CC BY
22
Оригинальное исследование
DOI: 10.17650/2222-1468-2021-11-3-72-82
C«D
Профилактика нейтропении как важный фактор успешной химиотерапии злокачественных опухолей головы и шеи
Л. Г. Бабичева, С.О. Подвязников
Кафедра онкологии и паллиативной медицины им. акад. А.И. Савицкого ФГБОУДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России; Россия, 123995Москва, ул. Баррикадная, 2/1
Контакты: Лали Галимовна Бабичева lalibabicheva@mail.ru
Несмотря на значительные успехи поддерживающего лечения при курации онкологических пациентов, зачастую у них возникает такое серьезное осложнение химиотерапии, как фебрильная нейтропения. Данная патология является основной причиной снижения эффективности лечения в связи с сокращением доз цитостатиков, увеличением интервалов между циклами, а в ряде случаев и прекращением миелосупрессивной терапии. В настоящее время смертность от инфекционных осложнений при фебрильной нейтропении составляет в среднем 10 %. Наличие факторов риска в сочетании с перспективой применения агрессивных режимов химиотерапии обусловливает важность профилактики фебрильной нейтропении для снижения потенциального риска осложнений. В настоящее время в этих целях применяют препараты класса гранулоцитарных колониестимулирующих факторов. Среди пациентов с опухолями головы и шеи наиболее уязвимы больные, которые получают терапию по схеме TPF (DCF, доцетаксел, цисплатин и 5-фторурацил), а также комбинированное химиолучевое лечение. В данном случае необходимо превентивное использование препаратов класса гранулоцитарных колониестимулирующих факторов. При развитии нейтропении Ш-^ степени тяжести рекомендуется профилактика фебрильной нейтропении, предполагающая применение пегилированных форм препаратов класса гранулоцитарных колониестимулирующих факторов (например, эмпэгфилграстима). Это поможет достичь оптимальных результатов лечения.
Ключевые слова: рак головы и шеи, гематологическая токсичность, миелотоксичность, фебрильная нейтропения, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, филграстим, эмпэгфилграстим
Для цитирования: Бабичева Л.Г., Подвязников С.О. Профилактика нейтропении как важный фактор успешной химиотерапии злокачественных опухолей головы и шеи. Опухоли головы и шеи 2021;11(3):72-82. DOI: 10.17650/ 2222-1468-2021-11-3-72-82.
Prevention of neutropenia as an important factor in successful chemotherapy for head and neck cancer
L.G. Babicheva, S.O. Podvyaznikov
A. I. Savitsky Department of Oncology and Palliative Medicine Academy of Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, Ministry of Health of Russia; Bld. 1, 2/1 Barricadnaya St., Moscow 123995, Russia
Contacts: Lali Galimovna Babicheva lalibabicheva@mail.ru
Despite the advances in supportive care for cancer patients, they often develop such a serious complication of chemotherapy as febrile neutropenia. This disorder is the main cause of reduced treatment efficacy because of the lower doses of cytostatics or even withdrawal of myelosuppressive therapy in some cases. The mortality rate from infectious complications of febrile neutropenia currently reaches 10 %.
Presence of risk factors in combination with aggressive chemotherapy necessitates prevention of febrile neutropenia to reduce potential risks of complications. Synthetic granulocyte colony-stimulating factors can be used to address this issue.
Among patients with head and neck tumors, the most vulnerable population includes individuals receiving TPF or DCF regimen or chemoradiotherapy. Such patients require preventive administration of granulocyte colony-stimulating
factors. Patients with grade III-IV neutropenia require prevention of febrile neutropenia with pegylated forms of granulocyte colony-stimulating factors (such as empegfilgrastim). This will ensure optimal treatment outcomes.
Key words: head and neck cancer, hematologic toxicity, myelotoxicity, febrile neutropenia, granulocyte colony-stimulating factor, filgrastim, empegfilgrastim
For citation: Babicheva L.G., Podvyaznikov S.O. Prevention of neutropenia as an important factor in successful chemotherapy for head and neck cancer. Opukholi golovy i shei = Head and Neck Tumors 2021;11(3):72-82. DOI: 10.17650/ 2222-1468-2021-11-3-72-82.
Введение
Применение противоопухолевых препаратов часто сопровождается развитием нежелательных явлений. Среди них преобладают реакции, обусловленные поражением быстро обновляющихся (с высоким темпом пролиферации) клеток кроветворных и иммунокомпе-тентных органов, в первую очередь костного мозга.
Токсическое действие на гемопоэз — наиболее частый побочный эффект химиотерапии (ХТ). Воздействуя в основном на пролиферирующие клетки костного мозга, противоопухолевые препараты способны вызывать угнетение любого ростка кроветворения. Наиболее выраженное миелосупрессивное действие оказывают алкилирующие вещества, антрациклиновые антибиотики, цитарабин, таксаны, производные мочевины и платины. Эти группы препаратов активно применяются практически при всех злокачественных новообразованиях, в том числе при опухолях головы и шеи, и составляют основу режимов TPF (DCF, до-цетаксел, цисплатин и 5-фторурацил).
Несмотря на значительные успехи поддерживающего лечения при курации онкологических пациентов, зачастую у них возникает такое серьезное осложнение ХТ, как фебрильная нейтропения (ФН). Основным способом ее профилактики является применение препаратов класса гранулоцитарных колониестимулиру-ющих факторов (Г-КСФ) на фоне миесупрессивной терапии. Некоторые метаанализы продемонстрировали, что первичная профилактика ФН с использованием Г-КСФ (когда препараты вводятся сразу после завершения 1-го цикла ХТ) снижает риск развития данной патологии у пациентов с солидными новообразованиями не менее, чем на 50 %. Большинство российских и международных клинических и практических рекомендаций включают обязательное применение Г-КСФ в качестве первичной профилактики ФН, если риск ее возникновения превышает 20 %. Кроме того, если в анамнезе имеется эпизод ФН, при развитии афе-брильной нейтропении после 2 последовательных случаев удлинения интервалов между циклами и/или двукратной редукции дозы на фоне адъювантной ХТ может проводиться вторичная профилактика ФН с использованием данных препаратов. Также Г-КСФ активно применяются в качестве лечебной опции у пациентов с уже развившейся ФН.
Важно отметить, что современные высокоэффективные схемы дозоинтенсивной ХТ невозможно применять без обязательного планового включения в них Г-КСФ.
Значение соблюдения запланированной дозоинтенсивности при опухолях головы и шеи
Одним из важнейших условий достижения оптимального эффекта лекарственного лечения является соблюдение режима ХТ. В это понятие входят адекватность дозы и способа введения противоопухолевого агента, последовательность применения химиопрепа-ратов, соблюдение сроков их введения и интервалов между циклами. Выполнение данных требований обусловливает поддержание так называемой интенсивной дозы препарата — дозы, введенной за определенный период времени лечения (с учетом общепринятых стандартов, мг/м2 в нед, г/м2 в нед).
У пациентов со злокачественными опухолями головы и шеи ХТ может применяться на любом этапе лечения, как в самостоятельном виде, так и в комбинации с лучевой терапией (ЛТ), что значительно увеличивает риск развития миелотоксических осложнений. Так, выявление неблагоприятных патоморфологиче-ских факторов в ходе исследования материала после хирургического вмешательства требует проведения адъювантного лечения. При этом многочисленные исследования показали, что добавление цисплатина к стандартной адъювантной ЛТ приводит к значительному улучшению отдаленных результатов лечения.
Лечение пациентов с местно-распространенным опухолевым процессом начинается с индукционной ХТ или конкурентной химиолучевой терапии (ХЛТ). И в том, и в другом случае базовыми химиопрепарата-ми являются таксаны и производные платины, обладающие высокой гематологической токсичностью (частота возникновения нейтропении может достигать 50 %). Для этой группы пациентов критически важным фактором является соблюдение интенсивной дозы данных препаратов.
Наглядно результаты терапии при соблюдении запланированной дозоинтенсивности продемонстрированы в исследовании RTOG-O129, в которое были включены 743 пациента. В этой работе оценивались
эффективность и безопасность комбинированного применения цисплатина с ускоренным фракционированием (АБХ—С) при местно-распространенных опухолях головы и шеи (рак полости рта, ротоглотки или гортани ГГГ—ГУ стадии). Полученные результаты сравнивались с данными использования цисплатина со стандартным фракционированием ^БХ). Применялись следующие режимы ЛТ: 70 Гр в 35 фракциях в течение 7 нед ^БХ) или 72 Гр в 42 фракциях в течение 6 нед (АБХ—С). Цисплатин назначали в дозе 100 мг/м2 1 раз в 3 нед: 1, 2 или 3 цикла. Согласно результатам исследования, у пациентов, получивших менее 2 курсов ХТ, отмечалось значимое снижение показателей общей выживаемости (рис. 1) [1].
Аналогичное влияние наблюдается и при других солидных и гематологических новообразованиях. В частности, в исследовании G. Bonadonna и соавт. было показано, что уменьшение интенсивной дозы химио-препаратов менее чем на 85 % от запланированной дозы при адъювантной терапии рака молочной железы снижает показатели 10-летней общей выживаемости
в среднем на 20 %. У пациенток, получавших режим ХТ в дозах, которые были меньше запланированных на 65 %, эффект от ХТ был равен эффекту от плацебо (рис. 2) [2].
Риск возникновения и последствия фебрильной нейтропении
Смертность от инфекционных осложнений на фоне ФН в настоящее время составляет в среднем 10 %. Существует четкая взаимосвязь между степенью тяжести данной патологии и интенсивностью режима ХТ, в связи с чем различные лекарственные схемы подразделяются на схемы высокого (>20 %), промежуточного (10—20 %) и низкого (<10 %) риска ее развития.
Также значимыми факторами, влияющими на возникновение ФН, являются возраст пациента, коморбид-ность, предшествующие ХТ и ЛТ, проведение антибио-тикопрофилактики, мукозит, тяжелое общее состояние, сердечно-сосудистые заболевания, анемия. Наличие факторов риска в сочетании с перспективой применения агрессивных режимов ХТ обусловливает важность
1 2 3 4 5 6 7 8
Время с момента рандомизации, лет / Time since random assignment, years
Количество пациентов в группе риска / No. at risk
SFX + 3 249 214 188 163 153 139 124 99 53
AFX-C + 2 316 282 250 231 204 188 167 133 72
SFX + 2 86 73 63 56 48 43 39 33 19
AFX-C + 1 38 27 18 16 12 11 9 7 2
SFX + 1 25 10 8 6 6 6 5 1 1
Рис. 1. Показатели общей выживаемости в различных группах лечения [1]. ОР — отношение рисков; ДИ — доверительный интервал; AFX-C + 1 — ускоренное фракционирование с повышением дозы + 1 цикл цисплатина; AFX-C + 2 — ускоренное фракционирование с повышением дозы + 2 цикла цисплатина; SFX +1 — стандартное фракционирование +1 цикл цисплатина; SFX + 2 — стандартное фракционирование + 2 цикла цисплатина; SFX + 3 — стандартное фракционирование + 3 цикла цисплатина
Fig. 1. Overall survival rates in different treatment groups [1]. HR — hazard ratio; CI — confidence interval; AFX-C+1 — acceleratedfractionation with increased dose + 1 cycle of cisplatin; AFX-C+2 — acceleratedfractionation with increased dose + 2 cycles of cisplatin; SFX +1 — standardfractionation + 1 cisplatin cycle; SFX +2 — standard fractionation + 2 cisplatin cycles; SFX +3 — standard fractionation + 3 cisplatin cycles;
о
3
о
о
Оптимальная доза, % / Optimal dose, %
— >85 (n = 42)
— 65-84 (n = 94)
— <65 (n = 71)
— Контроль (n = 179) / Control (n = 179)
5 10 15
Время после мастэктомии, количество лет / Time since mastectomy, years
20
0
Рис. 2. Показатели общей выживаемости пациенток с раком молочной железы в зависимости от дозоинтенсивности лечения [2] Fig. 2. Overall survival rates of patients with breast cancer depending on dose intensity [2]
первичной профилактики ФН для снижения потенциального риска осложнений.
Большинство российских и международных клинических и практических рекомендаций включают первичную профилактику ФН (использование Г-КСФ, если риск данного осложнения превышает 20 % во время проведения всех запланированных циклов). Если пациент проходит терапию с промежуточным риском ФН (10—20 %), на принятие решения о проведении профилактики влияют дополнительные факторы риска, в том числе возраст пациента, коморбидность, анамнестические данные и изменения в показателях крови (например, анемия). При наличии хотя бы одного из отягощающих факторов врач должен рассмотреть необходимость осуществления первичной профилактики ФН с использованием Г-КСФ.
Алгоритм принятия решений о первичной профилактике ФН с применением Г-КСФ представлен на рис. 3 [3].
Вторичная профилактика ФН проводится при развитии афебрильной нейтропении, после 2 последовательных эпизодов удлинения интервалов между циклами терапии и/или двукратной редукции дозы на фоне адъювантной ХТ, а также при развитии ФН на предшествующем курсе ХТ.
Необходимо отметить, что применение Г-КСФ сразу после ХТ (в первые 24 ч) или на ее фоне может привести к выраженной цитопении. Поэтому необходимо начинать использовать эти препараты не ранее, чем через 24 ч после цикла ХТ, и заканчивать их применение не позднее, чем за 48 ч до начала следующего цикла. Введение Г-КСФ рекомендуется продолжать
до достижения необходимого стабильного показателя абсолютного числа нейтрофилов (АЧН), который не должен превышать 10,0 х 109/л. Цикл ХТ рекомендуется начинать в том случае, если число нейтрофилов составляет не менее 1500 кл/мкл.
Большинство профессиональных онкологических сообществ рекомендуют применять следующие Г-КСФ:
— филграстим — в дозе 5 мг/кг массы тела подкожно или внутривенно 1 раз в сут;
— пэгфилграстим — в фиксированной дозе (6 мг) подкожно однократно;
— эмпэгфилграстим — в фиксированной дозе (7,5 мг) подкожно однократно;
— ленограстим — в дозе 150 мкг/м2 или 5 мг/кг массы тела подкожно или внутривенно 1 раз в сут.
Сравнение использования коротких и пролонгированных форм препаратов класса гранулоцитарных колониестимулирующих факторов для профилактики фебрильной нейтропении
На сегодняшний день клиницисты используют 2 формы Г-КСФ: короткого (филграстим, леногра-стим) и пролонгированного действия (пегилирован-ные формы: эмпэгфилграстим, пэгфилграстим, ли-пэгфилграстим). Основным отличием пегилированных форм Г-КСФ является механизм их выведения. Клиренс осуществляется нейтрофилами и является саморегулируемым. Иными словами, концентрация пролонгированной формы Г-КСФ в сыворотке быстро снижается с началом восстановления числа нейтро-филов.
Риск ФН >20 % / FN risk >20 %
Риск ФН <10 % / FN risk <10 %
Профилактика ФН с использованием Г-КСФ / Prevention of FN using G-CSF
Общий риск ФН >20 % /
Возраст >65 лет / Age >65 years
Тяжелые сопутствующие заболевания / Severe concomitant diseases
Гемоглобин <12 г/дл / Hemoglobin <12 g/dL
Недостаточное питание / Malnutrition
Отсутствие антимикробной профилактики / No antimicrobial prophylaxis
Плохое общее состояние / Poor overall condition
Открытые раны или раневая инфекция / Open wounds or wound infection
Женский пол / Female
Химиолучевая терапия/ Chemoradiotherapy
Цитопения вследствие опухолевого поражения костного мозга / Cytopenia due to tumor invasion to the bone marrow
Г-КСФ не показаны / G-CSF not indicated
Повторная оценка после каждого курса / Repeated assessment after each course
Общий риск ФН <20 % /
otal risk of FN <20 %
/
Рис. 3. Алгоритм принятия решения о первичной профилактике ФН с использованием Г-КСФ [3]. Г-КСФ — препараты класса гранулоцитарных колониестимулирующих факторов; ФН — фебрильная нейтропения
Fig. 3. Algorithm of decision-making on primary prevention of FN using G-CSF [3]. G-CSF — granulocyte colony-stimulating factors; FN—febrile neutropenia
щ
2
>s ^
n
ü ! eat
5 P
= с
tu ä
с '.с d a
си а.
s
о
F, Р .Ç
■о — ^TJOI
го
Сш о
О У О. С
^ Е '
Р Л
и -с :
О Е
6 5 4 3 2 1 0
n = 3691
В 2,4 раза выше / 2.4 times highe
1-3 дня / 1-3 days
n = 8371
В 1,9 раза выше / 1.9 times higher
4-6 дней / 4-6 days
>7 дней / >7 days
Дни профилактики с использованием филграстима / Days of prophylaxis with filgrastim
Смертность на фоне осложнений нейтро-пении, % / Mortality due to complications of neutropenia, %
Рис. 4. Снижение эффективности филграстима при укорочении курса его приема (менее 7 дней) [4]
Fig. 4. Reduced efficacy of filgrastim due to a shorter course (less than 7 days) [8]
Исходя из этой особенности, пролонгированные формы Г-КСФ вводятся однократно в течение 1 цикла ХТ, через 24 ч после последнего введения цитостатиков или через 3—4 дня после окончания ХТ. Между дозой данных препаратов и началом следующего цикла ХТ должно быть минимум 11 дней.
В отличие от пегилированной формы Г-КСФ короткого действия филграстим вводится ежедневно в течение не менее 7 дней или до достижения АЧН >10 х 109/л. К сожалению, в рутинной клинической практике этот
препарат обычно используют менее 7 дней, что отражается на его эффективности. Так, в исследовании D. Weycker и соавт. было показано, что сокращение курса использования филграстима до 1—3 дней вместо 7 и более дней в 2,4 раза (95 % ДИ 1,6—3,4) увеличивает частоту нейтропенических осложнений, требующих госпитализации, а сокращение до 4—6 дней — в 1,9 раза (95 % ДИ 1,3-2,8) (рис. 4) [4].
Сравнение филграстима и пэгфилграстима, проведенное P. Cornes и соавт. в ходе крупнейшего мета-анализа, включавшего 28 нерандомизированных и 17 рандомизированных исследований, показало, что филграстим может быть также эффективен, как и пэг-филграстим, но только при условии его использования более 7 дней. В клинической практике это условие не выполняется в 50 % случаев [5].
Отечественный эмпэгфилграстим
В 2015 г. было проведено регистрационное исследование III фазы, в ходе которого оценивались эффективность и безопасность применения эмпэгфилграстима (Экстимия®) у пациентов с РМЖ. Было продемонстрировано, что этот препарат превосходит по эффективности короткодействующий Г-КСФ филграстим: снижает риск развития нейтропении на 33 %, а частоту развития нейтропении III—IV степени — на 44 % по сравнению с ним [6].
В 2019 г. были опубликованы результаты крупнейшего метаанализа, в который были включены 73 рандомизированных клинических исследования эффективности и безопасности всех существующих на сегодняшний день препаратов Г-КСФ. Результаты анализа данных более 15 тыс. пациентов показали, что пегилированные или пролонгированные формы фил-грастима с большей частотой предупреждают развитие
ФН. В ходе метаанализа было выявлено, что отечественный эмпэгфилграстим входит в тройку лучших препаратов, использующихся для профилактики тяжелых форм нейтропении [7].
В настоящее время проводятся многоцентровые проспективные и амбиспективные наблюдательные пострегистрационные исследования безопасности и эффективности применения препарата Экстимия® у пациентов с солидными (N0104811443 и N0104905329) и лимфопролиферативными заболеваниями, получающих цитотоксическую терапию. Предварительный анализ исследования онкогематологической популяции (40 пациентов) на момент 1-го среза данных показал полное отсутствие случаев ФН. Нежелательные явления были зарегистрированы у 2 (5 %) из 40 пациентов: у 1 — «разлитые» боли 1-й степени тяжести и у 1 — оссалгия 2-й степени тяжести [8].
Влияние использования препаратов класса гранулоцитарных колониестимулирующих факторов на отдаленные результаты лечения злокачественных новообразований
Согласно результатам крупных международных метаанализов, применение Г-КСФ при различных злокачественных опухолях достоверно увеличивает показатели общей выживаемости и снижает смертность. Метаанализ, выполненный в 2013 г., в который включены данные 61 исследования и 10 тыс. пациентов (медиана наблюдения 2 года), зафиксировал увеличение общей выживаемости на 14 % [9]. Другой метаанализ (проведенный в 2007 г.), включавший 17 рандомизированных исследований и почти 3,5 тыс. пациентов с солидными опухолями и лимфопролиферативными заболеваниями, показал, что применение Г-КСФ снижает риск ранней смерти и смерти от инфекционных осложнений на 40 и 45 % соответственно (рис. 5) [10—23].
Профилактика мукозита с помощью препаратов класса гранулоцитарных колониестимулирующих факторов у пациентов с опухолями головы и шеи
Опосредованный вклад первичной профилактики Г-КСФ на эффективность основной противоопухолевой терапии был продемонстрирован в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании В^. Yungpo и соавт., целью которого было оценить способность Г-КСФ уменьшать частоту и клинические проявления мукозита во время послеоперационной ЛТ (суммарная очаговая доза 63 Гр; 1,8 Гр/сут) при плоскоклеточном раке головы и шеи ГГ—ГУ стадии. Первичной конечной точкой работы стала необходимость чрескожной эндоскопической гастростомии. В группы плацебо и Г-КСФ был включен 41 пациент: средний возраст — 59 и 54 года; рТ4 - 16 и 23 %; р№/3 - 68 и 59 %; стадия IV - 79 и 68 % случаев соответственно. В результате терапии
у больных в группе Г-КСФ не было проведено ни одной чрескожной эндоскопической гастростомии (0 против 14 % в группе плацебо; р = 0,2). Также отмечена тенденция к снижению частоты возникновения мукозита и степени его тяжести (р = 0,13) и меньшая средняя продолжительность ЛТ (48,4 ± 4,32 дня против 51,6 ± 1,84 дня, р = 0,005). Показатели общей выживаемости были значимо выше в группе Г-КСФ (отношение рисков 0,37; р = 0,037) (рис. 6) [24].
Таким образом, применение Г-КСФ во время ЛТ приводит к значительному сокращению продолжительности лечения, уменьшению частоты возникновения мукозита и степени его тяжести, что отразилось на показателях общей выживаемости [24].
Данные реальной клинической практики
К сожалению, реальная клиническая практика отличается от условий, в которых проводятся клинические исследования. Частота проведения профилактики ФН с использованием Г-КСФ в группе пациентов, которым она показана, довольна низкая. Так, в работе Р. Gawade и соавт. была проанализирована база данных страховых компаний США, насчитывающая 22 868 пациентов с различными опухолями. Из них 36,8 % больных получили ХТ с высоким риском развития ФН, а 63,2 % — ХТ с промежуточным риском ее возникновения. Было выявлено, что примерно 24 % американских пациентов с высоким риском ФН не получают Г-КСФ в реальной клинической практике (рис. 7) [25].
В 2020 г. Российское общество клинической онкологии (RUSSCO) инициировало опрос, в котором приняли участие 64 онколога. По результатам анализа ответов, 41 % врачей перед началом ХТ не проводят оценку риска развития нейтропении, 42 % часто сталкиваются с дозолимитирующей нейтропенией. К сожалению, 41 % респондентов предпочитают модифицировать режим ХТ вместо того, чтобы использовать Г-КСФ в профилактических целях. Очевидно наличие определенных стереотипов в принятии решений о проведении профилактики ФН с использованием Г-КСФ среди онкологов и химиотерапевтов.
Режимы химиотерапии, требующие профилактического назначения препаратов класса гранулоцитарных колониестимулирующих факторов у пациентов с опухолями головы и шеи У пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи, получающих таксаны и производные платины в составе режимов ТРБ или DCF, необходимо проводить первичную профилактику ФН. Эти комбинации входят в категорию высокого риска развития ФН, который превышает 20 %.
Первичная профилактика ФН с использованием Г-КСФ при терапии ТРБ или DCF включена как в зарубежные,
Type / Тип
Филграстим /
Filgrastim
Источник / Reference Процент благоприятных Контроль
исходов / Treated rate заболевания /
ОР / RR 95 % ДИ / 95% Cl
J. Crawford [11] 0,084
R. Pettengeil [12] 0,145
V. Tillet-Lenoir [13] 0,015
P.L. Zinzani [14] 0,000
S.D. Fossa [15] 0,038
J.K. Doorbuijn [16] 0,056
E. Osby [17] 0,010
J.N. Timmer-Bonter [18] 0,067
Control rate 0,087 0,103 0,047 0,000 0,115 0,094 0,048 0,106
Комбинированный филграстим / Combined Filgrastim
Ленограстим /
Lenograstim
B. Chevallier [19] B.N. Bui [20] C. Gisselbrecht [21] U. Gatzemeier [22]
0,000 0,000 0,037 0,050
Пэгфилграстим /
Pegfilgrastim
Комбинированный ленограстим / Combined Lenograstim C.L. Vogel [23] 0,011
0,000 0,000 0,038 0,065
0,030
Комбинированный ленограстим / Combined Pefilgrastim Все Г-КСФ / All G-CSF
0,973 0,391-2,420 0,953
1,427 0,435-4,675 0,554
0,328 0,035-3,073 0,302
0,936 0,019-46,556 0,973
0,331 0,124-0,883 0,019
0,596 0,289-1,228 0,155
0,206 0,024-1,732 0,105
0,637 0,237-1,712 0,356
0,603 0,410-0,887 0,010
0,968 0,020-47,992 0,987
1,174 0,024-56,861 0,935
0,976 0,203-4,691 0,975
0,767 0,294-2,002 0,366
0,837 0,383-1,833 0,657
0,359 0,130-0,988 0,038
0,359 0,130-0,988 0,047
0,559 1 0,433-0,830 0,002
0,1 0,2 0,5 1,0 2,0 5,0 10
Назначение Г-КСФ показано / Favors G-CSF
Назначение
Г-КСФ не показано / Favors No G-CSF
Смерть от инфекционных осложнений / Death due to infectious complications
Type / Тип
Филграстим /
Filgrastim
Источник / Reference
J. Crawford [11] R. Pettengeil [12] V. Tillet-Lenoir [13] P.L. Zinzani [14] S.D. Fossa [15] J.K. Doorbuijn [16] J.N. Timmer-Bonter [18]
Процент благоприятных исходов / Treated rate
0,032 0,049 0,015 0,000 0,023 0,030 0,034
Контроль
заболевания/ Control rate
0,029
0,051
0,047
0,000
0,070
0,063
0,059
Комбинированный филграстим / Combined Filgrastim
Ленограстим / Lenograstim
B. Chevallier [19] B.N. Bui [20] C. Gisselbrecht [21] U. Gatzemeier [22]
0,000 0,000 0,024 0,014
Комбинированный ленограстим / Combined Lenograstim
Пэгфилграстим /
Pegfilgrastim
C.L. Vogel [23] 0,000
Комбинированный ленограстим / Combined Pefilgrastim Все Г-КСФ / All G-CSF
0,000 0,000 0,038 0,014
0,004
ОР / RR 95 % ДИ / 95 % Cl p
0,093 0,226-5,293 0,910
0,951 0,141-6,426 0,959
0,328 0,035-3,073 0,302
0,936 0,019-46,556 0,973
0,331 0,092-1,194 0,074
0,487 0,187-1,272 0,133
0,873 0,141-2,324 0,429
0,529 0,304-0,921 0,024
0,968 0,020-47,992 0,987
0,174 0,024-56,861 0,935
0,650 0,112-3,790 0,630
0,986 0,141-6,901 0,989
0,829 0,257-2,680 0,755
0,201 0,010-4.172 0,249
0,201 0,010-4.172 0,300
0,552 0,338-0.902 0,018
0,1 0,2 0,5 1,0 2,0 5,0 10
Назначение Г-КСФ Назначение показано / Favors Г-КСФ
G-CSF не показано /
Favors No G-CSF
Рис. 5. Показатели ранней смертности и смертности от инфекционных осложнений у пациентов с солидными опухолями и лимфопролифератив-ными заболеваниями при приеме препаратов класса гранулоцитарных колониестимулирующих факторов [10]. ДИ — доверительный интервал; ОР — относительный риск; Г-КСФ — препараты класса гранулоцитарных колониестимулирующих факторов
Fig. 5. Early mortality and mortality due to infectious complications in patients with solid tumors and lymphoproliferative disorders receiving granulocyte colony-stimulating factor [10]. CI — confidence interval; RR — risk ratio; G-CSF — granulocyte colony-stimulating factors
p
так и в отечественные клинические рекомендации [3]. В клинических рекомендациях RUSSCO предпочтительным вариантом такой профилактики является использование эмпэгфилграстима.
Время применения ПЭГ-Г-КСФ на фоне режима
DCF при опухолях головы и шеи
При местно-распространенных опухолях головы и шеи применяется индукционная ХТ доцетакселом,
1,00
о
0,75
§ 0,50
0,25
3
о О
L _
ь
JLJ_I_I
• 1
1 _| I_____|_>___
плацебо / Dotted line - placebo препараты класса гранулоцитарных колониестимулирующих факторов (р = 0,037) / Continuous line - granulocyte colony-stimulating factors (p = 0.037)
2 4 6 8
Время с момента рандомизации, лет / Time from randomization, years
10
Рис. 6. Показатели общей выживаемости в группах препаратов класса гранулоцитарных колониестимулирующих факторов и плацебо [24]. Г-КСФ — препараты класса гранулоцитарных колониестимулирующих факторов
Fig. 6. Overall survival in patients receiving granulocyte colony-stimulating factors and placebo [24]. G-CSF — granulocyte colony-stimulating factors
цисплатином и 5-фторурацилом (DCF), которая связана с высоким риском развития ФН. В этом случае важен вопрос оптимального времени введения Г-КСФ.
В. Linot и соавт. провели ретроспективное исследование и сравнили эффективность и безопасность применения Г-КСФ на 3-й день цикла ХТ (ранняя стимуляция Г-КСФ) с введением как короткодействующих, так и пролонгированных Г-КСФ по окончании ХТ в соответствии с действующими рекомендациями, т. е. на 7-й день после окончания инфузии 5-фторурацила.
С 01 января 2003 г. по 01 декабря 2010 г. в исследовании участвовали 70 пациентов. На 7-й день пэгфил-грастим получали 36 (51,4 %) больных. 28 (40 %) пациентов начали профилактику ФН с использованием Г-КСФ во время ХТ: из них 12 (17,1 %) ежедневно получали филграстим и 16 (22,9 %) — пэгфилграстим на 3-й день однократно. Частота общего ответа составила 89,6 %. Зарегистрированы 3 (4,3 %) ранние смерти из-за инфекционных осложнений. Трехлетняя общая выживаемость составила 72,8 %, частота развития ФН — 14,3 %. Цикл ХТ был задержан в 12,9 % случаев. В группе позднего назначения пэгфилграстима (на 7-й день) показатели частоты возникновения нейтропении ГГГ—ГУ степени тяжести, ФН и задержки цикла терапии были значимо выше, чем в группе раннего назначения Г-КСФ. Авторы сделали вывод, что раннее введение Г-КСФ безопасно и, по-видимому, более эффективно, чем на 7-й день цикла ХТ [26].
Лечение фебрильной нейтропении
В качестве терапевтической опции абсолютными показаниями к применению Г-КСФ служат снижение
0
0
В целом / Overall Рак молочной Колоректальный рак Рак легких / НХЛ / NHL Рак яичников /
железы / Breast / Colonorectal cancer Lung cancer Ovarian cancer
cancer
Общая популяция и нозологии / General population and nosology
Рис. 7. Частота использования препаратов класса гранулоцитарных колониестимулирующих факторов в реальной клинической практике [25]. НХЛ — неходжкинская лимфома; Н/И — неизвестно; ВР — высокий риск; ПР — промежуточный риск; ФР — фактор риска; Г-КСФ — препараты класса гранулоцитарных колониестимулирующих факторов
Fig. 7. Frequency of administration ofgranulocyte colony-stimulating factor in routine clinical practice [6]. NHL — non-Hodgkin lymphoma; RR — risk ratio; HR — high risk; IR — intermediate risk; RF — risk factor; N/A — unknown; G-CSF — granulocyte colony-stimulating factors
Пациенты с высоким риском инфекционных
Рис. 8. Показатели общей выживаемости у пациентов с опухолями головы и шеи с высоким и низким риском фебрильной нейтропении [26] Fig. 8. Overall survival in patients with head and neck tumors with high or low risk of febrile neutropenia [26]
нейтрофилов (<500 кл/мкл) и/или развитие ФН независимо от глубины подавления количества нейтрофилов. Эти препараты являются неотъемлемой частью лечения данной патологии наряду с эмпирической
антибактериальной терапией. Алгоритм применения Г-КСФ при развившейся ФН представлен на рис. 9.
При развитии ФН у пациентов, которым проводилась профилактика данной патологии с использованием Г-КСФ короткого действия, необходимо продолжить введение этих препаратов, в отличие от пациентов, которым с профилактической целью назначались Г-КСФ пролонгированной формы.
Пациентам, которые не получали в профилактическом режиме Г-КСФ, рекомендовано их назначение с лечебной целью при доказанной инфекции или наличии дополнительных факторов риска, включающих возраст старше 65 лет, глубокую нейтропению (АЧН <0,1 х 109/л), ожидаемую длительную нейтропению (более 10 дней) и эпизоды тяжелых инфекций в анамнезе.
Заключение
Для пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи, получающих полихимиотерапию по схеме ТРБ или DCF (с включением доцетаксела и цисплатина), необходима первичная профилактика ФН, поскольку при проведении такой терапии риск развития данной патологии превышает 20 %, а снижение относительной дозоинтенсивности лечения значимо уменьшает эффективность основной терапии, в том числе негативно сказывается на показателях выживаемости. Наиболее эффективным методом профилактики ФН с точки зрения безопасности и достижения оптимальных результатов лечения является применение пролонгированных форм Г-КСФ (эмпэгфилграстима).
Пациенты, которым проводится профилактика ФН с использованием Г-КСФ / Patients who receive G-CSF for FN prevention
ФН / FN
Рис. 9. Алгоритм терапии фебрильной нейтропении. ФН — фебрильная нейтропения; Г-КСФ — препараты класса гранулоцитарных колониести-мулирующих факторов
Fig. 9. Treatment algorithm for febrile neutropenia. FN—febrile neutropenia; G-CSF—granulocyte colony-stimulating factors
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Nguyen-Tan P.F., Zhang Q., Ang K.K. et al. Randomized phase III trial to test accelerated versus standard fractionation in combination with concurrent cisplatin for head and neck carcinomas in the Radiation Therapy Oncology Group 0129 trial: long-term report of efficacy and toxicity. J Clin Oncol 2014;32(34):3858-66. DOI: 10.1200/Jc0.2014.55.3925.
2. Bonadonna G., Moliterni A., Zambetti M. et al. 30 years' follow up of randomized study of adjuvant CMF in operable breast cancer: cogort study. BMJ 2005;330:217-20. DOI: 10.1136/bmj.38314.622095.8F.
3. Сакаева Д.Д., Курмуков И.А., Орлова Р.В., Шабаева М.М. Практические рекомендации по диагностике и лечению феб-рильной нейтропении. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2 2020;10(39). Доступно по: https://www. rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/ 2020/2020-39.pdf. [Sakaeva D.D., Kurmukov I.A., Orlova R.V., Shabaeva M.M. Practical recommendations for the diagnosis and treatment of febrile neutropenia. Zlokachestvenny'e opukholi: Prakticheskie rekomendaczii = Malignant tumors: Practical Recommendations of RUSSCO #3s2 2020;10(39). (In Russ.)]. Avaliable at: https://www.rosoncoweb.ru/standarts/ RUSSCO/2020/2020-39.pdf.
DOI: 10.18027/2224-5057-2020-10-3s2-39/.
4. Weycker D., Barron R., Edelsberg J. et al. Risk and consequences of chemotherapy-induced neutropenic complications
in patients receiving daily filgrastim: the importance of duration of prophylaxis. BMC Health Serv Res 2014;14:189. DOI: 10.1186/1472-6963-14-189.
5. Cornes P., Gascon P., Chan S. et al. Systematic review and meta-analysis of short-versus long-acting granulocyte colony-stimulating factors for reduction of chemotherapy-induced febrile neutropenia Adv Ther 2018;35(11):1816-29. DOI: 10.1007/s12325-018-0798-6.
6. Криворотько П.В., Бурдаева О.Н., Ни-чаева М.Н. и др. Эффективность и безопасность препарата Экстимия® (эмпэгфилграстим) у пациентов с диагнозом «рак молочной железы», получающих миелосупрессивную химиотерапию: результаты двойного слепого сравнительного клинического исследования III фазы. Современная онкология 2015;17(2):45-52. [Krivorotko P.V., Burdaeva O.N., Nechaeva M.N. et al. Efficacy and safety of Extimia® (empegfilgrastim): results of a doubleblind controlled phase III study in patients with diagnosis "breast cancer" receiving myelosuppressive chemotherapy. Sovremennaya onkologiya = Modern Oncology 2015;17(2):45-52. (In Russ.)].
7. Wang Y., Chen L., Liu F. et al. Efficacy and tolerability of granulocyte colony-stimulating factors in cancer patients after chemotherapy: a systematic review and Bayesian network meta-analysis. Sci Rep 2019;9(1):15374.
DOI: 10.1038/s41598-019-51982-4.
8. Нестерова Е.С., Клиточенко Т.Ю., Глонина Н.Н. и др. Промежуточные результаты многоцентрового ретроспективно-проспективного наблюдательного пострегистрационного исследования безопасности и эффективности применения препарата Экс-тимия ЗАО «Биокад» у пациентов
с лимфопролиферативными заболеваниями, получающих цитотоксическую терапию. Современная онкология 2020;22(4):77-84. [Nesterova E.S., Klitochenko T.Yu., Glonina N.N. et al. Interim results of a multicenter retrospective-prospective observational postregistration study of the safety and efficacy of the drug Extimia CJSC "BIOCAD" in patients with lymphoproliferative diseases receiving cytotoxic therapy. Sovremennaya onkologiya = Modern Oncology 2020;22(4):77-84. (In Russ.)].
DOI: 10.26442.18151434.2020.4.200492.
9. Lyman G.H., Dale D.C., Culakova E. et al. The impact of the granulocyte colony-stimulating factor on chemotherapy dose intensity and cancer survival: a systematic review and meta-analysis
of randomized controlled trials. Ann Oncol 2013;24(10):2475-84. DOI: 10.1093/annonc/mdt226.
10. Kuderer N.M., Dale D.C., Crawford J., Lyman G.H. Impact of primary prophylaxis with granulocyte colony-stimulating factor on febrile neutropenia and mortality in adult cancer patients receiving chemotherapy: a systematic review. J Clin Oncol 2007;25(21):3158-67. DOI: 10.1200/JCO.2006.08.8823.
11. Crawford J., Ozer H., Stoller R. et al. Reduction by granulocyte colony-stimulating factor of fever and neutropenia induced by chemotherapy in patients with small-cell lung cancer.
N Engl J Med 1991;325:164-70. DOI: 10.1056/NEJM199107183250305.
12. Pettengell R., Gurney H., Radford J.A. et al. Granulocyte colony-stimulating factor to prevent dose-limiting neutropenia in non-Hodgkin's lymphoma:
a randomized controlled trial. Blood 1992;80(6):1430-6.
13. Trillet-Lenoir V., Green J., Manegold C. et al. Recombinant granulocyte colony stimulating factor reduces the infectious complications of cytotoxic chemotherapy. Eur J Cancer 1993;29A(3):319-24. DOI: 10.1016/0959-8049(93)90376-q.
14. Zinzani P.L., Pavone E., Storti S. et al. Randomized trial with or without granulocyte colonystimulating factor as adjunct to induction VNCOP-B treatment of elderly high-grade non-Hodgkin's lymphoma. Blood 1997;89(11):3974-9.
15. Fossa S.D., Kaye S.B., Mead G.M. et al. Filgrastim during combination chemotherapy of patients with poor-prognosis metastatic germ cell malignancy: European Organization for Research
and Treatment of Cancer, Genito-Urinary Group, and the Medical Research Council Testicular Cancer Working Party, Cambridge, United Kingdom. J Clin Oncol 1998;16(2):716-24. DOI: 10.1200/jc0.1998.16.2.716.
16. Doorduijn J.K., van der Holt B.,
van Imhoff G.W. et al. CHOP compared with CHOP plus granulocyte colony-stimulating factor in elderly patients with aggressive non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 2003;21(16):3041-50. DOI: 10.1200/JCO.2003.01.076.
17. Osby E., Hagberg H., Kvaloy S. et al. CHOP is superior to CNOP in elderly patients with aggressive lymphoma while outcome is unaffected by filgrastim treatment: results of a Nordic Lymphoma Group randomized trial. Blood 2003;101(10):3840-8.
DOI: 10.1182/blood-2002-10-3238.
18. Timmer-Bonte J.N., de Boo T.M., Smit H.J. et al. Prevention of chemotherapy-induced febrile neutropenia
by prophylactic antibiotics plus or minus granulocyte colony-stimulating factor in small-cell lung cancer: A Dutch randomized phase III study. J Clin Oncol 2005;23(31):7974-84. DOI: 10.1200/JCO.2004.00.7955.
19. Chevallier B, Chollet P, Merrouche Y,
et al. Lenograstim prevents morbidity from intensive induction chemotherapy in the treatment of inflammatory breast cancer. J Clin Oncol 1995;13(7):1564-71. DOI: 10.1200/jco.1995.13.7.1564.
20. Bui B.N., Chevallier B., Chevreau C. et al. Efficacy of lenograstim on hematologic tolerance to MAID chemotherapy
in patients with advanced soft tissue sarcoma and consequences on treatment dose-intensity. J Clin Oncol 1995;13(10):2629-36. DOI: 10.1200/JCO.1995.13.10.2629.
21. Gisselbrecht C., Haioun C., Lepage E. et al. Placebo-controlled phase III study of lenograstim (glycosylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor) in aggressive nonHodgkin's lymphoma: factors influencing chemotherapy administration — Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte. Leuk Lymphoma 1997;25(3-4):289-300. DOI: 10.3109/10428199709114168.
22. Gatzemeier U., Kleisbauer J.P., Drings P. et al. Lenograstim as support for ACE chemotherapy of small-cell lung cancer: a phase III, multicenter, randomized study. Am J Clin Oncol 2000;23(4):393-400.
23. Vogel C.L., Wojtukiewicz M.Z., Carroll R.R. et al. First and subsequent cycle use of pegfilgrastim prevents febrile neutropenia in patients with breast cancer: a multicenter, double-blind, placebo-controlled phase III study. J Clin Oncol
2005;23(6):1178-84.
DOI: 10.1200/jc0.2005.09.102.
24. Su Y.B., Vickers A.J., Zelefsky M.J. et al. Double-blind, placebo-controlled, randomized trial of granulocytecolony stimulating factor during postoperative radiotherapy for squamous head and neck cancer. Avaliable at: https://citeseerx.ist. psu.edu/viewdoc/download?doi=10.1.1.48 7.9730&rep=rep1&type=pdf.
25. Gawade P., Li S., Henry D. et al. Patterns of granulocyte colony-stimulating factor
prophylaxis in patients with cancer receiving myelosuppressive chemotherapy Suppor Care Cancer 2020:28(9):4413-24. DOI: 10.1007/s00520-020-05295-2.
26. Linot B., Augereau P., Breheret R., Laccour-reye L., Capitain O. Efficacy and safety of early G-CSF administration in patients with head and neck cancer treated by docetaxel-cisplatin and 5-fluorouracil (DCF protocol): a retrospective study. Support Care Cancer 2014;22(10):2831-7. DOI: 10.1007/s00520-014-2270-8.
Вклад авторов
Л.Г. Бабичева: разработка концепции исследования, обзор публикаций по теме статьи, написание текста статьи; С.О. Подвязников: научное обоснование, научная консультация, научное редактирование. Authors' contributions
L.G. Babicheva: developing of study concept, reviewing of publications on the the article's theme, article writing; S.O. Podvyaznikov: scientific justification, scientific consultation, scientific editing.
ORCID авторов / ORCID of authors
Л.Г. Бабичева / L.G. Babicheva: https://orcid.org/0000-0001-8290-5564 С.О. Подвязников / S.O. Podvyaznikov: https://orcid.org/0000-0003-1341-0765
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки. Financing. The study was performed without external funding.
Статья поступила: 09.09.2021. Принята к публикации: 06.10.2021. Article submitted: 09.09.2021. Accepted for publication: 06.10.2021.
