CC BY
140
Профилактика повторного ишемического инсульта: оптимизация
антитромбоцитарной терапии
В.А. Парфенов
Актуальность проблемы
Проблема профилактики инсульта имеет не только медицинское, но и важнейшее социальное значение, так как инсульт во многих странах представляет третью по частоте причину смертности и первую по частоте причину инвалидности людей среднего и пожилого возраста [1-3, 11, 23]. В России заболеваемость инсультом и смертность от него остаются одними из самых высоких в мире, ежегодно в нашей стране регистрируется около 400000 инсультов, среди которых чаще (70-85%) встречаются ишемические инсульты [1, 2]. Вероятность повторного инсульта увеличивается более чем в 9 раз у лиц, перенесших инсульт или транзи-торную ишемическую атаку (ТИА), поэтому профилактика инсульта наиболее актуальна в этой группе населения.
Профилактика повторного ишемического инсульта должна начинаться как можно скорее после развития первого инсульта или ТИА. Она основывается на коррекции факторов его риска и включает как лекарственные, так и нелекарственные методы профилактики. К наиболее значимым корригируемым факторам риска ишемического инсульта относят курение, злоупотребление алкоголем, артериальную гипертензию, атеросклеротический стеноз сонных артерий, повышение уровня холестерина в крови, заболевания сердца и сахарный диабет [1-3, 11, 23].
При проведении ретроспективного анализа исследования СДРЯЕ [7] факторы риска повторного инсульта были систематизированы с оценкой важности каждого из факторов в баллах (таблица).
Видимым преимуществом шкалы для практического врача является возможность определения риска повторного инсульта, опираясь практически только на данные анамнеза. Итоговая сумма баллов позволяет быстро оценить степень риска повторного инсульта.
Нелекарственные методы профилактики
Отказ от курения сопровождается постепенным существенным снижением риска развития ишемического ин-
Владимир Анатольевич Парфенов - профессор кафедры нервных болезней лечебного факультета ММА им. И.М. Сеченова.
сульта, и после 5 лет воздержания от курения риск возникновения инсульта у бывшего курильщика мало отличается от его риска у никогда не курившего человека [26]. Отказ от курения или уменьшение числа выкуриваемых сигарет снижают риск развития повторного ишемического инсульта [5]. Даже у пожилых людей, имеющих очень большой стаж курения, доказана эффективность прекращения курения или уменьшения числа выкуриваемых сигарет как средства предупреждения повторного инфаркта миокарда и ишемического инсульта.
Прекращение злоупотребления алкоголем постепенно снижает риск развития инсульта у бывших алкоголиков. Умеренное употребление алкоголя (не более бутылки пива, бокала вина или 30-60 мл крепких напитков в сутки) несколько снижает риск развития первого ишемического инсульта, что может быть связано со снижением агрегации тромбоцитов, уменьшением содержания холестерина и фибриногена в сыворотке крови [19]. Однако у больных, перенесших ишемический инсульт или ТИА, употребление даже умеренных доз алкоголя не доказано как средство снижения риска развития повторного инсульта.
Низкая физическая активность повышает риск развития инсульта, а регулярные физические нагрузки снижают риск его возникновения. Метаанализ исследований, изучавших влияние физической активности на развитие
Шкала оценки риска повторного инсульта (Essen Stroke Risk Score - ESRS)
Факторы риска
Возраст <65 лет Возраст 65-75 лет Возраст >75 лет Артериальная гипертензия Сахарный диабет Инфаркт миокарда
Другие сердечно-сосудистые заболевания (за исключением инфаркта миокарда и фибрилляции предсердий) Заболевание периферических артерий Курение
Транзиторная ишемическая атака или ишемический инсульт в дополнение к оцениваемому событию
Баллы
0 1 2 1 1 1 1
1 1 1
www. atmosphere-ph. ru
инсульта, показал, что средняя и значительная физическая активность (в сравнении с низкой физической активностью) снижают риск развития инсульта (соответственно на 20 и 27%) и связанной с ним смертности [14]. У больных, перенесших ишемический инсульт, малоподвижный образ жизни замедляет процесс восстановления и повышает риск повторного инсульта. Поэтому рекомендацией служит постепенное достижение физической активности, которая была до инсульта, или ее постепенное увеличение, если она была низкой, для предупреждения повторного инсульта [11, 23]. Больным, перенесшим ишемический инсульт, с выраженной инвалидностью также показаны умеренные регулярные физические нагрузки под руководством специалиста по лечебной гимнастике. Эффект регулярных физических упражнений связывается с их благоприятным влиянием на массу тела, уровень артериального давления (АД), содержание холестерина в сыворотке крови и толерантность к глюкозе.
Рациональное питание имеет большое значение в профилактике первого и повторного ишемического инсульта. Целесообразно употребление в достаточном количестве свежих фруктов и овощей, растительного масла, свежей рыбы и ограничение потребления продуктов, богатых холестерином, и поваренной соли. При сахарном диабете необходимы строгий контроль уровня глюкозы в крови, диета, использование препаратов сульфонилмочевины или инсулина с учетом индивидуальных показаний.
Снижение избыточной массы тела рекомендуется для предупреждения повторного ишемического инсульта, потому что ожирение считается независимым фактором риска ишемического инсульта для разных рас и этнических групп [11, 23]. Однако нет ни одного большого исследования, в котором было показано, что снижение избыточной массы тела уменьшает риск развития инсульта. Хотя это вероятно, учитывая, что снижение избыточной массы тела обычно вызывает уменьшение АД, нормализацию уровня глюкозы и холестерина в крови. Целесообразно постепенное достижение нормальной массы тела (индекс массы тела от 18,5 до 24,9 кг/м2) путем снижения калорийности питания, увеличения физической активности.
Антигипертензивная терапия
Нормализация АД представляет одно из наиболее эффективных направлений вторичной профилактики ишеми-ческого инсульта [1-3, 11, 15, 18, 23]. Метаанализ рандомизированных исследований, посвященных вторичной профилактике инсульта, показывает, что при существенном снижении повышенного АД риск развития инсульта снижается на 30-40% [15]. Лечение антигипертензивными средствами приводит к достоверному снижению всех типов повторных инсультов, а также инфаркта миокарда и к уменьшению частоты смертельного инсульта и смерти от всех сосудистых заболеваний [18].
У больных, перенесших ТИА или инсульт, снижение частоты повторного инсульта установлено при использова-
нии диуретиков [16], ингибитора ангиотензинпревращаю-щего фермента - АПФ [27], блокатора рецепторов к ангио-тензину [25], комбинации диуретика с ингибитором АПФ [17], поэтому использование этих лекарственных средств представляется предпочтительным. Чем более значительно снижалось АД при антигипертензивной терапии, тем более существенно уменьшалась частота развития повторного инсульта [11, 15, 18, 23].
В настоящее время ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов к ангиотензину рассматриваются как наиболее эффективные средства вторичной профилактики ишемиче-ского инсульта [11, 25]. Например, в исследовании HOPE ингибитор АПФ рамиприл привел к снижению на 24% риска развития инсульта, инфаркта миокарда, сосудистой смерти у 1013 больных, перенесших ТИА или инсульт [27]. Вероятно, механизмы, посредством которых ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов к ангиотензину предупреждают развитие инсульта, не ограничиваются их способностью снижать АД. Большое значение могут иметь их антиатероген-ные эффекты, опосредованные воздействием на ренин-ан-гиотензин-альдостероновую систему [11, 25].
Оптимальный уровень АД, который должен быть достигнут у больных, перенесших ТИА или ишемический инсульт, окончательно не определен [11, 23]. Если у больного нет выраженных стенозов или закупорок сонных артерий, следует стремиться к нормальному АД (систолическое АД 120-130 мм рт. ст., диастолическое АД 80-85 мм рт. ст.). У больных, перенесших ТИА или ишемический инсульт и имеющих выраженный стеноз внутренней сонной артерии, особенно двусторонний, эффективность нормализации АД остается сомнительной [21]. В этих случаях необходима консультация сосудистого хирурга для решения вопроса о хирургическом лечении. В тех случаях, когда хирургическое лечение не проводится и у больного остаются значительные стенозы или закупорки сонных и позвоночных артерий, не следует стремиться к нормализации АД, поскольку это связано с риском ишемических осложнений [21].
Статины
Статины представляют одни из наиболее эффективных лекарственных средств для профилактики развития инсульта у больных с ишемической болезнью сердца, сахарным диабетом и другими заболеваниями, при которых имеется высокий риск развития ишемического инсульта [1, 2, 11, 23]. В исследовании HPS показано, что применение симвастатина у больных, перенесших инсульт, снижает частоту основных сердечно-сосудистых событий (преимущественно инфаркта миокарда), но не повторный ишемический инсульт [13]. В исследовании SPARCL установлено, что назначение аторвастатина в больших дозах (80 мг/сут) у больных, перенесших некардиоэмболичес-кий инсульт или ТИА, снижает частоту развития повторного инсульта и основных сердечно-сосудистых заболеваний, не увеличивая при этом существенно частоту других заболеваний [4].
\ 4 1
> 4*2009
www.atmosphere-ph.ru
В настоящее время статины рекомендуются больным, перенесшим некардиоэмболический инсульт или ТИА, а также больным с кардиоэмболическим инсультом при наличии других показаний, например, ишемической болезни сердца, сахарного диабета [11].
Антитромботическая терапия
Антитромботическая терапия показана всем больным, перенесшим ТИА или ишемический инсульт, и включает в себя прием антитромбоцитарных средств и непрямых антикоагулянтов (при мерцательной аритмии).
Антитромбоцитарная терапия - ведущее направление во вторичной профилактике ишемического инсульта [1-3, 8, 11, 23]. В настоящее время общепризнана тромбоген-ная теория осложнений атеросклероза, согласно которой в развитии ишемического инсульта и других сердечно-сосудистых заболеваний большое значение имеет повышенная агрегационная способность тромбоцитов. Тромбоциты, фиксируясь на атеросклеротической бляшке или измененном эндотелии сосудов, высвобождают многие вещества (тромбоцитарный фактор роста и др.), способствуя развитию тромбоза, что и обосновывает применение антитромбоцитарных средств для профилактики различных клинических проявлений атеросклероза. Анти-тромбоцитарные средства снижают агрегационные способности тромбоцитов, предупреждая тем самым развитие ишемического инсульта, других сердечно-сосудистых заболеваний и смерти.
Согласно Европейским рекомендациям по вторичной профилактике ишемического инсульта, доказана эффективность следующих антитромбоцитарных препаратов: ацетилсалициловой кислоты (АСК), клопидогрела (Плавик-са), АСК в сочетании с дипиридамолом замедленного высвобождения (ЗВ). Метаанализ исследований, посвященных оценке эффективности антитромбоцитарных средств у больных, перенесших ишемический инсульт или ТИА, показал, что длительный (в течение трех лет) прием антитром-боцитарных средств снижает риск развития повторного инсульта, инфаркта миокарда и острой сосудистой смерти в среднем на 20% [8].
Наиболее известным и широко применяемым из антитромбоцитарных средств является АСК. Основной механизм антитромбоцитарного действия АСК заключается в необратимом ингибировании циклооксигеназы тромбоцитов, вследствие чего уменьшается синтез циклических эн-доперекисей ^Н2 и PGD2), являющихся предшественниками мощного вазоконстриктора и индуктора агрегации тромбоцитов - тромбоксана А2. Помимо снижения синтеза тромбоксана прием АСК приводит к уменьшению образования простациклина.
АСК для вторичной профилактики ишемического инсульта в настоящее время рекомендуется в дозе от 75 до 325 мг/сут [8, 11, 23]. Метаанализ нескольких рандомизированных исследований показал, что регулярный прием АСК снижает риск развития инсульта, инфаркта миокарда
или сосудистой смерти в среднем на 13% [8]. При использовании малых (75-160 мг), средних (160-325 мг) и высоких (500-1500 мг) доз АСК не отмечено существенных различий в частоте развития инсульта, но при использовании малых доз реже встречались осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта.
Сравнительно новую группу антитромбоцитарных средств представляют производные тиенопиридина - тик-лопидин и клопидогрел. Они подавляют агрегацию тромбоцитов, вызванную АДФ и другими индукторами их склеивания, оказывая тем самым сильное антиагрегационное действие. Клопидогрел (Плавикс) представляет производное тиенопиридина, химически сходное с тиклопидином, но имеющее меньше побочных эффектов. В настоящее время из тиенопиридинов только клопидогрел рекомендуется для вторичной профилактики ишемического инсульта в европейских рекомендациях [11]. В исследовании CAPRIE показано, что прием 75 мг клопидогрела по сравнению с 325 мг АСК снижает частоту инсульта, инфаркта миокарда или острой сосудистой смерти на 8,7%, при этом клопидогрел обладает сопоставимым с АСК профилем безопасности [7].
Согласно Европейским рекомендациям по профилактике повторного ишемического инсульта, в тех ситуациях, когда больной перенес как ТИА или ишемический инсульт, так и стентирование коронарных артерий или мелкоочаговый инфаркт миокарда (без образования зубца Q) или имеет нестабильную стенокардию, показан в течение не менее 12 мес прием комбинации клопидогрела и АСК по 100 мг/сут [11].
Дипиридамол представляет еще одно антитромбоци-тарное средство, используемое для вторичной профилактики ишемического инсульта. В исследовании ESPS-2 6602 больных, перенесших ишемический инсульт или ТИА, методом рандомизации получали: 1) 25 мг АСК в сочетании с 200 мг дипиридамола ЗВ 2 раза в сутки; 2) 50 мг АСК; 3) 200 мг дипиридамола ЗВ 2 раза в сутки; 4) плацебо [9]. Результаты проведенного исследования показали, что в сравнении с плацебо риск инсульта уменьшился на 18% при приеме АСК, на 16% при использовании дипиридамола и на 37% при приеме комбинации АСК и дипиридамола. Побочные эффекты, приводящие к отмене лечения при приеме АСК и дипиридамола ЗВ, отмечались примерно в четверти случаев.
Целью исследования ESPRIT было также показать преимущество комбинации дипиридамола ЗВ и АСК по сравнению с приемом одного АСК [10]. Больные, перенесшие ТИА или малый инсульт, принимали АСК (1376 больных) или комбинацию дипиридамола ЗВ и АСК (1363 больных) в течение от 3 до 5 лет. Основные сердечно-сосудистые события (инсульт, инфаркт миокарда, смерть от сердечнососудистых заболеваний) развились у 216 больных (16%), леченных АСК, и реже - у 173 больных (13%), леченных комбинацией дипиридамола ЗВ и АСК. Достоверные различия по первичным конечным точкам были достигнуты че-
www. atmosphere-ph. ru
рез 2,5 года лечения. Побочные эффекты, приводящие к отмене лечения, при приеме АСК и дипиридамола МВ отмечались в 34% случаев, при приеме АСК - в 13% случаев.
В исследовании PROFESS сравнивалась эффективность комбинации 200 мг дипиридамола и 25 мг АСК, использованной дважды в стуки, и 75 мг клопидогрела однократно в сутки в отношении профилактики повторного инсульта (первичная конечная точка), других сердечно-сосудистых событий, включая смерть (вторичные конечные точки), у 20232 больных, перенесших ТИА или ишемичес-кий инсульт [24]. В течение 2,5 лет (в среднем) повторный ишемический инсульт развился у 916 больных (9,0%), принимавших АСК, и у 889 больных, принимавших клопидогрел (8,8%). Инсульт, инфаркт миокарда или смерть от сердечно-сосудистых заболеваний развились в 13,1% случаев в каждой группе больных. Все большие геморрагические осложнения, включая внутричерепное кровоизлияние, встречались чаще в группе лечения комбинацией АСК + ди-пиридамол (4,1%), чем в группе лечения клопидогрелом (3,6%), т.е. относительный риск развития внутричерепных кровотечений достоверно увеличился на 42% в группе АСК + дипиридамол в сравнении с группой клопидогрела. Побочные эффекты, такие как головокружения, обмороки, а также головная боль, приводящая к отмене лечения, достоверно чаще отмечались в группе лечения АСК + дипирида-мол (16,4%), чем в группе лечения клопидогрелом (10,6%).
Результаты исследования PROFESS показали, что прием клопидогрела и комбинации 200 мг дипиридамола ЗВ с АСК в равной степени предупреждает повторный ишеми-ческий инсульт и другие сердечно-сосудистые события, при этом отмечается более высокая частота геморрагических событий и побочных эффектов, приводящих к отмене лечения, при использовании комбинации дипиридамола ЗВ и АСК [24].
В Европейских рекомендациях по профилактике повторного ишемического инсульта [11] отмечается преимущество клопидогрела и комбинации 200 мг дипиридамола ЗВ и АСК перед приемом АСК. В тех случаях, когда АСК не переносится, показан прием клопидогрела. Преимущество клопидогрела перед АСК особенно существенно у больных с клиническими проявлениями атеросклероза в нескольких сосудистых бассейнах. Комбинация клопидо-грела и аспирина рекомендуется в тех случаях, когда у больного недавно произошли коронарные события или было проведено стентирование коронарных артерий.
Непрямые антикоагулянты рекомендуются больным с мерцательной аритмией, внутрижелудочковым тромбом, недавно (до 3 мес) перенесенным инфарктом миокарда, ревматическим поражением митрального клапана, искусственным клапаном сердца и другой патологией, опасной повторением кардиоэмболического ишемического инсульта. Дозу варфарина подбирают постепенно, ориентируясь на международное нормализующее отношение (МНО), которое поддерживают на уровне 2,5 [1, 2, 11, 23]. У больных, перенесших ТИА или ишемический инсульт на фоне мерца-
тельной аритмии, при приеме варфарина и поддержании МНО на уровне 2-3 ишемические события ежегодно развиваются только в 8% случаев при относительно низкой частоте больших кровотечений (2,8% в год).
В тех случаях, когда назначение непрямых антикоагулянтов у больных, перенесших кардиоэмболический инсульт или ТИА, опасно в связи с высоким риском возможных осложнений, например желудочных кровотечений, показано применение АСК или других антитромбоцитарных средств. Исследование ACTIVE-A показало, что у больных с мерцательной аритмией, которые не могут или не хотят принимать непрямые антикоагулянты, комбинация клопи-догрела и АСК более эффективна, чем только АСК, снижая риск развития ишемического инсульта на 28% в сравнении с АСК [28].
Каротидная эндартерэктомия рекомендуется при выраженном стенозе (сужении 70-99% диаметра) внутренней сонной артерии на стороне перенесенных ТИА или ишемического инсульта, сопровождающегося незначительной инвалидностью или без нее [11, 21-23]. Каротид-ную эндартерэктомию следует проводить только в специализированной клинике, в которой частота осложнений при этой операции не превышает 6%. Каротидную эндартерэк-томию рекомендуется выполнить как можно быстрее после перенесенного ишемического события (в течение первых 2 нед). При увеличении срока с момента ишемическо-го поражения головного мозга эффективность каротидной эндартерэктомии постепенно снижается [21, 22]. Операция может быть проведена у мужчин и при умеренной степени (сужении 50-69% диаметра) стеноза внутренней сонной артерии в ранние сроки с момента ТИА или малого инсульта [11, 21-23].
В тех случаях стеноза внутренней сонной артерии, когда каротидная эндартерэктомия противопоказана или стеноз расположен в недоступном для этой операции месте, можно использовать ангиопластику и установку стента. После установления стента рекомендуется в течение не менее 1 мес прием комбинации клопидогрела и АСК, а в последующем прием одного из этих лекарственных средств [11].
Важно отметить, что пожилой и старческий возраст больного не рассматривается как противопоказание к хирургическому лечению, до и после операции рекомендуется прием антитромбоцитарных средств.
Реалии вторичной профилактики ишемического инсульта
К сожалению, эффективная профилактика повторного ишемического инсульта проводится в настоящее время только у небольшой части больных в нашей стране. Хирургические методы лечения и прием статинов осуществляются сравнительно редко. Среди пациентов с артериальной гипертензией, перенесших ТИА или ишемический инсульт, преобладает нерегулярный прием антигипертензив-ных средств в зависимости от самочувствия, зачастую без строгого контроля АД. Даже антитромбоцитарные средст-
б At j Нервные болезни 4*2009
www.atmosphere-ph.ru
ва, включая АСК, постоянно принимает только часть больных. В тех случаях, когда у больных, принимающих АСК, развивается повторный ишемический инсульт, редко назначаются другие антитромбоцитарные средства (например, Плавикс).
Многие больные, перенесшие ишемический инсульт или ТИА, не проводят профилактику повторного инсульта и других сердечно-сосудистых заболеваний, потому что недостаточно информированы об эффективных средствах лечения. Сравнительно часто пациенты, перенесшие ТИА или ишемический инсульт, не обращаются регулярно за медицинской консультацией после выписки из больницы. Относительно небольшая часть больных наблюдается в специализированных центрах по реабилитации после инсульта. Многие пациенты регулярно (или курсами) принимают только препараты, улучшающие мозговое кровообращение и метаболические процессы в головном мозге, при этом не используются антитромбоцитарные средства и другие эффективные методы вторичной профилактики ишемического инсульта.
Заключение
Таким образом, в настоящее время установлены эффективные средства вторичной профилактики ишемичес-кого инсульта: отказ от курения и злоупотребления алкоголем, нормализация АД (на основе применения антигипер-тензивных средств), длительный прием антитромбоцитар-ных средств или варфарина (при мерцательной аритмии), каротидная эндартерэктомия (при выраженном стенозе внутренней сонной артерии) и прием статинов.
Эффективность профилактики ишемического инсульта значительно возрастает, когда у больного, перенесшего ТИА, используются все возможные эффективные лекарственные и нелекарственные средства. Важным направлением оптимизации антитромбоцитарной терапии является более широкое использование клопидогрела, особенно у больных, имеющих клинические проявления атеросклероза в разных сосудистых бассейнах. При сочетании у больного недавно перенесенного ишемического инсульта (или ТИА) и коронарных событий, а также стентирования коро-
нарных артерий показан в течение не менее 9 мес прием клопидогрела (Плавикса) и АСК по 100 мг/сут.
К сожалению, в нашей стране эффективные средства вторичной профилактики ишемического инсульта используются у относительно небольшой части больных. Их широкое внедрение в повседневную клиническую практику в нашей стране способно привести к существенному снижению заболеваемости повторным ишемическим инсультом и смертности от него.
Список литературы
1. Дамулин И.В. и др. // Болезни нервной системы: Руководство для врачей / Под ред. Н.Н. Яхно. М., 2005. Т. 1. С. 231-302.
2. Инсульт: диагностика, лечение и профилактика / Под ред. З.А. Суслиной, М.А. Пирадова. М., 2008.
3. Фейгин В. и др. Инсульт: Клиническое руководство. М.; СПб., 2005.
4. Amarenco P. et al. // N. Engl. J. Med. 2006. V. 355. P. 549.
5. Bak S. et al. // Stroke. 2002. V. 33. P. 2263.
6. Bhatt D. et al. // N. Engl. J. Med. 2006. V. 354. P. 1706.
7. CAPRIE Streering Commitee // Lancet. 1996. V. 348. P. 1329.
8. Antithrombotic Trialists' Collaboration // Br. Med. J. 2002. V. 324. P. 71.
9. Diener H.C. et al. // J. Neurol. Sci. 1996. V. 143. P. 1.
10. The ESPRIT Study Group // Lancet. 2006. V. 367. P. 1665.
11. European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee; ESO Writing Committee // Cerebrovasc. Dis. 2008. V. 25. P. 457.
12. Haas W.K. et al. // N. Engl. J. Med. 1989. V. 329. P. 501.
13. Heart Protection Study Collaborative Group // Lancet. 2002. V. 360. P. 7.
14. Lee C.D. et al. // Stroke. 2003. V. 34. P. 2475.
15. Lawes C.M.M. et al. // Stroke. 2004. V. 35. P. 776.
16. Post-stroke Antihypertensive Treatment Study // Chin. Med. J. 1995. V. 108. P. 710.
17. PROGRESS Collaborative Group // Lancet. 2001. V. 358. P. 1033.
18. Rashid P. et al. // Stroke. 2003. V. 34. P. 2741.
19. Reynolds K. et al. // JAMA. 2003. V. 289. P. 579.
20. Ringleb P.A. et al. // Stroke. 2004. V. 35. P. 528.
21. Rothwell P.M. et al., for the Carotide Endarterectomy Trialist's Collaboration // Stroke. 2003. V. 34. P. 2583.
22. Rothwell P.M. et al. // Lancet. 2004. V. 363. P. 915.
23. Sacco R.L. et al. // Stroke. 2006. V. 37. P. 577.
24. Sacco R.L. et al. // N. Engl. J. Med. 2008. V. 359. P. 1238.
25. Schrander J. et al. // Stroke. 2005. V. 36. P. 1218.
26. Wannamethee S.G. et al. // JAMA. 1995. V. 274. P. 155.
27. Yusuf S. et al. // N. Engl. J. Med. 2000. V. 342. P. 145.
28. The ACTIVE Investigators // N. Engl. J. Med. 2009. V. 360. P. 2066.
Продолжается подписка на научно-практический журнал "Атмосфера. Нервные болезни"
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ
Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 80 руб., на один номер - 40 руб.
Подписной индекс 81610
Атм усферА. Нервные болезни 4*2009 www. atmosphere-ph. ru
