни из исследования IDPP-1. В отличие от 72% снижения риска СД, выявленного на фоне терапии пиоглитазоном в исследовании US ACT NOW [24], пиоглитазон не имел значительного эффекта в популяции IDPP-2.
Поскольку одним из эффектов ТЗД является снижение ИР, была проведена серия исследований этого класса препаратов. Исследование TRIPOD («Троглитазон в профилактике диабета») [32] показало, что троглитазон снижает риск развития СД на 55% у латиноамериканских женщин, имеющих в анамнезе гестационный СД. В исследовании DREAM («Оценка снижения развития диабета с помощью препаратов рамиприл и росиглитазон») [32] оценивали профилактическую ценность росиглитазона, а в исследовании ACT NOW [32] - пиоглитазона. В исследовании DREAM пациенты с нарушенной гликемией натощак (НГН) или НТГ рандоми-зированы на группу розиглитазона либо плацебо. Через 3 года приема росиглитазона достоверно снизился риск развития СД более чем на 60% по сравнению с плацебо. Было также показано, что рослиглитазон увеличивает вероятность возврата к нормальной толерантности к глюкозе [32]. В исследовании ACT NOW терапия пиоглитазоном в течение 2,4 лет привела к 72% снижение риска СД по сравнению с плацебо. Кроме того, исследование CANOE (канадское исследование по оценке нормогликемии) [32] выявило, что
комбинированная терапия розиглитазоном и метформином уменьшала относительный риск СД на 66% в течение 3,9 лет терапии.
Дополнительные профилактические исследования были проведены с другими классами сахароснижающих препаратов.
Международное исследование STOP-NIDDM (исследование по предотвращению инсулинозависимого сахарного диабета) [32] и японское исследование 2009 г. [32] оценивали профилактическое действие ингибиторов а-глюкозидазы у лиц с НТГ. В исследовании STOP-NIDDM участники, получавшие 100 мг акарбозы 3 раза в день в течение 3 лет, продемонстрировали снижение относительного риска развития СД на 25% по сравнению с плацебо. В японском исследовании у пациентов, получавших 0,2 мг воглибозы 3 раза в день в течение 4 лет, относительный риск СД снизился на 40% по сравнению с плацебо [27].
Международное исследование SCALE [31] оценивало влияние агониста рецептора глюкагоноподобного пеп-тида-1 (ГПП-1) лираглутида на массу тела и кардиометабо-лические факторы риска у взрослых с ожирением без СД. Терапия лираглутидом привела к снижению массы тела, уровня гликированного гемоглобина и гликемии натощак. ИР и р-клеточная функция также улучшались при терапии лираглутидом. Распространенность предиабета на 56-й неделе исследования была значительно ниже в группе лира-глутида, развитие СД2 отмечено у меньшего числа пациентов, получавших лираглутид, чем при использовании плацебо (4 против 14 случаев).
В совокупности проведенные исследования убедительно доказывают, что изменение образа жизни, сфокусированное на здоровом питании и физической активности, а также различные фармакологические методы лечения способствуют профилактике развития СД2.
Принципы управления предиабетом и ожирением
Предиабет (НГН и НТГ) и клинически установленный СД2 характеризуются ИР и р-клеточной дисфункцией. Соответственно, общие принципы управления СД и предиабетом аналогичны [33].
Модификация образа жизни остается краеугольным камнем для лиц с ожирением, предиабетом или СД2. Было показано, что фармакологическая терапия, содействующая снижению массы тела (например, сибутрамин) и снижающая ИР (например, метформин), эффективно замедляет или предотвращает развитие предиабета в СД2.
Расширение возможностей фармакотерапии в профилактике сахарного диабета типа 2
Однако долгосрочное соблюдение здорового образа жизни может быть затруднительно для пациентов. [32, 33]. По этим причинам превентивная фармакотерапия была предложена в качестве дополнения к модификации образа жизни.
Терапия сибутрамином
Сибутрамин - препарат для лечения ожирения с центральным механизмом действия, влияющим на аппетит за счет быстрого достижения чувства насыщения и его пролонгации, снижающим количество потребляемой пищи и увеличивающим расход энергии при усилении термогенеза, что достигается вследствие селективного торможения обратного захвата серотонина и норадреналина из синаптической щели [34]. Для подтверждения эффективности препарата были проведены многочисленные клинические исследования.
Исследование SCOUT (Sibutramine Cardiovascular Morbidity/Mortality Outcomes Study in Overweight or Obese Subjects at Risk of a Cardiovascular Event) [35] было первым проспективным исследованием по изучению связи между снижением массы тела при долгосрочной фармакотерапии ожирения сибутрамином и сердечно-сосудистыми исходами (сердечно-сосудистая смерть, стенокардия, инфаркт миокарда, инсульт). По результатам данного исследования в группе сибутрамина отмечен более высокий риск развития сердечно-сосудистых событий по сравнению с плацебо, однако повышение риска наблюдалось у лиц, имеющих в анамнезе сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), в том числе являющиеся противопоказанием к применению препарата. Критерием включения в исследование был высокий риск ССЗ (уже верифицированные ишемическая болезнь сердца, атеросклероз периферических артерий, перенесенный инсульт или СД), треть пациентов была старше 65 лет, терапия проводилась длительно, независимо от динамики массы тела, отмеченной через 3 мес от старта лечения, более того, общая продолжительность терапии 5-кратно превышала допустимую [43]. При этом между группами лечения (основной и плацебо) не отмечено разницы в риске смерти от ССЗ или смерти от других причин. Таким образом, риск возникновения нежелательных явлений увеличивается у пожилых пациентов с различными ССЗ, но даже у них длительное применение сибутрамина не увеличивает смертность от ССЗ. Исследование доказало наличие риска для пациентов с предшествующими ССЗ, но не позволило выделить из популяции пациентов с ожирением тех, для которых безопасна терапия сибутрамином. В этой связи значимость исследования SCOUT для общей популяции пациентов с алиментарным ожирением неоднозначна, что подтверждается данными пересмотра его результатов в 2012 г. и результатами последующих исследований [44, 45].
В 2015 г. были опубликованы результаты крупного когортного исследования, посвященного лечению ожирения в амбулаторной клинической практике в Великобритании. Были проанализированы истории болезни пациентов, получавших препараты для лечения ожирения: 23 927 пациентов принимали сибутрамин и 77 047 - орлистат. На фоне терапии сибутрамином даже у пациентов с ишемической болезнью сердца и цереброваскулярными заболеваниями не отмечено статистически значимого увеличения частоты инфаркта миокарда и инсультов. Показатели общей смертности в группе пациентов, получавших сибутрамин, и в группе пациентов, получавших орлистат, не отличались [45]. Авторы делают вывод о том, что запрет на использование сибутрамина у пациентов без противопоказаний не обоснован.
В 2011-2012 гг. на территории РФ было проведено крупномасштабное наблюдательное исследование ВЕСНА [36] среди пациентов с ожирением и избыточной массой тела, в рамках которого проводили мониторинг эффективности и безопасности применения препарата редуксин [сибутрамин + микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ)] в дозировке 10 и 15 мг в течение 6 мес. В исследовании приняли участие свыше 34 000 пациентов от 18 до 65 лет. ВЕСНА показала высокую эффективность и безопасность применения редук-сина: диагноз ожирения был снят у 44% пациентов, столько же достигли целевого снижения массы тела на 10-14% от исходной, а 11,6% наблюдаемых пациентов достигли идеальной массы тела. Среди пациентов с исходно имеющимся СД2 и другими нарушениями углеводного обмена было отмечено снижение показателей глюкозы на 7%. Кроме того, выявлено значимое улучшение показателей липидного профиля: увеличение уровня липопротеидов высокой плотности на 14%, снижение уровней триглицеридов и липопротеидов низкой плотности на 14%, а также общего холестерина на 13%. Таким образом, прием препарата способствовал лучшему контролю гликемии и достижению компенсации нарушений углеводного обмена, а уменьшение атерогенных фракций холестерина -снижению риска развития сердечно-сосудистых событий у соответствующей категории больных. При динамическом мониторинге показателей сердечно-сосудистой системы зарегистрирована взаимосвязь между динамикой массы тела и показателями артериального давления и пульса: на фоне уменьшения массы тела снижение систолического артериального давления (САД) составило 3,78 мм рт.ст., диастоличе-ского артериального давления (ДАД) - 2,75 мм рт.ст., частоты сердечных сокращений - в среднем 3 удара в минуту. При этом нежелательные явления наблюдались лишь у 2,8% пациентов (921 человек), а серьезных нежелательных явлений, потребовавших отмены препарата, не зарегистрировано [6].
Продолжением программы ВЕСНА стала проводимая с 2012 по 2015 г. Всероссийская наблюдательная неинтервенционная программа «ПримаВера» [37]. В исследование было включено 98 774 пациентов. Большинство пациентов (59,3%) принимали препарат на протяжении 6 мес, у значительной части пациентов (37,7%) курс терапии был увеличен до 12 мес. Динамика антропометрических показателей свидетельствует о высокой эффективности используемого препарата. За время проведения программы у 14,1% пациентов масса тела достигла нормальных значений, у 49,8% был снят диагноз «ожирение», у 23,5% удалось снизить выраженность ожирения, у 12,6% пациентов устранено морбидное ожирение, ассоциированное с развитием серьезных осложнений. 83% участников программы достигли клинически значимого снижения массы тела на >10%. Еще одним параметром контроля рисков терапии является обратный набор массы тела, т.е. ее увеличение на 3 кг от ранее достигнутого снижения массы тела. Среди пациентов, ответивших на терапию (по оценке на 3-й месяц лечения), обратный набор массы тела зарегистрирован лишь в 0,41% случаев.
На фоне терапии редуксином не наблюдалось значимого изменения уровня частоты сердечных сокращений. В течение 12 мес терапии наблюдалось снижение САД и ДАД соответственно на 2,36 и 2,09 мм рт.ст. [37, 38].
РедуксинМет
РАЦИОНАЛЬНАЯ КОМБИНАЦИЯ РЕДУКСИНА и МЕТФОРМИНА в одной упаковке для снижения веса у пациентов с избыточной массой тела или ожирением в сочетании с нарушениями углеводного обмена*1
1Рвдуюсин"Мет1
Редуксин®Мет улучшает контроль за весом, усиливает контроль за гликемией и способствует профилактике развития СД 2 типа2
Метформин
Редуксин®
• Снижает инсулинорезистентность2
• Снижает гипергликемию2
• Положительно влияет науглеводно-липидный обмен12
• Достоверно снижает вес и уменьшает окружность талии25
• Способствует формированию правильных привычек питания и поддержанию сниженной массы тела35
• Не вызывает привыкания и синдрома отмены4
• Обладает высоким профилем безопасности2'4 5
Краткая инструкция по препарату РедуксинМет*
в. Метформин + (сибутрамин + целлюлоза микрокристаллическая). Форма выпуска: набор по 20 таблеток метформина +10 капсул сибутрамин + МКЦ; набор по 60 таблеток метформина + 30 капсул сибутрамин + МКЦ. Состав. Метформин -таблетки: 850 мг, сибутрамин + МКЦ: капсулы 10+158,5 мг и 15 +158,5 мг. Показания к щмкненио. Снижение массы тела при алиментарном ожирении с индексом массы тела 27 кг/м2 и более в сочетании с сахарным диабетом 2 типа и дислипидемией. Для снижешя пассы тела щм алнентарнои ожиренш с шдексон массы тела более 30 иДм* у пациентов с (диабетом и дополителыыш факторами риска развили сахарного диабета 2 тепа, у которых иэменешя образа жиэш не позволит доспи. адекватного щжешчесхого контроля Способ приаенения и дозы. Рекомендуемая начальная доза составляет 1 таблетку, содержащую 850 мг метформина, и 1 капсулу, содержащую 10 мг си буграми на Таблетки и капсулы следует принимать утром одновременно, не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости (1 стакан воды) в сочетании с приемом пищи. Если через одну-две недели не достигнуты оптимальные значения концентрации глюкозы в крови, следует увеличить дозу метформина до 2 таблеток. Обычная поддерживающая доза метформина составляет 1700 мг в сутки. Максимальная суточная доза метформина составляет 2550 мг. Если в течение 4-х недель от начала лечения не достигнуто снижение массы тела на 2 кг, то доза сибутрамина увеличивается до 15 мг/суг, лечение препаратом Редуксин®Мет не должно продолжаться более 3 месяцев у пациентов, которые недостаточно хорошо реагируют на терапию, т.е. которым в течение 3-х месяцев лечения не удается достичь снижения массы тела на 5% от исходного показателя. Длительность лечения не должна превышать 1 год. В дальнейшем рекомендуется перейти на монотерапию метформином.Фармамлогичевюе действие. Метформин: пероральный гипогликемический препарат из группы бигуанидов, снижает гипергликемию, не приводя к развитию гипогликемии; повышает чувствительность периферических рецепторов к инсулину и утилизацию глюкозы клетками; тормозит глюконеогенез в печени; оказывает благоприятный эффект на метаболизм липидов: снижает содержание общего холестерина, липопротеинов низкой плотности и триглицеридов. Сибутрамин селективно тормозит обратный захват серотонина и норадреналина из синагттической щели в нейронах ЦНС; усиливает и пролонгирует чувство насыщения, что снижает количество потребляемой пищи; активируя (Ц- и ßj-адренорецепторы адипоцитов, стимулирует процессы термогенеза и увеличивает расход энергии организма; действуя на обе стороны энергетического обмена, сибутрамин способствует снижению массы тела и длительному поддержанию достигнутых результатов. Микрокристаллическая целлюлоза обладает сорбционными свойствами и неспецифическим детоксикационным действием. Пропвопоквзания Повышенная чувствительность к компонентам препарата; нарушение функции почек и/или печени, беременность и период кормления грудью, возраст до 18 лет и старше 65 лет, диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома, диабетическая кома, сердечно-сосудистые заболевания (в анамнезе и в настоящее время) ишемическая болезнь сердца (инфаркт миокарда, стенокардия), хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, окклюзирующие заболевания периферических артерий, тахикардия, аритмия, цереброваскулярные заболевания (инсульт, транзиторные нарушения мозгового кровообращения), неконтролируемая артериальная гипертензия (артериальное давление (АД) выше 145/90 мм рт.сг.). Побочные действия. Метформин: лакгоацидоз, желудочно-кишечные расстройства, южные высыпания, нарушение показателей функции печени. Сибутрамин: сухость во рту, бессонница, головная боль, головокружение, тахикардия, повышение АД, запор, повышенное потоотделение. Взимодействий. Метформин: лечение метформином необходимо отменить в зависимости от функции почек за 48 ч до или на время рентгенологического исследования с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств и не возобновлять ранее 48 ч после; при условии, что входе обследования почечная функция была признана нормальной, во время приема препарата следует избегать приема алкоголя и лекарственных средств, содержащих этанол. Сибутрамин: ингибиторы обратного захвата серотонина, тригттаны, производные алкалоидов спорыньи, опиоидные анальгетики, противокашлевые средства центрального действия повышают риск развития серотонинового синдрома; рифампицин, антибиотики из группы макролидов, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и декамегазон могут ускорять метаболизм сибутоамина; совместное применение сибутрамина с препаратами для лечения психических расстройств противопоказано. Условия хранения В защищенном от света месте при температуре не выше 25 "С, Срок годное™. 3 года (таблетки - 3 года, капсулы - 3 года). Регистрвцноиый номер: ЛП 002403-211117. Отпускается по рецепту врача. Производителе ООО «Озон», 445351, Россия, Самарская обл., г. Жигулевск, ул. Песочная, 11. Тел.: (495) 640-25-28.
'Для получения более подробной информации следует ознакомиться с полной инструкцией по медицинскому применению препарата.
1. И нструкция по медицинскому при менен ию п рвпарага Редукеи н®Мет. РУ Л П 002403-211117
2. Аметов A.C., Кривошевва A.A. Профилактика развития сахарного диабета 2 типа. Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2017;4;14-25
3. A.M. Мкртумян с соавт. Показатели вазорегулирующей функции эндотелия у больных MC на фоне терапии Рвдуксином. Эффективная фармакотерапия в эндокринологии. 2008; 4;18-24
4. Дедов И.И. с соавт. Роль нейротрансмиттеров в регуляции энергетического гомеостаза и возможности медикаментозной коррекции его нарушений при ожирении, Ожирение и метаболизм. 2016;13(1);9-15
5. Аметов A.C. Эффективное лечение ожирения- путь борьбы с Diabetus mellipidus. Эффективная фармакотерапия. Эндокринология. 2013;5;7-11
000«ПР0М0МЕДДМ» 129090, Россия, г. Москва, Проспект Мира д.13, стр. 1, оф. 107/2.
Тел.:+ 7 (495) 640-25-28; Факс: + 7 (495) 640-25-27
<5
PROMOMED
В целом можно утверждать, что терапия редуксином не только эффективна и безопасна, она способствует улучшению качества жизни пациентов.
Терапия метформином
Метформин с доказанной эффективностью, долгосрочной безопасностью [39] и экономической эффективностью является препаратом первой линии лечения СД2 [40], а также единственным препаратом, рекомендованным для профилактики развития СД2 [41].
Предотвращение или замедление прогрессирования ИР и/или ß-клеточной дисфункции, связанной с дисглике-мией, - вот ключ к предотвращению или замедлению перехода предиабета в клинический СД2.
Доказано, что сахароснижающее действие метформина связано с ингибированием комплекса-1 митохондриальной дыхательной цепи. Плейотропные эффекты метформина связаны с активацией АМФ-активируемой протеинкиназы. Метформин действует главным образом за счет усиления действия инсулина в печени, снижая продукцию глюкозы в ней [42]. Улучшения действия инсулина в скелетных мышцах также способствуют терапевтическим действиям метформина, что в основном приводит к увеличению утилизации глюкозы [33]. Вместе эти действия снижают уровень глюкозы в крови в условиях гипергликемии с низким риском развития гипогликемии [33]. Увеличение анаэробного метаболизма в стенке кишечника также, вероятно, является клинически значимым сахароснижающим механизмом действия метформина [33]. В исследовании A. Maida и соавт. показано, что метформин увеличивает циркулирующие уровни ГПП-1, увеличивая секрецию самого ГПП-1 и/или уменьшая активность дипептидилпептидазы-4 [33]. Метформин также индуцирует регуляцию экспрессии рецепторов ГПП-1 на поверхности ß-клеток поджелудочной железы с участием рецептора - активатора пролиферации пероксисом a (PPARa) [33]. Также С. Kappe и соавт. продемонстрировали, что метформин улучшает секрецию ГПП-1 в ГПП-продуцирующих клетках in vitro [33]. Поскольку ГПП-1 усиливает глюкозозависимое высвобождение инсулина из поджелудочной железы, этот механизм может обеспечить умеренную поддержку функции ß-клетки [33]. Мет-формин снижает концентрацию лептина в плазме крови. Эффекты метформина на липидный обмен заключается в снижении триглицеридов, липопротеинов низкой плотности, СЖК, повышении липопротеинов высокой плотности, торможении липолиза в жировых и мышечных клетках. Также рассматриваются эффекты метформина на микробиом кишечника [33]. В исследовании у мышей под влиянием метформина увеличивалось содержание A. muciniphila, значительно изменились разнообразие и состав кишечной микро-биоты, и эти изменения коррелировали с метаболическими маркерами [50].
Метформин также оказывает благоприятное влияние на систему гемостаза, эндотелиальную функцию и атеро-генез [33]. Исследования убедительно показали, что метформин уменьшает неблагоприятное влияние окислительного стресса путем либо непосредственного захвата свободных радикалов, либо опосредованного уменьшения их
содержания за счет ингибирования внутриклеточного супероксидного радикала основным источником которого является окисление никотинамидадениндинуклеотидфосфата оксидазой [49]. Метформин снижает уровни ингибитора активатора плазминогена и фактора Виллебранда, концентрации фибриногена, увеличивает концентрации активатора плазминогена и фибринолитическую активность.
В британском проспективном исследовании диабета (UKPDS) метформин был первым сахароснижающим препаратом, который показал улучшение сердечно-сосудистого прогноза [33]. В данном исследовании метформин снижал смертность, связанную с СД, на 42% и общую смертность на 36%. Полученные результаты, возможно, связаны с влиянием метформина на ишемическое прекондицио-нирование, снижение апоптоза кардиомиоцитов во время ишемии, адаптацию метаболизма кардиомиоцитов при ишемии, что приводит к профилактике развития сердечной недостаточности [49].
В исследованиях показано, что комбинация метфор-мина с другими лекарственными средствами, в частности с сибутрамином, может существенно расширить возможности достижения целевых уровней компенсации углеводного обмена и использоваться для предотвращения развития СД2 и его осложнений. Так, в плацебо-контролируемом проспективном рандомизированном многоцентровом исследовании McNuLty и соавт. (2003), посвященном комбинированной терапии лиц с ожирением (n=195) с использованием сибутрамина (15-20 мг/сут) и метформина, было достоверно доказано преимущество такой комбинированной терапии. При этом снижение массы тела в группе пациентов, которые принимали метформин 1250 мг/сут + сибутрамин 15-20 мг/сут, составляло до 8,0±0,9 кг по сравнению с монотерапией метформином 1250 мг/сут - 0,2±0,5 кг (р<0,001) [46]. По данным R. Sari (2010), возможный эффект применения комбинации метформина с сибутрамином по сравнению с использованием только сибутрамина может проявляться в снижении массы тела, уменьшении резистентности к инсулину, а также в нормализации уровней лептина и С-реактивного белка у тучных лиц с нормальной толерантностью к глюкозе. В этом аспекте исследователи сравнивали эффекты 12-месячного приема комбинации сибутрамина и метформина с использованием только сибутрамина в отношении вышеприведенных показателей у женщин с ожирением. В рандомизированном исследовании был показан более выраженный эффект применения комбинации препаратов: среднее снижение массы тела в группах сибутрамина и комбинации сибутрамин плюс метформин составляли 5,3±4,0% (р<0,001) и 6,8±3,9% (р<0,001) через 3 мес и 10,5+4,4% (р<0,001) и 15,7+4,6% (р=0,007) через 12 мес соответственно. Значение HOMA-IR, уровни лептина и С-реактивного белка также снизились как в группе сибутрамина, так и группе комбинации через 3 и 12 мес [47]. В Российской Федерации зарегистрирован комбинированный препарат, содержащий рациональную комбинацию сибутрамина и метформина в одной упаковке -Редуксин® Мет (ЛП 002403). В исследовании И.Г. Шуваловой и И.В. Гребневой применение препарата Редуксин® Мет в течение 6 мес у пациентов с СД2 в дебюте заболевания сопровождалось снижением массы тела (-4,94 кг в группе
Пациент с ИМТ >30 кг/м2
Изменение образа жизни Рациональное питание Физическая нагрузка
Клинико-лабораторные показатели в пределах нормы
Концентрация глюкозы в венозной плазме натощак <6,1 ммоль/л или в цельной капиллярной крови <5,6 ммоль/л и через 2 ч после ПГТТ <7,8
Назначение медикаментозной терапии для снижения массы тела: Редуксин 10 мг 1 раз в сутки
НТГ (предиабет)
Концентрация глюкозы в венозной плазме натощак <7 ммоль/л или в цельной капиллярной крови <6,1 ммоль/л и через 2 ч после ПГТТ >7,8 и <11,1 ммоль/л . Концентрация глюкозы в венозной плазме натощак >6,1 и <7 ммоль/л или в цельной капиллярной крови >5,6 и <6,1 ммоль/л и через 2 ч после ПГТТ <7,8 ммоль/л
Рационально использовать комбинацию Редуксина 10 мг 1 раз в сутки и метформина 850 мг
Через 2 нед оценка показателей углеводного обмена. При недостижении целевых показателей глюкозы крови - увеличение дозы метформина до 2 таблеток в сутки 1700 мг
Через 1 мес оценка динамики массы тела: при ее снижении менее чем на 2 кг - назначение Редуксин 15 мг
Через 3 мес оценка эффективности терапии: при снижении массы тела менее 5% отмена существующей лекарственной терапии, направленной на снижение массы тела, и поиск альтернативных вариантов (лираглутид, орлистат). Лечение также не следует продолжать, если после достигнутого снижения массы тела пациент прибавляет 3 кг и более
Длительность терапии до 1 года. При недостижении целевых значений снижения массы тела терапия может быть
продолжена через 3 мес
Тактика ведения пациентов с ожирением и нарушениями углеводного обмена
терапии препаратом Редуксин® Мет по сравнению с +0,45 кг в группе метформина). В исследовании отмечено улучшение показателей углеводного обмена: продемонстрировано достоверное снижение показателей уровня гликемии натощак (снижение на 1,9 ммоль/л в группе терапии препаратом Редуксин® Мет по сравнению со снижением на 1,05 ммоль/л в группе метформина, р<0,001), постпрандиальной гликемии (снижение на 2,35 ммоль/л в группе терапии препаратом Редуксин® Мет по сравнению со снижением на 0,71 ммоль/л в группе метформина (р<0,001), уровня НЬА1с (снижение на 1,15% в группе терапии препаратом Редуксин® Мет по сравнению со снижением на 0,25% в группе метформина). При проведении сравнительного анализа липидного спектра в исследуемых группах в зависимости от проводимой терапии отмечено статистически достоверное снижение всех атерогенных фракций липопротеинов в группе комбинированной терапии препаратом Редуксин® Мет. Авторами было показано, что длительный оптимальный метаболический контроль СД2 достигается при старто-
вой терапии с применением препарата Редуксин® Мет, что является важной частью в лечении данного типа диабета, в профилактике макро- и микрососудистых осложнений заболевания [48].
Редуксин® Мет показан для снижения массы тела у пациентов с индексом массы тела >27 кг/м2 в сочетании с СД2 и дислипидемией, а также у пациентов с индексом массы тела более 30 кг/м2 и предиабетом и дополнительными факторами риска развития СД2, у которых изменение образа жизни не позволило достичь оптимального гликемического контроля.
Таким образом, схему выбора рациональной терапии у пациентов с ожирением и нарушениями углеводного обмена можно представить следующим образом (см. рисунок).
Учитывая вышеизложенное, совместная терапия препаратом сибутрамин + МКЦ и препаратом метформин (Редуксин® Мет), воздействуя на разные механизмы, может повысить эффективность терапии посредством синергических действий, а совместно с модификацией образа жизни может предотвратить или отсрочить начало СД2.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Аметов Александр Сергеевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва Е-шаН: aLexander.ametov@gmaiL.com
Кривошеева Анна Анатольевна - аспирант кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования», Москва E-maiL: aa_krivosheeva@maiL.ru
ЛИТЕРАТУРА
1. Popkin B.M., Adair L.S., Ng S.W. Global nutrition transition and the pandemic of obesity in developing countries // Nutr. Rev. 2012. Vol. 70, N 1. P. 3-21.
2. WHO obesity and overweight fact sheet, update in October 2017. URL: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/ru/
3. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 7th ed. URL: www.diabetesat1as.org. (date of access December 31, 2015)
4. Gerstein H.C., Santaguida P., Raina P., Morrison K.M. et a I. Annual incidence and relative risk of diabetes in people with various categories of dysglycemia: a systematic overview and meta-analysis of prospective studies // Diabetes Res. Clin. Pract. 2007. Vol. 78, N 3. P. 305312.
5. World Health Organization Global Health Risks: Mortality and Burden of Disease Attributable to Selected Major Risks. Geneva : World Health Organization, 2009.
6. Nolan C.J., Ruderman N.B., Prentki M. Intensive insulin for type 2 diabetes: the risk of causing harm // Lancet Diabetes Endocrinol. 2013. Vol. 1. P. 9-10.
7. Mehran A.E., Templeman N.M., Brigidi G.S., Lim G.E. et aL Hyperinsulinemia drives diet-induced obesity independently of brain insulin production // Cell Metab. 2012. Vol. 16. P. 723-737.
8. Melloul D., Marshak S., Cerasi E. Regulation of insulin gene transcription // Diabetologia. 2002. Vol. 45. P. 309-326.
9. Hay C.W., Docherty K. Comparative analysis of insulin gene promoters: implications for diabetes research // Diabetes. 2006. Vol. 55. P. 3201-3213.
10. Lim G.E., Albrecht T., Piske M., Sarai K. et al. Zeta coordinates adipogenesis of visceral fat // Nat. Commun. 2015. Vol. 6. P. 7671.
11. Prentki M., Nolan C.J. Islet beta cell failure in type 2 diabetes // J. Clin. Invest. 2006. Vol. 116. P. 1802-1812.
12. Meur G., Qian Q., da Silva Xavier G., Pullen T.J. et al. Nucleo-cytosolic shuttling of FoxO1 directly regulates mouse Ins2 but not Ins1 gene expression in pancreatic beta cells (MIN6) // J. Biol. Chem. 2011. Vol. 286. P. 13 647-13 656.
13. Templeman N.M., Skovso S., Page M.M., Lim G.E. et al. A causal role for hyperinsulinemia in obesity // J. Endocrinol. 2017. Vol. 232. P. R173-R183.
14. Pan X.R., Li G.W., Hu Y.H. et al. Effects of diet and exercise in preventing NIDDM in people with impaired glucose tolerance. The Da Qing IGT and Diabetes Study // Diabetes Care. 1997. Vol. 20. P. 537-544.
15. Tuomilehto J., Lindstrom J., Eriksson J.G. et al.; Finnish Diabetes Prevention Study Group. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance // N. Engl. J. Med. 2001. Vol. 344. P. 1343-1350.
16. Knowler W.C., Barrett-Connor E., Fowler S.E. et al.; Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 346. P. 393-403.
17. Ramachandran A., Snehalatha C., Mary S., Mukesh B. et al. Indian Diabetes Prevention Programme. The Indian Diabetes Prevention Programme shows that lifestyle modification and metformin prevention
type 2 diabetes in Asian Indian subjects with impaired glucose tolerance (IDPP-1) // Diabetologia. 2006. Vol. 49. P. 289-297.
18. Ramachandran A., Snehalatha C., Mary S. et al. Pioglitazone does not enhance the effectiveness of lifestyle modification in preventing conversion of impaired glucose tolerance to diabetes in Asian Indians: results of the Indian Diabetes Prevention Programme-2 (IDPP-2) // Diabetologia. 2009. Vol. 52. P. 1019-1026.
19. DeFronzo R.A., Tripathy D., Schwenke D.C. et al.; ACT NOW Study. Pioglitazone for diabetes prevention in impaired glucose tolerance // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 364. P. 1104-1115.
20. Saito T., Watanabe M., Nishida J. et al.; Zensharen Study for Prevention of Lifestyle Diseases Group. Lifestyle modification and prevention of type 2 diabetes in overweight Japanese with impaired fasting glucose levels: a randomized controlled trial // Arch. Intern. Med. 2011. Vol. 171. P. 1352-1360.
21. Kosaka K., Noda M., Kuzuya T. Prevention of type 2 diabetes by lifestyle intervention: a Japanese trial in IGT males // Diabetes Res. Clin. Pract. 2005. Vol. 67. P. 152-162.
22. Buchanan T.A., Xiang A.H., Peters R.K. et al. Preservation of pancreatic ß-cell function and prevention of type 2 diabetes by pharmacological treatment of insulin resistance in high-risk hispanic women // Diabetes. 2002. Vol. 51. P. 2796-2803.
23. Gerstein H.C., Yusuf S., Bosch J. et al.; DREAM (Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication) Trial Investigators. Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomised controlled trial // Lancet. 2006. Vol. 368. P. 1096-1105.
24. Zinman B., Harris S.B., Neuman J. et al. Low-dose combination therapy with rosiglitazone and metformin to prevent type 2 diabetes mellitus (CANOE trial): a double-blind randomised controlled study // Lancet. 2010. Vol. 376. P. 103-111.
25. Gerstein H.C., Bosch J., Dagenais G.R. et al. ORIGIN Trial Investigators. Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia // N. Engl. J. Med. 2012. Vol. 367. P. 319-328.
26. Chiasson J.-L., Josse R.G., Gomis R., Hanefeld M. et al.; STOP-NIDDM Trial Research Group. Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus: the STOP-NIDDM randomised trial // Lancet. 2002. Vol. 359. P. 2072-2077.
27. Kawamori R., Tajima N., Iwamoto Y., Kashiwagi A. et al.; Voglibose Ph-3 Study Group. Voglibose for prevention of type 2 diabetes mellitus: a randomised, double-blind trial in Japanese individuals with impaired glucose tolerance // Lancet. 2009. Vol. 373. P. 1607-1614.
28. Holman R.R., North B.V., Tunbridge F.K. Possible prevention of type 2 diabetes with acarbose or metformin // Diabetes. 2000. Vol. 49, suppl. 1. P. A111.
29. Holman R.R., Haffner S.M., McMurray J.J. et al.; NAVIGATOR Study Group. Effect of nateglinide on the incidence of diabetes and cardiovascular events // N. Engl. J. Med. 2010. Vol. 362. P. 1463-1476.
30. Torgerson J.S., Hauptman J., Boldrin M.N., Sjostrom L. XENical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects (XENDOS) study: a randomized study of orlistat as an adjunct to lifestyle changes for the
prevention of type 2 diabetes in obese patients // Diabetes Care. 2004. Vol. 27. P. 155-161.
31. Pi-Sunyer X., Astrup A., Fujioka K. et aL.; SCALE Obesity and Prediabetes NN8022-1839 Study Group. A randomized, controlled trial of 3.0 mg of LiragLutide in weight management // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 373. P. 11-22.
32. CefaLu W.T., Buse J.B., TuomiLehto J., Fleming G.A. et aL. Update and Next Steps for ReaL-WorLd TransLation of Interventions for Type 2 Diabetes Prevention: Reflections From a Diabetes Care Editors' Expert Forum // Diabetes Care. 2016. VoL. 39, N 7. P. 1186-1201.
33. HostaLek U., GwiLt M., HiLdemann S. Therapeutic use of metformin in prediabetes and diabetes prevention // Drugs. 2015. VoL. 75, N 10. P. 1071-1094.
34. Hansen D.L., Toubro S., Stock M.J., MacdonaLd I.A. et aL. The effect of sibutramine on energy expenditure and appetite during chronic treatment without dietary restriction // Int. J. Obes. ReLat. Metab. Disord. 1999. VoL. 23, N 10. P. 1016-1024.
35. Scheen A. Sibutramine on cardiovascuLar outcome // Diabetes Care. 2011. VoL. 34, suppL. 2. P. S114-S119.
36. Аметов А.С. Отчет о программе ВЕСНА. Эффективное лечение ожирения -путь борьбы с эпидемией Diabetes meLLipidus // Эффективная фармакотерапия. Эндокринология. Спецвыпуск. 2013. С. 7-11.
37. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Романцова Т.И. Стратегия управления ожирением: итоги Всероссийской наблюдательной программы «ПримаВера» // Ожирение и метаболизм. 2016. Т. 13, № 1. С. 36-44.
38. Пигарова Е.А. Эффект сибутрамина на сердечно-сосудистые риски в реальной клинической практике // Ожирение и метаболизм. 2016. Т. 13, № 2. С. 59-60.
39. Long-term safety, toLerabiLity, and weight Loss associated with metformin in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Diabetes Prevention Program Research Group // Diabetes Care. 2012. VoL. 35, N 4. P. 731-737.
40. The 10-year cost-effectiveness of LifestyLe intervention or metformin for diabetes prevention: an intent-to-treat anaLysis of the DPP/ DPPOS. Diabetes Prevention Program Research Group // Diabetes Care. 2012. VoL. 35, N 4. P. 723-730.
REFERENCES
1. Popkin B.M., Adair L.S., Ng S.W. Global nutrition transition and the pandemic of obesity in developing countries. Nutr Rev. 2012; 70 (1): 3-21.
2. WHO obesity and overweight fact sheet, update in October 2017. URL: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/ru/
3. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 7th ed. URL: www.diabetesat1as.org. (date of access December 31, 2015)
4. Gerstein H.C., Santaguida P., Raina P., Morrison K.M., et al. Annual incidence and relative risk of diabetes in people with various categories of dysglycemia: a systematic overview and meta-analysis of prospective studies. Diabetes Res Clin Pract. 2007; 78 (3): 305-12.
5. World Health Organization Global Health Risks: Mortality and Burden of Disease Attributable to Selected Major Risks. Geneva: World Health Organization, 2009.
6. Nolan C.J., Ruderman N.B., Prentki M. Intensive insulin for type 2 diabetes: the risk of causing harm. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013; 1: 9-10.
41. Patient-Centered Outcomes Research Institute. Future Research Prioritization: Comparative Effectiveness of Strategies for Diabetes Prevention and Prediabetes [Internet], JuLy 2015. URL: http://www.pcori. org/sites/defauLt/fiLes/PCORI-Assessment-Options-AP-Meeting-Topic-1-Brief-CER-Prevention-Pre-Diabetes-07-09-10-2015.pdf. (date of access November 6, 2015)
42. NataLi A., Ferrannini E. Effects of metformin and thiazoLidinediones on suppression of hepatic gLucose production and stimuLation of gLucose uptake in type 2 diabetes: a systematic review // DiabetoLogia. 2006. VoL. 49, N 3. P. 434-441.
43. James W.P., Caterson I.D., Coutinho W. et aL. Effect of sibutramine on cardiovascuLar outcomes in overweight and obese subjects // N. EngL. J. Med. 2010. VoL. 363, N 10. P. 905-917. doi: 10.1056/NEJMoa1003114.
44. Caterson I.D., Finer N., Coutinho W. et aL. Maintained intentional weight Loss reduces cardiovascuLar outcomes: resuLts from the Sibutramine CardiovascuLar OUTcomes (SCOUT) triaL // Diabetes Obes. Metab. 2012. VoL. 14, N 6. P. 523-530.
45. Hayes J.F., Bhaskaran K., Batterham R. et aL. The effect of sibutramine prescribing in routine cLinicaL practice on cardiovascuLar outcomes: a cohort study in the United Kingdom // Int. J. Obes. (Lond.). 2015. VoL. 39, N 9. P. 1359-1364.
46. McNuLty S., Ehud U., WiLLiams G. A Randomized TriaL of Sibutramine in the Management of Obese Type 2 Diabetic Patients Treated With Metformin for the MuLticentre Sibutramine Study Group. Sibutramine in the management of obese type 2 diabetic patients treated with metformin // Diabetes Care. 2003. VoL. 26. P. 125-113.
47. Sari R., Esin Eray, Ozdem S. et aL. Comparison of the effects of sibutramine versus sibutramine pLus metformin in obese women // CLin. Exp. Med. 2010. VoL. 10. P. 179-184.
48. Шувалова И.Г., Гребнева И.В. Оптимизация лечения сахарного диабета типа 2 в дебюте заболевания // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2015. № 4 (13). С. 76-81.
49. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа. 3-е изд., перераб. и доп. Проблемы и решения : учебное пос. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. Т. 1. С. 202-257.
50. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения. 3-е изд., перераб. и доп. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2017. Т. 8. С. 255-292.
7. Mehran A.E., Templeman N.M., Brigidi G.S., Lim G.E., et al. Hyperinsulinemia drives diet-induced obesity independently of brain insulin production. Cell Metab. 2012; 16: 723-37.
8. Melloul D., Marshak S., Cerasi E. Regulation of insulin gene transcription. Diabetologia. 2002; 45: 309-26.
9. Hay C.W., Docherty K. Comparative analysis of insulin gene promoters: implications for diabetes research. Diabetes. 2006; 55: 3201-13.
10. Lim G.E., Albrecht T., Piske M., Sarai K., et al. Zeta coordinates adipogenesis of visceral fat. Nat Commun. 2015; 6: 7671.
11. Prentki M., Nolan C.J. Islet beta cell failure in type 2 diabetes. J Clin Invest. 2006; 116: 1802-12.
12. Meur G., Qian Q., da Silva Xavier G., Pullen T.J., et al. Nucleo-cytosolic shuttling of FoxO1 directly regulates mouse Ins2 but not Ins1 gene expression in pancreatic beta cells (MIN6). J Biol Chem. 2011; 286: 13 647-56.
13. Templeman N.M., Skovso S., Page M.M., Lim G.E., et al. A causal role for hyperinsulinemia in obesity. J Endocrinol. 2017; 232: R173-83.
14. Pan X.R., Li G.W., Hu Y.H., et al. Effects of diet and exercise in preventing NIDDM in people with impaired glucose tolerance. The Da Qing IGT and Diabetes Study. Diabetes Care. 1997; 20: 537-44.
15. Tuomilehto J., Lindstrom J., Eriksson J.G., et al.; Finnish Diabetes Prevention Study Group. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med. 2001; 344: 1343-50.
16. Knowler W.C., Barrett-Connor E., Fowler S.E., et al.; Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med. 2002; 346: 393-403.
17. Ramachandran A., Snehalatha C., Mary S., Mukesh B., et al. Indian Diabetes Prevention Programme. The Indian Diabetes Prevention Programme shows that lifestyle modification and metformin prevention type 2 diabetes in Asian Indian subjects with impaired glucose tolerance (IDPP-1). Diabetologia. 2006; 49: 289-97.
18. Ramachandran A., Snehalatha C., Mary S., et al. Pioglitazone does not enhance the effectiveness of lifestyle modification in preventing conversion of impaired glucose tolerance to diabetes in Asian Indians: results of the Indian Diabetes Prevention Programme-2 (IDPP-2). Diabetologia. 2009; 52: 1019-26.
19. DeFronzo R.A., Tripathy D., Schwenke D.C., et al.; ACT NOW Study. Pioglitazone for diabetes prevention in impaired glucose tolerance. N Engl J Med. 2011; 364: 1104-15.
20. Saito T., Watanabe M., Nishida J., et al.; Zensharen Study for Prevention of Lifestyle Diseases Group. Lifestyle modification and prevention of type 2 diabetes in overweight Japanese with impaired fasting glucose levels: a randomized controlled trial. Arch Intern Med. 2011; 171: 1352-60.
21. Kosaka K., Noda M., Kuzuya T. Prevention of type 2 diabetes by lifestyle intervention: a Japanese trial in IGT males. Diabetes Res Clin Pract. 2005; 67: 152-62.
22. Buchanan T.A., Xiang A.H., Peters R.K., et al. Preservation of pancreatic ß-cell function and prevention of type 2 diabetes by pharmacological treatment of insulin resistance in high-risk hispanic women. Diabetes. 2002; 51: 2796-803.
23. Gerstein H.C., Yusuf S., Bosch J., et al.; DREAM (Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication) Trial Investigators. Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomised controlled trial. Lancet. 2006; 368: 1096-105.
24. Zinman B., Harris S.B., Neuman J., et al. Low-dose combination therapy with rosiglitazone and metformin to prevent type 2 diabetes mellitus (CANOE trial): a double-blind randomised controlled study. Lancet. 2010; 376: 103-11.
25. Gerstein H.C., Bosch J., Dagenais G.R., et al. ORIGIN Trial Investigators. Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia. N Engl J Med. 2012; 367: 319-28.
26. Chiasson J.-L., Josse R.G., Gomis R., Hanefeld M., et al.; STOP-NIDDM Trial Research Group. Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus: the STOP-NIDDM randomised trial. Lancet. 2002; 359: 2072-7.
27. Kawamori R., Tajima N., Iwamoto Y., Kashiwagi A., et al.; Voglibose Ph-3 Study Group. Voglibose for prevention of type 2 diabetes mellitus: a randomised, double-blind trial in Japanese individuals with impaired glucose tolerance. Lancet. 2009; 373: 1607-1614.
28. Holman R.R., North B.V., Tunbridge F.K. Possible prevention of type 2 diabetes with acarbose or metformin. Diabetes. 2000; 49 (1): A111.
29. Holman R.R., Haffner S.M., McMurray J.J., et al.; NAVIGATOR Study Group. Effect of nateglinide on the incidence of diabetes and cardiovascular events. N Engl J Med. 2010; 362: 1463-76.
30. Torgerson J.S., Hauptman J., Boldrin M.N., Sjostrom L. XENical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects (XENDOS) study: a randomized study of orlistat as an adjunct to lifestyle changes for the prevention of type 2 diabetes in obese patients. Diabetes Care. 2004; 27: 155-61.
31. Pi-Sunyer X., Astrup A., Fujioka K., et al.; SCALE Obesity and Prediabetes NN8022-1839 Study Group. A randomized, controlled trial of 3.0 mg of liraglutide in weight management. N Engl J Med. 2015; 373: 11-22.
32. Cefalu W.T., Buse J.B., Tuomilehto J., Fleming G.A., et al. Update and Next Steps for Real-World Translation of Interventions for Type 2 Diabetes Prevention: Reflections From a Diabetes Care Editors' Expert Forum. Diabetes Care. 2016; 39 (7): 1186-201.
33. Hostalek U., Gwilt M., Hildemann S. Therapeutic use of metformin in prediabetes and diabetes prevention. Drugs. 2015; 75 (10): 1071-94.
34. Hansen D.L., Toubro S., Stock M.J., Macdonald I.A., et al. The effect of sibutramine on energy expenditure and appetite during chronic treatment without dietary restriction. Int J Obes Relat Metab Disord. 1999; 23 (10): 1016-24.
35. Scheen A. Sibutramine on cardiovascular outcome. Diabetes Care. 2011; 34 (2): S114-9.
36. Ametov A.S. Report on the program "SPRING". Effective treatment of obesity - the way of fighting against the epidemic of Diabetes mellipidus. Effektivnaya farmakoterapiya. Endokrinologiya [Effective Pharmacotherapy. Endocrinology]. 2013; Special I: 7-11. (in Russian)
37. Dedov I.I., Melnichenko G.A., Romantsova T.I. The strategy of obesity management: the results of All-Russian observational program "Primavera". Ozhirenie i metabolizm [Obesity and Metabolism]. 2016; 13 (1): 36-44. (in Russian)
38. Pigarova E.A. The effect of sibutramine on cardiovascular risks in real clinical practice. Ozhirenie i metabolizm [Obesity and Metabolism]. 2016; 13 (2): 59-60. (in Russian)
39. Long-term safety, tolerability, and weight loss associated with metformin in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Diabetes Prevention Program Research Group. Diabetes Care. 2012; 35 (4): 731-7.
40. The 10-year cost-effectiveness of lifestyle intervention or metformin for diabetes prevention: an intent-to-treat analysis of the DPP/DPPOS. Diabetes Prevention Program Research Group. Diabetes Care. 2012; 35 (4): 723-30.
41. Patient-Centered Outcomes Research Institute. Future Research Prioritization: Comparative Effectiveness of Strategies for Diabetes Prevention and Prediabetes [Internet], July 2015. URL: http://www.pcori.org/sites/de-fault/files/PCORI-Assessment-Options-AP-Meeting-Topic-1-Brief-CER-Preven-tion-Pre-Diabetes-07-09-10-2015.pdf. (date of access November 6, 2015)
42. Natali A., Ferrannini E. Effects of metformin and thiazolidinediones on suppression of hepatic glucose production and stimulation of glucose uptake in type 2 diabetes: a systematic review. Diabetologia. 2006; 49 (3): 434-41.
43. James W.P., Caterson I.D., Coutinho W., et al. Effect of sibutramine on cardiovascular outcomes in overweight and obese subjects. N Engl J Med. 2010; 363 (10): 905-17. doi: 10.1056/NEJMoa1003114.
44. Caterson I.D., Finer N., Coutinho W., et al. Maintained intentional weight loss reduces cardiovascular outcomes: results from the Sibutramine Cardiovascular OUTcomes (SCOUT) trial. Diabetes Obes Metab. 2012; 14 (6): 523-30.
45. Hayes J.F., Bhaskaran K., Batterham R., et al. The effect of sibutramine prescribing in routine clinical practice on cardiovascular
outcomes: a cohort study in the United Kingdom. Int J Obes (Lond). 2015; 39 (9):1359-64.
46. McNulty S., Ehud U., Williams G. A Randomized Trial of Sibutramine in the Management of Obese Type 2 Diabetic Patients Treated With Metformin for the Multicentre Sibutramine Study Group. Sibutramine in the management of obese type 2 diabetic patients treated with metformin. Diabetes Care. 2003; 26: 125-13.
47. Sari R., Esin Eray, Ozdem S., et al. Comparison of the effects of sibutramine versus sibutramine plus metformin in obese women. Clin Exp Med. 2010; 10: 179-84.
48. Shuvalova I.G., Grebneva I.V. Optimization of diabetes mellitus type 2 treatment in a disease onset. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2015; (4): 76-81. (in Russian)
49. Ametov A.S. Diabetes mellitus type 2. Problems and solutions: a manual. 3rd edition, revised and additional. Moscow: GEOTAR-Media; 2015; 1: 202-57. (in Russian)
50. Ametov A.S. Diabetes mellitus type 2. Problems and solutions: a manual. 3rd edition, revised and additional. Moscow: GEOTAR-Media; 2017; 8: 255-92. (in Russian)
