CC BY
46
DOI: 10.24411/0235-2990-2019-10035 ОБЗОРЫ
Профилактика пневмоцистной пневмонии у пациентов с ревматическими заболеваниями: проблемы и поиск решений
Б. С. БЕЛОВ, Г. М. ТАРАСОВА, Д. С. БУХАНОВА
НИИ ревматологии им. В. А. Насоновой, Москва
Prevention of Pneumocystic Pneumonia in Patients with Rheumatic Diseases: Problems and Solutions
B. S. BELOV, G. M. TARASOVA, D. S. BUKHANOVA V. A. Nasonova Institute of rheumatology, Moscow
В настоящее время иммуносупрессивная терапия получает всё больше распространение в курации пациентов с системными ревматическими заболеваниями (РЗ). Однако активное применение иммуносупрессоров, в т.ч. генно-инженерных биологических препаратов сопровождается нарастанием оппортунистических инфекций. К числу последних относится пнев-моцистная пневмония (ППн), которая представляет собой серьёзное осложнение со значимой летальностью у больных РЗ. Учитывая неоднородные данные о рисках, касающихся конкретных РЗ и той или иной иммуносупрессивной терапии, создание основанного на доказательных принципах всеобъемлющего руководства по профилактике ППн в ревматологии в настоящее время не представляется возможным. Определёнными ориентирами для практических врачей могут служить опубликованные разными авторскими коллективами алгоритмы профилактики ППн, которые, несомненно, подлежат дальнейшей доработке (или переработке) по мере накопления новых данных.
Ключевые слова: пневмоцистная пневмония, ревматические заболевания, глюкокортикоиды, цитостатики, ко-тримок-сазол, профилактика.
Currently, immunosuppressive therapy is becoming increasingly common in the curation of patients with systemic rheumatic diseases (RH). However, the active use of immunosuppressors, including genetically engineered biological drugs is accompanied by an increase in opportunistic infections. The latter include pneumocystic pneumonia (PPn), which is a serious complication with significant mortality in patients with RA. Eaking into account the heterogeneous risk data for specific RS and a particular immunosuppressive therapy, the establishment of evidence-based comprehensive guidelines for the prevention of PPn in rheumatology is not currently possible. Some guidelines for practicing physicians, published different collectives, can serve algorithms for the prevention of PPn, which will no doubt be further refined (or processed) the accumulation of new data.
Keywords: pneumocystic pneumonia, rheumatic diseases, glucocorticoids, cytostatics, co-trimoxazole, prevention.
Введение
Pneumocystis carinii — микроорганизм, который впервые был описан в 1909 г. К. Шагасом и выделен в отдельный вид в 1912 г. Ф. Деланое. В 1942 г. было установлено клиническое значение данного возбудителя, а именно показана его роль в возникновении вспышек интерстициальной плазмоцитарной пневмонии, которые наблюдали у недоношенных новорождённых и детей с имму-нодефицитными состояниями. В дальнейшем доказана принадлежность данного микроорганизма к грибам. В 1994 г. возбудитель пневмоцистоза человека получил название P.jiroveci — по фамилии чешского учёного-паразитолога Отто Йиро-
© Коллектив авторов, 2019
Адрес для корреспонденции: 115522 Москва, Каширское шоссе, 34А. НИИ ревматологии им. В. А. Насоновой
вица, впервые описавшего этот микроорганизм как причину лёгочного заболевания у людей [1].
Начиная с 1980 гг. в связи с повсеместным распространением ВИЧ-инфекции клиническая значимость этого возбудителя чрезвычайно возросла, а пневмоцистная пневмония (ППн) была официально признана СПИД-ассоциирован-ным заболеванием [2]. Внедрение в практику ан-тиретровирусных препаратов и триметоприм-сульфаметоксазола (ко-тримоксазола), ставшего средством выбора для лечения и профилактики ППн, привело к значительному снижению частоты последней в ВИЧ-инфицированной популяции. Наряду с этим встречаемость ППн стала нарастать у больных с медикаментозной имму-носупрессией без ВИЧ-инфекции. В эту же категорию вошли пациенты с системными ревматическими заболеваниями (РЗ), получающие те-
рапию глюкокортикоидами (ГК), цитотоксика-ми и генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП).
Для ВИЧ-инфицированных больных, а также для пациентов, страдающих гематологическими заболеваниями и реципиентов трансплантированных органов, на сегодняшний день имеются общепринятые методические рекомендации по профилактике ППн. В то же время для больных с системными РЗ в целом международные согласительные рекомендации отсутствуют, несмотря на высокую летальность от ППн среди данной категории пациентов (45,7%) [3]. Как показали опросы практических ревматологов, по проблеме профилактики ППн при РЗ существует широкое разнообразие точек зрения (нередко — прямо противоположных) [4, 5]. Цель настоящей статьи — анализ данных литературы последних лет по проблеме профилактики ППн у больных РЗ.
Трудности в подготовке рекомендаций
Многие авторы отмечают ряд проблем в подготовке унифицированных рекомендаций по профилактике ППн для системных РЗ. Во-первых, с учётом низкой встречаемости ППн в этой популяции абсолютное число случаев рассматриваемой патологии будет не велико. Во-вторых, имеет место значительная вариабельность частоты ППн среди пациентов с системными РЗ. Ме-таанализ, включавший 11905 больных РЗ, показал следующие данные по частоте развития ППн: гранулематозный полиангиит (ГПА) — 12%, дер-матомиозит/ полимиозит (ДМ/ПМ) — 6%, системная красная волчанка (СКВ) — 5%, ревматоидный артрит (РА) — 1%. Для больных ГПА необходимость лечения в стационаре по поводу ППн также была максимальной — 89 случаев на 10000 госпитализаций в год. Для других РЗ показатели были следующими: узелковый полиартериит (УП) — 65, воспалительные миопатии — 27, СКВ-12, системная склеродермия (ССД) — 8, РА-2 [3]. По данным американских авторов, назначение профилактики целесообразно только у тех категорий пациентов, где риск развития ППн равен или превышает 3,5% [6]. Следовательно, рекомендации по профилактике ППн должны быть прописаны для каждого РЗ в отдельности.
Факторы риска инфекции
Разработка руководства по профилактике была бы в значительной степени облегчена при определении факторов риска развития ППн у больных системными РЗ. Однако гетерогенность таких популяций представляет собой существенное препятствие в выполнении подобного исследования, поскольку свой вклад в развитие инфекции вносят как патофизиология самого РЗ (в т. ч. фо-
новый аберрантный иммунитет), так и иммуно-супрессивные препараты, применяемые для лечения этих болезней.
Уровень СБ4+ лимфоцитов, составляющий менее 200 клеток/мкл, является значимым фактором риска в популяции больных СПИДом [7]. Однако значимость подобного уровня при системных РЗ не подтверждена достаточным количеством данных. Более того, все исследования, посвя-щённые этому вопросу, были ретроспективными. Так, анализ данных больных без ВИЧ-инфекции, но с высоким риском ППн, показал, что уровни СБ4+ лимфоцитов <250 клеток/мкл наблюдались во всех случаях (8 пациентов), при которых развилась ППн на фоне различных аутоиммунных заболеваний. При этом в 6 случаях содержание СБ4+ лимфоцитов составило <200 клеток/мкл [8]. В ретроспективном исследовании I. Ы и соавт. у всех больных с системными РЗ, у которых развилась ППн, содержание СБ4+ лимфоцитов было <250 клеток/мкл (87±78) [9]. Следует отметить, что сопоставления рассматриваемого параметра с таковым у больных с системными РЗ без ППн в обеих указанных работах не проведены. Более того, в ретроспективном исследовании французских авторов [10] показано, что медиана содержания СБ4+ лимфоцитов у больных аутоиммунными заболеваниями и ППн составила 302/мкл, причём у половины этих пациентов данный показатель превышал 300/мкл. Таким образом, значимость данного маркера в инициации профилактики ППн у больных системными РЗ должна быть подтверждена в дальнейших, желательно — проспективных сравнительных исследованиях.
Ряд авторов обращают внимание на снижение абсолютного числа лимфоцитов у больных системными РЗ перед развитием у них ППн [3, 9, 11—14]. Однако до сих пор дебатируется контрольная «точка отсечения» уровня лимфоцитов, свидетельствующая о необходимости начала профилактики. В ретроспективном исследовании, включавшем 44 больных с ГПА (из них 12 — с ППн), которые получали ГК и цитостатики, фактором риска развития ППн была лимфопения, имевшая место как исходно (<800 клеток/мл, р=0,018), так и через 3 мес. от начала иммуносу-прессивной терапии (<600 клеток/мл, р=0,014) [15]. Число лимфоцитов <500/мл расценивалось как независимый фактор риска ППн (ОР 12,4; 95% ДИ 1,07—14,4, р=0,044) в гетерогенной группе больных с системными РЗ, которые получали преднизолон в суточной дозе >30 мг, [16]. В исследовании А. Ро^е8 и соавт. ППн наблюдалась в 66% случаев при снижении числа лимфоцитов <350/мл среди больных СКВ, получавших ГК и цитостатики [17].
Иммуносупрессивные препараты, применяемые для лечения системных РЗ, в настоящее вре-
мя рассматриваются в качестве факторов риска различных инфекций, включая оппортунистические, подобные ППн. Однако в отношении ГК, как наиболее часто применяемых препаратов, по-прежнему ведутся дискуссии о том, какая все-таки доза повышает риск ППн — средняя, суточная, пульсовая или кумулятивная [11, 18, 19]. В зависимости от категории больных суточная доза ГК в преднизолоновом эквиваленте способствующая развитию ППн, колеблется от >15 мг до >40 мг [2, 16, 20—22]. По данным клиники Мейо, доза 30 мг/сут (в пересчёте на преднизолон) рассматривается как ключевой фактор риска ППн. В то же время среди пациентов с ППн суточная доза ГК составляла 16 мг в 25% случаев [23]. К тому же при некоторых РЗ, в частности гигантоклеточном височном артериите Гортона, несмотря на продолжительную терапию высокими дозами ГК, частота ППн остаётся крайне низкой [24]. Таким образом, сам факт применения ГК, по-видимому, не определяет полностью риск развития ППн, однако терапия этими препаратами может повышать частоту данной инфекции в некоторых популяциях больных РЗ.
Общеизвестен факт инициации коморбидных инфекций при лечении цитостатическими препаратами, в т.ч. применяемыми в ревматологии. В частности, показана повышенная частота ППн, развивавшейся при больших кумулятивных дозах циклофосфамида (ЦФ), у больных ГПА [25]. В другом исследовании на аналогичной категории больных пациенты с ППн также получали более высокие кумулятивные дозы ЦФ, однако это обстоятельство не было зафиксировано в качестве значимого фактора риска [15]. Несмотря на то, что применение цитотоксиков как группы в целом в течение первых двух недель от начала ГК-терапии значимо (р=0,011) повышало риск ППн, между отдельными препаратами (ЦФ, метотрек-сат, азатиоприн) различия не выявлены [16].
Крайне низкая частота ППн (или отсутствие таковой) у больных с системными РЗ, получающих ЦФ без ГК, ставят под сомнение данный препарат в качестве определённого фактора риска рассматриваемой инфекции [26]. Отмечено развитие ППн при лечении генно-инженерными биологическими препаратами [27, 28]. На сегодняшний день недостаточно оснований для того, чтобы назначать профилактику ППн, принимая во внимание лечение только каким-то конкретным препаратом [29].
Летальность
Среди пациентов с системными РЗ летальность, обусловленная ППн, достаточно высока, особенно при сопоставлении с ВИЧ-инфицированными. В зависимости от популяции больных показатели летальности колеблются от 9 до 85%
[9, 30]. Однако определение истинной причины нарастающей летальности (т. н. аттрибутивной летальности) затруднено во многом из-за патофизиологического полиморфизма фонового РЗ и разнообразия иммуносупрессивной терапии. Интерпретацию показателей летальности при ППн ещё более осложняет высокая частота иныгх коморбидных оппортунистических инфекций, включая цитомегаловирус, Aspergillus spp., Candida spp. и др. [9, 31]. Среди прочих факторов риска летального исхода при ППн называют пожилой возраст, мужской пол, сниженное содержание кислорода во вдыхаемом воздухе, необходимость механической вентиляции лёгких, снижение содержания сывороточного альбумина [3, 13]. В целом определённые факторы риска летальности, ассоциированной с ППн, у больных системными РЗ не установлены. По всей вероятности, большее число коморбидных заболеваний (в т.ч. иные оппортунистические инфекции) могут быть причиной более высокой летальности от ППн при системных РЗ, по сравнению с ВИЧ-инфицированными.
Препараты для профилактики ППн
Профилактическое назначение сульфаметок-сазол-триметоприма (ко-тримоксазола) у больных ВИЧ-инфекцией, а также у пациентов клиник трансплантологии и гемобластозов привело к существенному снижению частоты как самого пневмоцистоза, так и летальных исходов, обусловленных данной инфекцией. Среди пациентов с системными РЗ рандомизированные контролируемые исследования по профилактике ППн не проводили. В ретроспективной работе, включавшей 132 больных с воспалительными РЗ (СКВ, ДМ, болезнь Бехчета, васкулит), профилактика ко-тримоксазолом привела к снижению абсолютного риска развития ППн на 7,3% [32]. В других ретроспективных исследованиях наблюдали подобное снижение риска [16, 20]. В то же время профилактическое назначение ко-тримоксазола у больных с ВИЧ- инфекцией и без таковой ассоциируется с широким спектром нежелательных реакций (НР), которые могут быть серьёзными и даже угрожающими жизни. НР включали тошноту, диарею, реакции гиперчувствительности (сыпь, лихорадка), повышение уровней креати-нина и трансаминаз, лейкопению, редко — такие тяжёлые иммуноопосредованные реакции, как синдром Стивенса—Джонсона и асептический менингит. Частота НР при профилактическом применении ко-тримоксазола у больных с системными РЗ составляла 8,5—20% [32, 33]. В абсолютном большинстве случаев НР претерпевали полное обратное развитие после отмены препарата. Подчёркивается, что при назначении ко-три-моксазола пациентам с РЗ, принимающим метот-
рексат, могут наблюдаться цитопенические реакции, вплоть до выраженной супрессии костного мозга, поскольку оба этих препарата ингибируют дигидрофолатредуктазу [34].
При непереносимости ко-тримоксазола альтернативой для профилактики ППн могут служить дапсон, пентамидин, атоваквон, примахин в сочетании с клиндамицином, но эффективность и переносимость этих препаратов у больных РЗ не изучена.
Профилактика ППн при отдельных РЗ
Васкулиты. Наиболее весомые данные, обусловливающие необходимость профилактики ППн, получены у больных ГПА. Частота ППн при ГПА составляет 60—120 случаев на 10000 па-циенто-лет [15, 30]. По данным метаанализа, включавшего 529 больных ГПА, ППн развилась в 125 случаев, из которых в 47% наблюдали летальный исход [19]. УП также относят к РЗ с высоким риском развития ППн (ОР 18,3; 95% ДИ 4,9—63,4) [35]. Имеются отдельные сообщения о развитии ППн у больных микроскопическим полиангиитом [9, 36].
В работе французских учёных, изучавших эффективность и переносимость различных схем применения ЦФ у больных ГПА, ППн развилась у 10 (20%) из 50 больных. Учитывая высокую частоту ППн в течение первых 12 мес. лечения, в дальнейшем в протокол исследования было включено применение ко-тримоксазола с профилактической целью [25]. При назначении ритук-симаба (РТМ) и ЦФ в плане индукционной терапии у больных АЫСА-ассоциированным васку-литом (АЫСА-АВ) с поражением почек развития ППн не наблюдали ни в одном случае [37]. В ходе продолженной части сходного по дизайну исследования, где все пациенты («=197) получали профилактику ко-тримоксазолом, ППн развилась только у 1 больного, что связывают с низкой ком-плаентностью [38]. В исследовании, включавшем 115 больных АЫСА-АВ, которые получали РТМ или азатиоприн в режиме поддерживающей терапии, профилактику ко-тримоксазолом назначали пациентам с количеством СБ4+<250/мл. ППн развилась только в 1 случае [39]. Анализ инфекционных осложнений, возникавших при лечении АЫСА-АВ, показал, что профилактика ППн в период индукционной терапии необходима всем пациентам до тех пор, пока суточная доза ГК превышает 10 мг, а количество СБ4+<300/мл [40]. Профилактика ППн с помощью ко-тримоксазола (800/160 мг через день или 400/80 мг ежедневно) рекомендуется экспертами Европейской Антиревматической Лиги (БиЬАЯ) для всех больных с АЫСА-АВ, получающих терапию ЦФ при отсут-
ствии противопоказаний [41]. С помощью фар-макоэкономического анализа профилактики ко-тримоксазолом у больных ГПА продемонстрировано увеличение числа лет, скорректированных по качеству жизни ^АЬУ) и экономию расходов более чем на 1000$ [42].
По мнению ряда авторов, необходимость профилактики ППн у больных ГПА на протяжении индукционной терапии ЦФ и/или РТМ сомнений не вызывает [28, 43]. В то же время по данным британских исследователей, развитие ППн у больных АНЦА-АВ возможно на более поздних сроках болезни, особенно при усилении иммуносупрессив-ной терапии на фоне сопутствующей лимфопе-нии. В связи с этим требуются дальнейшие наблюдательные исследования (желательно с привлечением данных регистров) с целью стратификации риска поздней ППн и профилактической тактики в отношении последней у этих пациентов [44].
Системная красная волчанка. Большинство больных СКВ, получающих ГК в высоких дозах или цитостатические препараты, имеют повышенную восприимчивость к инфекциям. Однако из 76156 больных СКВ, получавших лечение ЦФ, диагностирован только 121 случай ППн, что составило 15,88 на 10000 пациентов [5]. По данным других исследований, частота ППн у больных СКВ, получающих цитостатическую терапию, также остаётся достаточно низкой. Обращает на себя внимание повышенная встречаемость НР у больных СКВ при приёме сульфаниламидных препаратов. Так, в исследовании «случай—контроль» возникновение аллергических реакций, наиболее частой из которых была кожная сыпь, отмечали у 31% больных СКВ при приёме сульфаниламидов. Среди этих пациентов в 21% случаев наблюдали обострение основного заболевания [45]. Констатирована значимо большая частота НР у больных СКВ при лечении сульфаниламидами, по сравнению с таковой у пациентов с воспалительными заболеваниями суставов (52 и 19%, соответственно, р<0,003) [46]. По данным ретроспективного анализа медицинской документации 312 больных с системными РЗ, получавших профилактику по поводу ППн, отмечено преобладание НР в группе больных СКВ (11%) по сравнению с пациентами, страдавшими различными заболеваниями лёгких (2,67%). При этом позитивность по антителам к рибонуклеопротеи-ду расценена как значимый фактор риска НР (ОШ 5,8; 95% ДИ 1,5—24,9, р=0,01) [47].
С учётом низкой встречаемости ППн у больных СКВ даже при лечении цитостатиками, имеется недостаточно доказательств в пользу всеобщего применения ко-тримоксазола в качестве превентивного средства, принимая во внимание высокую частоту НР со стороны последнего при данной патологии.
Таблица 1. Частота ППн при воспалительных заболеваниях суставов ([48], в модификации)
Страна, период времени Длительность катамнеза, Частота ППн, Библиографический
паценто-лет на 1000 пациенто-лет источник
Сев. Америка, 1999—2010 17712 < 0,01 [49]
США, 1998—2007 28493 0,56 [50]
Великобритания, 2001—2005 9868 0 [51]
США, 2001—2006 15047 0,14 [52]
Франция, 2004—2007 57711 0,087 [53]
Япония, 2003—2004 2500 8,8 [54]
Япония, 2005—2006 3272 4,6 [55]
Япония, 2003—2008 582 5 [56]
США, 200-2005 1765 0,07 [57]
Воспалительные миопатии. При воспалительных миопатиях, включающих ДМ и ПМ, ППн встречается реже, чем при ГПА, но более часто, чем при СКВ. Частота её составляет 6% или 20 случаев на 10000 пациенто-лет [15, 19]. Летальность от ППн в данной группе больных колеблется от 33 до 56% [9, 11, 13, 14, 19]. Факторы риска летальности от пневмоцистоза при ДМ/ПМ не определены. Для этих РЗ рекомендуется индивидуальный подход при решении вопроса о профилактике ППн с учётом дозы ГК, уровня лимфопе-нии и количества CD4+.
Воспалительные заболевания суставов. В табл. 1 представлены данные о частоте ППн среди больных с воспалительными заболеваниями суставов (в абсолютном большинстве случаев — РА).
Примечательны выраженные различия в частоте ППн в Европейской и Североамериканской когортах больных, с одной стороны, и в работах японских авторов — с другой. Частота ППн была крайне низкой на протяжении 3-летнего проспективного наблюдения за больными, включёнными во французский регистр RATIO и получавшими ингибиторы фактора некроза опухоли-а (иФНО-а) по поводу болезни Крона и различных воспалительных заболеваний суставов (РА, псориатичес-кий артрит, анкилозирующий спондилит) [53]. Другими исследователями в Европе и США были получены аналогичные данные [50—52, 55]. В то же время в исследованиях, выполненных в Японии, частота ППн была достаточно высокой, в связи с чем авторами предложены различные схемы профилактики данной инфекции [54—56, 58]. По инициативе национального Института здоровья (США) было выполнено ретроспективное исследование с анализом базы данных всех госпитализированных пациентов с РА, проживавших в штате Калифорния в течение 10 лет. Скорригиро-ванные по полу и возрасту ежегодные показатели частот ППн у больных РА колебались от 0,6 до 4 случаев на 100000 пациенто-лет [59]. Сходные результаты были получены в ретроспективном ко-гортном исследовании, выполненном в США J.Baddley и соавт. Среди 33324 больных, получавших иФНО-а по поводу различных воспалительных заболеваний суставов, ППн диагностирована
лишь в 16 (0,05%) случаях. При этом встречаемость ППн у больных РА, получавших иФНО-а, не отличалась от таковой среди пациентов, находившихся на лечении БПВП — 0,056 и 0,051 на 10000 пациенто-лет, соответственно [47]. По данным крупного метаанализа, включавшего более 30000 больных РА, ППн имела место в 8 случаях, при этом значимой ассоциации её развития с применением ГИБП не выявлено [60].
Таким образом, в настоящее время большинством экспертов не поддерживается необходимость рутинного назначения профилактики ППн у всех больных РА и другими воспалительными заболеваниями суставов, в т.ч. при лечении ГИБП.
Системная склеродермия. В литературе имеется очень мало данных о роли профилактики ППн при системной склеродермии (ССД). В одной серии наблюдений частота ППн у больных ССД составила 8 случаев на 10000 госпитализаций в год [3]. В другом исследовании, включавшем 117 больных ССД, на протяжении всего катамнести-ческого периода, составившего 310 пациенто-лет, случаев ППн не наблюдали [61]. В крупном рандомизированном контролируемом исследовании (Scleroderma Lung Study) о частоте ППн не сообщалось [62].
Рекомендации
Как показано выше, лимфопения, низкое содержание CD4+ лимфоцитов и иммуносупрес-сия вносят свой вклад в развитие инфекционных осложнений. Рядом авторов были представлены рекомендации по профилактике ППн с учётом вышеназванных факторов. Так, E. Sowden и со-авт. предложили ориентироваться на количество CD4+ клеток спустя 1 мес. иммуносупрессивной терапии у больных, удовлетворяющих следующим критериям: 1) суточная доза ГК>15 мг в преднизолоновом эквиваленте; 2) длительность ГК-терапии более 3 мес.; 3) лимфопения <600 клеток/мл. Профилактика рекомендуется при количестве CD4+<200/мл, если больной относится к одной из групп риска, в которой ежегодная частота ППн превышает 9% [8]. По мнению Y. Zhang и соавт., профилактика ППн показана
Таблица 2. Рекомендации по профилактике ППн у больных системными РЗ ([29], в модификации)
Заболевание Профилактика Кому назначается Особые факторы
ГПА Да Все больные в период индукционной терапии Нет
СКВ Условно1 Высокие дозы ГК Лимфопения2 Низкое количество СЮ4+3 Иммуносупрессивные схемы терапии
ПМ/ДМ Условно1 Высокие дозы ГК Лимфопения2 Низкое количество СЮ4+4 Тяжёлые формы болезни
УП, ANCA-АВ Условно1 Индукционная терапия и/или высокие дозы ГК Лимфопения2 Низкое количество СЮ4+4
РА Нет
ГКА Нет
ССД Нет
Примечание. 1 - Рекомендация «условно» означает, что существует недостаточно доказательств для широкого применения, поэтому вопрос о профилактике решается в индивидуальном порядке, принимая во внимание вышеуказанные особые факторы; 2 - при содержании лимфоцитов <500 клеток/мл; 3 - при содержании СЭ4+ <350 клеток/мл; 4 - при содержании СЭ4+ <200 клеток/мл. ГКА - гигантоклеточный артериит.
Таблица 3. Профилактика ППн при лечении ГК [64]
Нозология Профилактика в зависимости от суточной дозы ГК1 Прекращение профилактики
15-30 мг >30 мг при суточной дозе ГК<15 мг
ГПА Да Да Да2
Микроскопический полиангиит Да Да Да2
ССД Да3 Да Да
ДМ/ПМ Да3 Да Да
СКВ Нет Да Да
РА Нет Да Да
Примечание. 1 - Учитывается длительное применение ГК (>4 недель); 2 - при наличии <2 дополнительных факторов риска на момент прекращения: исходная лимфопения, низкое количество СЭ4+, применение циклофосфамида, иФНО-а или ритуксимаба, начальная доза ГК >60 мг; 3 - при наличии, по крайней мере, одного дополнительного фактора риска: исходная лимфопения, низкое количество СЭ4+, применение циклофосфамида, иФНО-а или ритуксимаба, начальная доза ГК >60 мг.
всем больным системными РЗ, получающим им-муносупрессивную терапию или таковым с ППн в анамнезе [36]. M.Demoruelle и соавт. рекомендуют назначать профилактику ППн больным системными РЗ при наличии 2 или более факторов из следующих: 1) применение ГК в дозе >20 мг/сут. более 4 недель; 2) применение >2 болезнь-моди-фицирующих противоревматических препаратов; 3) число лимфоцитов <350 клеток/мл или наличие фонового паренхиматозного заболевания лёгких [26].
В табл. 2 представлены рекомендации американских авторов, которые предлагают не назначать профилактику ППн больным РА, ГКА и ССД.
В то же время в рекомендациях, подготовленных экспертами группы ISMIR (Italian group for the Study and Management of Infections in patients with Rheumatic diseases), профилактика ППн показана всем больным РА с количеством CD4+ клеток <200/мкл или числом лимфоцитов <500/мкл с обязательным тщательным монито-рированием нежелательных лекарственных реакций. Кроме того, больные РА, имеющие 3 и более факторов риска (возраст старше 65 лет, число лимфоцитов >500/мкл, но <1500/мкл, приём им-мунодепрессантов и/или ГК > 3 мес., применение ГИБП в анамнезе, сопутствующие заболевания лёгких, снижение содержания сывороточно-
го альбумина или ^О) заслуживают особого внимания и рассматриваются в качестве кандидатов для первичной профилактики ППн в индивидуальном порядке [63].
С учётом результатов крупного наблюдательного исследования [22], в 2018 г. К^ШЬгор и I. ВаёШеу предложили алгоритм профилактики ППн в зависимости от нозологии, дозы и длительности приёма ГК (табл. 3). Поскольку эти рекомендации основаны на ограниченных данных и мнении экспертов, авторы подчеркивают, что они являются сторонниками проведения дальнейших исследований в данной области [64].
Заключение
ППн представляет собой серьёзное осложнение со значимой летальностью у больных РЗ. Однако отсутствие доказательных данных и, как следствие, согласованного руководства затрудняет эффективное внедрение профилактики ППн в клиническую практику у этих пациентов. Определёнными ориентирами для практических врачей могут служить упоминавшиеся выше алгоритмы профилактики ППн. Однако эти алгоритмы, несомненно, не бесспорны, они требуют обсуждения и подлежат дальнейшей доработке (или переработке) по мере накопления новых данных в области профилактики ППн у больных РЗ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Пневмоцистоз — актуальная иммунодефицит-ассоциированная инфекция (эпидемиология, клиника, диагностика и лечение): Методические рекомендации. М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2010; 31. / Pnevmotsistoz — aktual'naya immunodefitsit-assotsiirovannaya infektsiya (epide-miologiya, klinika, diagnostika i lechenie): Metodicheskie rekomendat-sii. M.: Federal'nyj tsentr gigieny i epidemiologii Rospotrebnadzora, 2010. — 31 s. [in Russian]
2. Centers for Disease Control and Prevention: Pneumoycstis pneumonia. Данные на сайте ://www.cdc.gov/fungal/diseases/pneumocystispneu-monia. Дата обращения: 25 мая 2019 г.
3. Ward M.M., Donald F. Pneumocystis carinii pneumonia in patients with connective tissue diseases: the role of hospital experience in diagnosis and mortality. Arthritis Rheum 1999; 42 (4): 780—789.
4. Cettomai D, Gelber A.C., Christopher-Stine L. A survey of rheumatolo-gists' practice for prescribing pneumocystis prophylaxis. J Rheumatol 2010; 37 (4): 792—799.
5. Gupta D, Zachariah A., RoppeltH. et al. Prophylactic antibiotic usage for pneumocystis jirovecii pneumonia in patients with systemic lupus ery-thematosus on cyclophosphamide: a survey of US rheumatologist and the review of literature. J Clin Rheumatol 2008; 14: 267—272.
6. Green H, Paul M, Vidal L, Leibovici L. Prophylaxis of Pneumocystis pneumonia in immunocompromised non-HIV-infected patients: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Mayo Clin Proc 2007; 82 (9): 1052—1059.
7. Мазус A.M., Каминский Т.Д., Зимина ВН. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению ВИЧ-инфекции. 2-е изд., испр. доп. М.: 2014. — 75 с. / Mazus A.I., Kaminskij G.D., Zimina V.N. i dr. Natsional'nye klinicheskie reko-mendatsii po diagnostike i lechenijyu VICh-infektsii. 2-e izd., ispr. dop. M.: 2014; 75. [in Russian]
8. Sowden E, Carmichael A.J. Autoimmune inflammatory disorders, systemic corticosteroids and pneumocystis pneumonia: a strategy for prevention. BMC Infect Dis 2004; 4: 42. doi:10.1186/1471-2334-4-42.
9. Li J., Huang X.M., Fang W.G. et al. Pneumocystis carinii pneumonia in patients with connective tissue disease. J Clin Rheumatol 2006; 12 (3): 114—117.
10. Baulier G, Issa N, Gabriel F. et al. Guidelines for prophylaxis of Pneumocystis pneumonia cannot rely solely on CD4-cell count in autoimmune and inflammatory diseases.Clin Exp Rheumatol 2018; 36 (3): 490—493.
11. Marie I, Hachulla E, Cherin P. et al. Opportunistic infections in polymyositis and dermatomyositis. Arthritis Rheum 2005; 53 (2): 155—165.
12. Kadoya A., Okada J., Iikuni Y. et al. Risk factors for pneumocystis carinii pneumonia in patients with polymyositis/dermatomyositis or systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 1996; 23 (7): 1186—1188.
13. Chen M, Tian X., Qin F. et al. Pneumocystis pneumonia in patients with autoimmune disease: a retrospective study focused on clinical characteristics and prognostic factors related to death. PLoS One 2015; 10 (9): e0139144. doi:10.1371/journal.pone.0139144.
14. Teichtahl A.J., Morrisroe K, Ciciriello S. et al. Pneumocystis jirovecci pneumonia in connective tissue diseases: comparison with other immunocompromised patients. Semin Arthritis Rheum 2015; 45: 86—90.
15. Godeau B, Mainardi J.L., Roudot-Thoraval F. et al. Factors associated with pneumocystis carinii pneumonia in wegener's granulmatosis. Ann Rheum Dis 1995; 54: 991—994.
16. Ogawa J., Harigai M, Nagasaka K. et al. Prediction of and prophylaxis against pneumocystis pneumonia in patients with connective tissue diseases undergoing medium- or high-dose corticosteroid therapy. Mod Rheumatol 2005; 15: 91—96.
17. Porges A.J., Beattie S.L. et al. Patients with systemic lupus erythematosus at risk for pneumocystis carinii pneumonia. J Rheumatol 1992; 19: 1191—1194.
18. Mansharamani N.G., Balachandran D. et al. Peripheral blood CD4 + T-lymphocyte counts during pneumocystis carinii pneumonia in immunocompromised patients without HIV infection. Chest 2000; 118 (3): 712—720.
19. Falagas M.E., Manta K.G., Betsi G.I. et al. Infection-related morbidity and mortality in patients with connective tissue diseases: a systemic review. Clin Rheumatol 2007; 26: 663—670.
20. Okada J., Kadoya A., Rana M. et al. Efficacy of sulfamethoxazo-letrimthoprim administration in the prevention of pneumocystis carinii pneumonia in patients with connective tissue disease. Kansenshogaku Zasshi 1999; 73 (11): 1123—1129.
21. Mecoli C.A., Saylor D, Gelber A.C. et al. Pneumocystis jiroveci pneumonia in rheumatic disease: a 20-year single-centre experience. Clin Exp Rheumatol 2017; 35 (4): 671-673.
22. Park J.W., Curtis J.R., Moon J. et al. Prophylactic effect of trimethoprim-sulfamethoxazole for pneumocystis pneumonia in patients with rheumatic diseases exposed to prolonged high-dose glucocorticoids. Ann Rheum Dis 2018; 77 (5): 644-649.
23. Yale S.H., Limper A.H. Pneumocystis carinii pneumonia in patients without acquired immunodeficiency syndrome: associated illness and prior corticosteroid therapy. Mayo Clin Proc 1996; 71 (1): 5—13.
24. Kermani T.A., Ytterberg S.R., Warrington K.J. Pneumocystis jiroveci pneumonia in giant cell arteritis: a case series. Arthritis Care Res 2011; 63 (5): 761—765.
25. Guillevin L, Cordier J.F., Lhote F. et al. A prospective, multicenter, randomized trial comparing steroids and pulse cyclophosphamide versus steroids and oral cyclophosphamide in the treatment of generalized wegener's granulomatosis. Arthritis Rheum 1997; 40 (12): 2187—2198.
26. Demoruelle M.K., Kahr A., Verilhac K. et al. Recent-onset systemic lupus erythematosus complicated by acute respiratory failure. Arthritis Care Res 2013; 65 (2): 314—323.
27. Kaur N., Mahl T.C. Pneumocystis jiroveci (carinii) pneumonia after infliximab therapy: a review of 84 cases. Dig Dis Sci 2007 Jun; 52 (6): 1481—1484.
28. Teichmann L.L., Woenckhaus M., Vogel C. et al. Fatal Pneumocystis pneumonia following rituximab administration for rheumatoid arthritis. Rheumatology 2008; 47 (8): 1256—1257.
29. Wolfe R.M., Peacock J.E. Pneumocystis Pneumonia and the Rheumatologist: Which Patients Are At Risk and How Can PCP Be Prevented? Curr Rheumatol Rep 2017; 19 (6): 35.
30. Ognibene F.P., Shelhamer J.H., Hoffman G.S. et al. Pneumocystis carinii pneumonia: a major complication of immunosuppressive therapy in patients with wegener's granulomatosis. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151: 795—799.
31. Godeau B., Coutant-Perronne V., Huong D.L.T. et al. Pneumocystis carinii pneumonia in the course of connective tissue disease: report of 34 cases. J Rheumatol 1994; 21 (2): 246—251.
32. Vananuvat P., Suwannalai P., Sungkanuparph S. et al. Primary prophylaxis for pneumocystis jirovecii pneumonia in patients with connective tissue diseases. Semin Arthritis Rheum 2011; 41: 497—502.
33. Zycinska K., Wardyn K.A., Zielonka T.M. et al. Co-trimoxazole and prevention of relapses of PR3-ANCA positive vasculitis with pulmonary involvement. Eur J Med Res 2009; 14: 265—267.
34. Bourre-Tessier J., Haraoui B. Methotrexate drug interactions in the treatment of rheumatoid arthritis: a systematic review. J Rheumatol 2010; 37 (7): 1416—1421.
35. Fillatre P., Decaux O., Jouneau S. et al. Incidence of Pneumocystis jiroveci pneumonia among groups at risk in HIV-negative patients. Am J Med 2014; 127 (12): 1242. e11-7.
36. Zhang Y., Zheng Y. Pneumocystis jirovecii pneumonia in mycophenolate mofetil-treated patients with connective tissue disease: analysis of 17 cases. Rheumatol Int 2014; 34: 1765—1771.
37. Jones R.B., Tervaert J.W.C., Hauser T. et al. Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis. N Engl J Med 2010; 363: 211—220.
38. Specks U., Merkel P.A., Seo P. et al. Efficacy of remission-induction regimens for ANCA-associated vasculitis. New Engl J Med 2013; 369 (5): 417—427.
39. Guillevin L., Pagnoux C., Karras A. et al. Rituximab versus azathioprine for maintenance in ANCA-associated vasculitis. New Engl J Med 2014; 371 (19): 1771—1780.
40. Kronbichler A., Jayne D.R.W., Mayer G. Frequency, risk factors and prophylaxis of infection in ANCA-associated vasculitis. Eur J Clin Investig 2015; 45 (3): 346—368.
41. Yates M, Watts R.A., Bajema I.M. et al. EULAR/ERA-EDTA recommendations for themanagement of ANCA-associated vasculitis. Ann Rheum Dis 2016; 75: 1583—1594.
42. Chung J.B., Armstrong K., Schwartz S. et al. Cost-effectiveness of prophylaxis against pneumocystis carinii pneumonia in patients with wegen-er's granulomatosis undergoing immunosuppressive therapy. Arthritis Rheum 2000; 43 (8): 1841—1848.
43. King C., Harper L., Little M. The complications of vasculitis and its treatment.Best Pract Res Clin Rheumatol 2018 Feb; 32 (1): 125—136.
44. Metraiah E.H., Matraiah E.H., Olisaka N. et al. Late-onset Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) in patients with ANCA-associ-ated vasculitis.Clin Rheumatol 2018 Jul; 37 (7): 1991—1996.
45. Petri M, Allbritton J. Antibiotic allergy in systemic lupus erythematosus: a case-control study. J Rheumatol 1992; 19 (2): 265—269.
46. Pope J., Jerome D, Fenlon D. et al. Frequency of adverse drug reactions in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2003; 30: 480—484.
47. Maezawa R, Kurasawa K, Arai S. et al. Positivity for anti-RNP antibody is a risk factor for adverse effects caused by trimethoprim- sulfamethoxazole, a prophylactic agent for P.jiroveci pneumonia, in patients with connective tissue diseases. Mod Rheumatol 2013; 23: 62—70.
48. GrubbsJ.A., BaddleyJ.W.Pneumocystis jirovecii pneumonia in patients receiving tumor-necrosis-factor-inhibitor therapy: implications for chemoprophylaxis. Curr Rheumatol Rep 2014; 16 (10): 445. doi: 10.1007/s11926-014-0445-4
49. Lichtenstein G.R., Feagan B.G., Cohen R.D. et al. Serious infection and mortality in patients with Crohn's disease: more than 5 years of follow-up in the TREAT™ registry. Am J Gastroenterol 2012; 107 (9): 1409—1422.
50. Baddley J.W., Winthrop K.L., Chen L. et al. Non-viral opportunistic infections in new users of tumour necrosis factor inhibitor therapy: results of the SAfety Assessment of Biologic ThERapy (SABER) study. Ann Rheum Dis 2014 Nov; 73 (11): 1942—1948.
51. Dixon W.G., Watson K, Lunt M. et al. Rates of serious infection, including site-specific and bacterial intracellular infection, in rheumatoid arthritis patients receiving anti-tumor necrosis factor therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Arthritis Rheum 2006; 54 (8): 2368—2376.
52. Greenberg J.D., Reed G, Kremer J.M. et al. Association of methotrexate and tumour necrosis factor antagonists with risk of infectious outcomes including opportunistic infections in the CORRONA registry. Ann Rheum Dis 2010 Feb; 69 (2): 380—386.
53. Salmon-Ceron D, Tubach F., Lortholary O. et al. Drug-specific risk of non-tuberculosis opportunistic infections in patients receiving anti-TNF therapy reported to the 3-year prospective French RATIO registry. Ann Rheum Dis 2011; 70 (4): 616—623.
54. Takeuchi T, Tatsuki Y, Nogami Y. et al. Postmarketing surveillance of the safety profile of infliximab in 5000 Japanese patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2008; 67 (2): 189—194.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:
Белов Борис Сергеевич — д. м. н., зав. лабораторией изучения коморбидных инфекций и мониторинга безопасности лекарственной терапии, ФГНБУ НИИ ревматологии им. В. А. Насоновой, Москва
Тарасова Галина Михайловна — к. м. н., старший научный сотрудник лаборатории изучения коморбидных инфек-
55. Koike T, Harigai M, Inokuma S. et al. Postmarketing surveillance of the safety and effectiveness of etanercept in Japan. J Rheumatol 2009; 36 (5): 898-906.
56. Komano Y, Tanaka M, Nanki T. et al. Incidence and risk factors for serious infection in patients with rheumatoid arthritis treated with tumor necrosis factor inhibitors: a report from the Registry of Japanese Rheumatoid Arthritis Patients for Longterm Safety. J Rheumatol 2011; 38 (7): 1258-1264.
57. Beukelman T, Xie F., Baddley J. W. et al. Brief report: incidence of selected opportunistic infections among children with juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2013; 65 (5): 1384-1389.
58. Mori S, Sugimoto M. Pneumocystis jirovecii Pneumonia in Rheumatoid Arthritis Patients: Risks and Prophylaxis Recommendations. Clin Med Insights Circ Respir Pulm Med 2015; 9: Suppl 1: 29—40.
59. Louie G.H., Wang Z, Ward M.M. Trends in hospitalizations for Pneumocystis jiroveci pneumonia among patients with rheumatoid arthritis in the US: 1996-2007. Arthritis Rheum 2010; 62 (12): 3826—3827.
60. Kourbeti I.S., Ziakas P.D., Mylonakis E. Biologic therapies in rheumatoid arthritis and the risk of opportunistic infections: a meta-analysis. Clin Infect Dis 2014; 58 (12): 1649—1657.
61. Foocharoen C, Siriphannon Y, Mahakkanukrauh A. et al. Incidence rate and causes of infection in Thai systemic sclerosis patients. Int J Rheum Dis 2012; 15 (3): 277-283.
62. Tashkin D.P., Elashoff R, Clements P.J. et al. Cyclophosphamide versus placebo in scleroderma lung disease.N Engl J Med 2006; 354 (25): 2655—2666.
63. Galli M, Antinori S., Atzeni F. et al. Recommendations for the management of pulmonary fungal infections in patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2017; 35 (6): 1018—1028.
64. Winthrop K.L., Baddley J.W. Pneumocystis and glucocorticoid use: to prophylax or not to prophylax (and when?); that is the question. Ann Rheum Dis 2018; 77 (5): 631—633.
ций и мониторинга безопасности лекарственной терапии, ФГНБУ НИИ ревматологии им. В. А. Насоновой, Москва
Буханова Дарья Валерьевна — аспирант лаборатории изучения коморбидных инфекций и мониторинга безопасности лекарственной терапии, ФГНБУ НИИ ревматологии им. В. А. Насоновой, Москва
