Профилактика неонатальных инфекций, вызываемых стрептококками группы в

Шипицына Елена Васильевна; Савичева Алевтина Михайловна

АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д. О. Отта», Санкт-Петербург

профилактика неонатальных инфекций, вызываемых стрептококками группы в

УДК: : 618.2+616-053.34]-06:616.94-022.7Streptococcus

■ Инфекции, вызываемые стрептококками группы В (СГВ), являются самой распространенной причиной сепсиса, пневмонии

и менингита у детей в первые три месяца жизни. Инфекции, развивающиеся в течение первой недели жизни, относят к ранним инфекциям, после первой недели жизни и до трехмесячного возраста — к поздним. Внутривенное введение антибиотиков во время родов женщинам с высоким риском передачи микроорганизма ребенку в настоящее время рассматривается как самый эффективный метод профилактики ранних неонатальных СГВ-инфекций, а универсальный скрининг на СГВ на поздних сроках беременности — как самый эффективный метод определения женщин, которым показана антибиотикопрофилактика. Вакцинация беременных женщин представляет собой многообещающий подход к профилактике как ранних, так и поздних СГВ-инфекций, а также СГВ-ассоциированных заболеваний у женщин.

■ Ключевые слова: стрептококки группы В (СГВ); ранние неонатальные СГВ-инфекции; универсальный антенатальный скрининг на СГВ; антибиотикопрофилактика в родах; вакцинация.

Введение

В 70-х годах прошлого столетия Streptococcus agalactiae, также называемый стрептококком группы В (СГВ), стал известен как важный патоген, вызывающий инвазивные, угрожающие жизни, инфекции у новорожденных детей. С тех пор, несмотря на значительные успехи в профилактике СГВ-инфекций, они остаются ведущей инфекционной причиной неонаталь-ной заболеваемости и смертности в развитых странах [6, 48]. Инфекции у детей, развивающиеся в течение первой недели жизни, относят к ранним инфекциям, после первой недели жизни и до трехмесячного возраста — к поздним. Основными проявлениями ранней СГВ-инфекции являются пневмония и сепсис, поздней — менингит [6, 60-62]. Подавляющее большинство ранних инфекций клинически проявляются в первые 24 часа жизни [6, 36, 37, 51, 62]. Инфицирование ребенка происходит интранатально, когда СГВ попадает из влагалища в амниотическую жидкость после установления родовой деятельности или разрыва плодных оболочек, хотя в редких случаях может проникать через интактные оболочки [24, 40]. При аспирации инфицированных околоплодных вод СГВ может попасть в легкие новорожденного, что может привести к бактериемии и пневмонии. Новорожденный также может инфицироваться при прохождении через родовые пути женщины; колонизированные таким образом дети чаще всего не имеют выраженных клинических проявлений [21].

В отличие от ранних СГВ-инфекций, поздние СГВ-инфекции не всегда вызываются стрептококками, полученными от матери интранатально. Полагают, что причиной поздних СГВ-инфекций могут быть внутрибольничные источники, инфицированное грудное молоко или инфицированные лица, ухаживающие за ребенком, например, члены семьи или работники детских учреждений [29, 43, 53].

Основой профилактики ранних СГВ-инфекций на протяжении последних двух десятилетий является внутривенное введение антибиотиков во время родов женщинам с высоким риском передачи микроорганизма ребенку. Эффективность этого метода была подтверждена в целом ряде клинических испытаний [17, 18, 31, 42, 46, 66]. Однако определение женщин, которым показана антибиотикопрофилактика, до сих пор является предметом дискуссий. В данном обзоре литературы анализируются актуальные на сегодняшний день эпидемиологические показатели СГВ-инфекций у детей, обобщаются факторы риска ранних неонатальных СГВ-инфекций, на основе которых разрабатываются показания к антибиотикопрофилактике, и обсуждаются вопросы вакцинопрофилактики СГВ-ассоциированных заболеваний как у детей, так и у женщин.

Эпидемиология и клинические проявления

Стрептококки группы В — это грамположи-тельные инкапсулированные бактерии, способные вызывать инфекции у беременных женщин, родильниц, новорожденных детей, пожилых людей и людей с ослабленным иммунитетом [4, 6, 53, 62]. Капсула СГВ является одним из основных факторов вирулентности микроорганизма [51]. Полисахариды капсулы определяют один из 10 се-ротипов СГВ (1а, 1Ь, Ш-1Х) [6, 62]. Серотип III ответственен за половину случаев инвазивных инфекций у новорожденных детей (48,9 %), другие наиболее часто встречающиеся типы — 1а (22,9 %), Ш (7,0 %), II (6,2 %) и V (9,1 %) [27].

Естественной средой обитания СГВ является желудочно-кишечный тракт, который, по-видимому, служит источником колонизации гениталий. До 30 % взрослых людей являются носителями СГВ, в подавляющем большинстве случаев — бессимптомными [4, 6, 62]. Среди беременных женщин показатель носительства СГВ (в составе вагинальной и ректальной микрофлоры) варьирует от 10 до 37 % [3, 15, 63]. У женщин во время беременности или в послеродовом периоде колонизация гениталий СГВ обычно бессимптомна; клинические проявления включают инфекции мочевыводящих путей, хориоамнио-нит, эндометрит, раневые инфекции после операций кесарева сечения или эпизиотомии, послеродовый сепсис [61]. Полагают, что СГВ-инфекция является причиной послеродовой лихорадки в 15-25 % случаев [6, 62]. У беременных женщин, колонизированных СГВ, повышен риск преждевременных родов и мертворождений [61].

Инфекции, вызываемые стрептококками группы В, являются самой распространенной причиной сепсиса, пневмонии и менингита у детей в первые три месяца жизни [6, 62]. По данным недавнего метаанализа, заболеваемость в среднем составляет 0,53 случая на 1000 живорожденных детей, смертность среди заболевших детей — 9,6 %, при этом смертность в странах с низким уровнем дохода в три раза превышает смертность в странах с высоким уровнем дохода (12,6 % и 4,6 %, соответственно) [27]. Показатели заболеваемости (0,43 случая на 1000 живорожденных детей) и смертности (12,1 %) для ранних инфекций в два раза превышают соответствующие показатели для поздних инфекций [27].

Патогенез ранних неонатальных СгВ-инфекций

Реализации патогенного потенциала СГВ способствуют как бактериальные факторы вирулентности, так и, в значительной степени, факторы

хозяина. Первой стадией патогенеза является колонизация влагалища и резистентность к иммунным свойствам слизистой оболочки. Чтобы инфицировать плод, СГВ должен попасть в ам-ниотическую полость. Пролиферация микроорганизма позволяет ему колонизировать кожные и слизистые оболочки плода или инфицировать его легкие при аспирации околоплодных вод [51]. После рождения ребенка СГВ может реплицироваться в его альвеолах, прикрепляться к респираторному эпителию, избегая легочных макрофагов. Для ранних СГВ-инфекций характерна пневмония с поражением ткани легкого, что может быть отчасти опосредовано цитотоксическими свойствами бета-гемолизина СГВ и притоком нейтрофилов. Путем инвазии легочного эпителия и эндотелия СГВ может попасть в кровоток и вызвать септицемию; диссеминация с кровотоком может привести к менингиту [51]. Одним из основных факторов вирулентности СГВ являются капсульные полисахариды СГВ, которые препятствуют поглощению микроорганизма фагоцитами [6, 51]. Для эффективного фагоцитоза необходима опсонизация СГВ специфическими антителами или системой комплемента. Оба компонента могут присутствовать в сыворотке новорожденного, но в небольшом количестве, особенно у недоношенных детей. Другой важный фактор вирулентности — его способность прикрепляться к эндотелиальным и эпителиальным клеткам, особенно во влагалище, хорионе, легких новорожденного [33]. Пили микроорганизма, по-видимому, играют ключевую роль в тесном и стойком прикреплении СГВ к эпителиальным клеткам и способствуют трансэпителиальной миграции [41, 64]. Еще один фактор вирулентности — продуцируемая стрептококком С5а пептидаза, которая инактивирует компонент комплемента С5а (хемоаттрактант нейтрофилов) [51]. Далее, компоненты клеточной стенки СГВ запускают воспалительный ответ хозяина, индуцируя синдром сепсиса [51]. В отдельных случаях СГВ может проникать к плоду через интактные мембраны плаценты, что обычно приводит к рождению тяжело больного ребенка или даже к мертворождению [41, 51].

факторы риска

Колонизация влагалища женщины стрептококками группы В во время родов является предпосылкой развития ранней СГВ-инфекции у ребенка [6, 54, 67]. Результаты исследований свидетельствуют о том, что точность скринингового антенатального теста на СГВ для предсказания статуса колонизации во время родов максимальна, если тест выполняется в пределах 5 недель до родов [70]. Таким образом, основным фактором риска

является колонизация влагалища и/или прямой кишки женщины S. agalactiae на поздних сроках беременности. Выявление S. agalactiae в моче в любой концентрации на любом сроке текущей беременности свидетельствует о массивной колонизации генитального тракта и рассматривается как важный фактор риска [69]. Наличие у женщины ребенка, перенесшего инвазивную раннюю СГВ-инфекцию, может говорить о низком уровне сГВ-специфических антител у матери и также рассматривается как фактор риска при текущей и последующих беременностях [28, 68]. Высокая температура тела у женщины во время родов (>38 °C) как маркер хориоамнионита и преждевременный разрыв плодных оболочек (>18 часов до родов) могут сигнализировать о длительном контакте ребенка с сГВ и относятся к так называемым акушерским факторам риска [25, 68]. Преждевременные роды (при сроке беременности <37 недель) — еще один акушерский фактор риска. Риск неонатальной СГВ-инфекции у недоношенных детей в 30 раз выше, чем у доношенных детей, что связывают с неполным переносом сГВ-специфических антител от матери ребенку

[7, 62].

Антибиотикопрофилактика: эффективность, проблемы, перспективы

существует убедительная доказательная база, что внутривенное введение антибиотиков во время родов женщинам с высоким риском передачи микроорганизма ребенку — высокоэффективный метод профилактики ранних неона-тальных СГВ-инфекций [17, 18, 31, 42, 46, 66]. Внедрение данного метода в США привело к снижению заболеваемости ранними неонатальными СГВ-инфекциями на более чем 80 % — с 1,8 случая на 1000 живорожденных детей в начале 1990-х до 0,26 случая в 2010 году [59]. Согласно недавно проведенному метаанализу, заболеваемость ранними СГВ-инфекциями составляет 0,23 случая на 1000 живорожденных в учреждениях/регионах, использующих антибиотикопрофилактику, и 0,75 случаев — в учреждениях/регионах, не использующих антибиотикопрофилактику [27].

При изучении других стратегий профилактики ранних неонатальных СГВ-инфекций, таких как промывание влагалища хлоргексидином во время родов [22, 57] и прием антибиотиков в антенатальном периоде [5, 30], была показана их неэффективность. Так, в исследовании Gardner S. E. с соавт. [30] при лечении колонизированных СГВ женщин в третьем триместре беременности, а также их партнеров, пероральным пенициллином у 67 % женщин СГВ снова выделялись во время родов.

Если эффективность антибиотикопрофилак-тики во время родов для предотвращения передачи СГВ ребенку не подвергается сомнению, то в вопросе определения женщин, которым показана антибиотикопрофилактика, существуют разногласия. Для выбора кандидатов для анти-биотикопрофилактики используется два основных подхода. Первый подход — универсальный скрининг на ^ agalactiae на поздних сроках беременности (35-37 недель). Второй подход основан на наличии акушерских факторов риска (роды при сроке беременности <37 недель, безводный период >18 часов, температура тела >38 °С). Подход, основанный на акушерских факторах риска, дешевле и проще универсального скрининга, однако скрининг, обеспечивая более широкий охват популяции риска, на 50 % эффективнее [60]. Показано, что риск развития ранней неонаталь-ной СГВ-инфекции значительно ниже в случаях, когда присутствуют акушерские факторы риска, но СГВ не обнаруживается на поздних сроках беременности (0,9 случаев на 1000 живорождений), чем в случаях, когда акушерские факторы риска отсутствуют, но СГВ выявляется (5,1 случаев на 1000 живорождений) [18].

В настоящее время универсальный антенатальный скрининг на СГВ, основанный на культу-ральном исследовании, применяется в США [21] и Канаде [49]. В некоторых Европейских странах также рекомендуется универсальный скрининг (в Испании, Франции, Бельгии, Германии, Швейцарии), в некоторых — применяется подход, основанный на акушерских факторах риска (в Великобритании, Нидерландах) [48]. В ряде стран (например, в Болгарии и дании) национальных руководств по профилактике неонатальных СГВ-инфекций нет [65], что зачастую связано с трудностью оценки эффективности профилактических мер в отсутствие данных по заболеваемости [26]. Для выработки консенсуса по созданию Европейского руководства по профилактике неонатальных СГВ-инфекций в 2013 году состоялась конференция, ключевым решением которой было рекомендовать антибиотикопрофилактику в родах, основанную на универсальном скрининге женщин непосредственно перед родами с использованием быстрых тестов на СГВ [26].

СГВ остается полностью чувствительным к пенициллину, а также к большинству бета-лактамных антибиотиков, и пенициллин остается антибиотиком выбора как для антибиотикопро-филактики неонатальных ранних СГВ-инфекций, так и для лечения СГВ-инфекций. Эффективность ампициллина, так же, как и пенициллина, для ан-тибиотикопрофилактики ранних СГВ-инфекций была доказана в клинических испытаниях;

тем не менее, пенициллин, за его более узкий спектр антимикробной активности, за его более низкий потенциал для селекции резистентных микроорганизмов, и за его, вероятно, более слабый эффект на кишечные бактерии, рассматривается как предпочтительный препарат [17, 18]. При соблюдении рекомендуемых доз пенициллина и ампициллина терапевтический уровень быстро достигается в крови плода и амниотиче-ской жидкости. Было показано, что пенициллин или ампициллин, введенные по меньшей мере за 4 часа до родов, были высокоэффективны для предотвращения вертикальной трансмиссии и развития ранней СГВ-инфекции [16-18], однако антибиотикопрофилактика за более короткое время до родов также обеспечивала некоторый протективный эффект [21]. Альтернативными препаратами являются цефазолин, клиндами-цин, ванкомицин. Клинических испытаний в отношении данных препаратов не проводилось. Цефазолин имеет очень схожий с пенициллином антимикробный спектр, фармакокинетику и фар-макодинамику, тогда как соответствующие данные для клиндамицина и ванкомицина ограничены. Эритромицин ранее также использовался как альтернативный препарат, но ввиду возросшего уровня резистентности СГВ к данному препарату (более 30 % [20]), он больше не рекомендуется для антибиотикопрофилактики [21, 49]. Вызывает озабоченность тот факт, что в течение последних двух десятилетий резистентность СГВ к клинда-мицину и макролидам возросла с <5 % до 20-30 % [53]. Достоверных случаев резистентности к ван-комицину не зарегистрировано [53].

Несмотря на доказанную эффективность анти-биотикопрофилактики, назначаемой женщинам с положительными результатами антенатального СГВ-теста, предотвратить все случаи ранних СГВ-инфекций не удается, при этом 60-80 % случаев приходится на детей, рожденных от матерей с отрицательными результатами антенатального теста [55, 67]. Причинами этого могут быть как ложноотрицательные результаты скрининга, так и варьирование СГВ-носительства — оно может быть постоянным, транзиторным и перемежающимся (в связи с чем тест выполняют на поздних сроках беременности). Решение проблемы ложноотрицательных результатов скрининга видится в улучшении техники культивирования СГВ (использование обогащающих сред, соблюдение строгих условий транспортировки и т. п. [48]). Решением проблемы варьирующего СГВ-носительства может быть тестирование на СГВ непосредственно перед родами. Необходимо отметить, что тестирование на СГВ перед родами также способствует решению об-

ратной ситуации — когда женщина имеет положительный тест при беременности, но не колонизирована во время родов. В этой ситуации отрицательный тест во время родов позволит избежать ненужного применения антибиотиков.

Существующие быстрые тесты на основе иммунологических и ДНК-гибридизационных методов достаточно специфичны, однако их чувствительность невысока [38, 47]. В последние годы было предложено несколько коммерческих тест-систем на основе ПЦР в реальном времени, таких как IDI-Strep B (Infectio Diagnostic), GeneXpert (Cepheid), BD GeneOhm (Becton Dickinson). Эти тесты продемонстрировали чувствительность, сопоставимую с чувствительностью культурального метода, и могут использоваться непосредственно перед родами [23, 32, 50]. Анализ экономической эффективности показал, что преимущества быстрого тестирования в родах с применением МАНК превышают расходы [34]. Тем не менее, на сегодняшний день быстрое тестирование в родах с применением МАНК рекомендуют только для тестирования женщин, не проходивших антенатального культурального скрининга [21]. Необходимы дальнейшие исследования для того, чтобы доказать эффективность быстрого молекулярного тестирования, выполняемого непосредственно перед родами, в качестве универсального скрининга на СГВ. В перспективе ожидается интеграция молекулярного тестирования на ДНК СГВ с определением генетических детерминант резистентности к клиндамицину для ведения женщин с аллергией на пенициллин при высоком риске анафилаксии [48].

Перспективы профилактики инфекций, вызываемых стрептококками группы В

Вскоре после того, как была доказана роль СГВ в развитии неонатальной патологии, начались активные исследования по возможности ее предотвращения путем иммунизации. Уже в первых работах было показано, что опсонизи-рующие антитела матери активно переносятся ребенку в ходе третьего триместра беременности, что антитела к капсульным полисахаридам СГВ играют протективную роль, и риск развития СГВ-инфекции у ребенка находится в обратной зависимости от их концентрации [7, 8].

Вакцинация обладает целым рядом преимуществ по сравнению с антибиотикопрофилакти-кой в родах. Во-первых, так как пассивно приобретенные антитела сохраняются в течение первых 3 месяцев жизни ребенка, вакцинация могла бы обеспечивать защиту как от ранних, так и от поздних СГВ-инфекций [9, 13]. Во-вторых, внедрение вакцинации позволило бы предотвращать пре-

ждевременные роды и мертворождение, вызванные с СГВ-инфекцией, а также послеродовые СГВ-инфекции у матери. Наконец, это снизило бы риск развития антибиотикорезистентности бактерий, ассоциированный с антибиотикопрофилак-тикой. Таким образом, вакцинация беременных женщин представляет собой многообещающий подход к профилактике СГВ-ассоциированных заболеваний, как у детей, так и у женщин [39, 68].

При создании вакцин против СГВ используются 5 основных его серотипов (Ia, Ib, II, III и V), которые отвечают за 94 % случаев инвазивных СГВ-инфекций у детей [27]. Изначально разрабатывались вакцины, состоящие только из капсуль-ных полисахаридов сГВ, но они были недостаточно иммуногенны [9, 13], в связи с чем было предложено конъюгировать полисахариды с белковым компонентом (столбнячным или дифтерийным токсоидами). В фазах 1 и 2 клинических испытаний конъюгированных вакцин против сГВ была продемонстрирована их безопасность и им-муногенность, превосходящая иммуногенность неконъюгированных вакцин [10-12, 14].

Очевидно, что применение типоспецифиче-ских вакцин сопряжено с проблемой различий в распределении серотипов с течением времени и в различных регионах мира [39]. В связи с этим актуальным представляется поиск новых мишеней, основанных на консервативных поверхностных антигенах, таких как белки Sip [19, 39], Bac [1], ScaAB [2], C5a пептидаза [2], иммуноген-ные белки пилей СГВ [45]. Вакцина против пи-лей представляется многообещающим подходом. Идея заключается в том, чтобы индуцировать иммунный ответ, противодействующий биологической роли пилей — способствовать адгезии СГВ к ткани хозяина и трансэпителиальной миграции СГВ. Показано, что комбинация трех компонентов пилей обеспечивает защиту от 94 % штаммов СГВ, циркулирующих в настоящее время в США и Италии [45].

В последние годы несколько исследовательских групп работает над созданием вакцин против СГВ, однако на сегодняшний день ни одна вакцина не лицензирована. Для лицензирования вакцины необходимо доказать ее эффективность и безопасность в фазе III клинических испытаний, что сопряжено с рядом трудностей [44]. Очевидно, что проведение плацебо-контролируемого исследования эффективности в ходе третьего триместра беременности может быть выполнено этически только в учреждениях, где антибиотикопрофи-лактика не применяется рутинно. Далее, такое исследование выполнимо только в регионах, где заболеваемость СГВ-инфекциями достаточно высока (>1-2 случаев на 1000 живорождений), для

того чтобы доказать значимое снижение заболеваемости при иммунизации выборки достижимого размера. Наконец, необходимо доказать, что вакцина безопасна как для беременной женщины, так и для плода. Результаты предыдущих исследований позволяют полагать, что полисахаридно-белковые вакцины против СГВ безопасны для матери и ребенка [14, 52]. Кроме того, существует убедительный пример того, как вакцинация беременных женщин служит важнейшей мерой профилактики опасных болезней: иммунизация женщин столбнячным токсоидом в третьем триместре беременности в течение многих лет успешно используется в развивающихся странах для профилактики столбняка у родильниц и новорожденных [58]. В настоящее время планируется фаза III клинических испытаний тривалентной конъюгированной вакцины (Novartis Vaccines), включающей серотипы Ia, Ib и III, которые отвечают за 80 % инвазивных СГВ-инфекций у детей [27, 44].

заключение

Инфекции, вызываемые стрептококками группы В, остаются ведущей инфекционной причиной заболеваемости и смертности среди новорожденных детей. В странах, внедривших антибиотикопрофилактику в родах женщинам с положительным тестом на СГВ на поздних сроках беременности, снижение заболеваемости достигает 80 %. Иммунизация женщин в третьем триместре беременности является перспективным подходом к профилактике СГВ-инфекций не только у детей, но и у женщин.

Литература

1. Леонтьева Г. Ф., Суворов А. Н., Мерингова Л. Ф., Грабов-ская К. Б., Устинович И. А., Тотолян А. А. Экспериментальная оценка рекомбинантных полипептидов как вакцины против стрептококков группы В. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2005; 2: 35-40.

2. Суворов А. Н., Грабовская К. Б., Леонтьева Г. Ф., Мерингова Л. Ф., Королева И. Н., Дуплик Н. В., Тотолян А. А. Ре-комбинантные фрагменты консервативных белков стрептококков группы В как основа специфической вакцины. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2010; 2: 44-50.

3. Оганян К. А., Суворов А. Н., Зациорская С. Л., Аржанова О. Н., Осипов К. В., Савичева А. М. Течение и исход беременности при колонизации урогенитального тракта женщин стрептококками группы В, содержащими гены SspB семейства. Журнал акушерства и женских болезней. 2006; LV (2): 47-52.

4. Тотолян А. А., Суворов А. Н., Дмитриев А. В. Стрептококки группы В в патологии человека. СПб.: Человек, 2009; 112.

5. Baecher L., Grobman W. Prenatal antibiotic treatment does not decrease group B Streptococcus colonization at delivery. Int J Gynaecol Obstet. 2008; 101: 125-8.

6. Baker C. J. The spectrum of perinatal group B streptococcal disease. Vaccine. 2013; 31 (Suppl 4): D3-6.

7. Baker C. J., Kasper D. L. Correlation of maternal antibody deficiency with susceptibility to neonatal group B streptococcal infection. N Engl J Med. 1976; 294: 753-6.

8. Baker C. J., Kasper D. L., Edwards M. S. Immunogenicity of polysaccharides from type III, group B Streptococcus. J Clin Invest. 1978; 61: 1107-10.

9. Baker C. J., Kasper D. L. Group B streptococcal vaccines. Rev Infect Dis. 1985; 7: 458-67.

10. Baker C.J, Paoletti L. C., Rench M. A., Guttormsen H. K., Carey V. J., Hickman M. E., et al. Use of capsular polysaccharide-tetanus toxoid conjugate vaccine for type II group B Streptococcus in healthy women. J Infect Dis. 2000; 182: 1129-38.

11. Baker C. J., Paoletti L. C., Rench M. A., Guttormsen H. K., Edwards M. S., Kasper D. L. Immune response of healthy women to two different type V group B streptococcal capsular polysaccharide-protein conjugate vaccines. J Infect Dis 2004; 189: 1103-12.

12. Baker C. J., Paoletti L. C., Wessels M. R., Guttormsen H. K., Rench M. A., Hickman M. E., Kasper D. L. Safety and immu-nogenicity of capsular polysaccharide-tetanus toxoid conjugate vaccines for group B streptococcal types Ia and Ib. J Infect Dis 1999; 179: 142-50.

13. Baker C. J., Rench M. A., Edwards M. S., Carpenter R. J., Hays B. M., Kasper D. L. Immunization of pregnant women with a polysaccharide vaccine of group B Streptococcus. N Engl J Med. 1988; 319: 1180-5.

14. Baker C. J., Rench M. A., McInnes P. Immunization of pregnant women with group B streptococcal type III capsular poly-saccharide-tetanus toxoid conjugate vaccine. Vaccine 2003; 21: 3468-72.

15. Bergeron M. G., Ke D., Menard C., Picard F. J., Ga-gnon M., Bernier M., Ouellette M., Roy P. H., Marcoux S., Fraser W. D. Rapid detection of group B streptococci in pregnant women at delivery. N Engl J Med. 2000; 343: 175-9.

16. Bloom S. L., Cox S. M., Bawdon R. E., Gilstrap L. C. Ampicillin for neonatal group B streptococcal prophylaxis: how rapidly can bactericidal concentrations be achieved? Am J Obstet Gynecol. 1996; 175: 974-6.

17. Boyer K. M., Gotoff S. P. Prevention of early-onset neonatal group B streptococcal disease with selective intrapartum chemoprophylaxis. N Engl J Med. 1986; 314: 1665-9.

18. Boyer K. M., Gotoff S. P. Strategies for chemoprophylaxis of GBS early-onset infections. Antibiot Chemother. 1985; 35: 267-80.

19. Brodeur B. R., Boyer M., Charlebois I., Hamel J., Couture F., Rioux C. R., Martin D. Identification of group B streptococcal Sip protein, which elicits cross-protective immunity. Infect Immun 2000; 68: 5610-18.

20. Castor M. L., Whitney C. G., Como-Sabetti K., Facklam R. R., Ferrieri P., Bartkus J. M., Juni B. A., Cieslak P. R., Farley M. M., Dumas N. B., Schrag S. J., Lynfield R. Antibiotic resistance

patterns in invasive group B streptococcal isolates. Infect Dis Obstet Gynecol. 2008; 727505.

21. Centers for Disease Control and Prevention. Prevention of perinatal Group B streptococcal disease. Revised guidelines from CDC, 2010. MMWR. 2010; 59 (RR-10): 1-36.

22. Cutland C. L., Madhi S. A., Zell E. R., Kuwanda L., Laque M., Groome M., Gorwitz R., Thigpen M. C., Patel R., Velaphi S. C., Adrian P., Klugman K., Schuchat A., Schrag S. J.; PoPS Trial Team. Chlorhexidine maternal-vaginal and neonate body wipes in sepsis and vertical transmission of pathogenic bacteria in South Africa: a randomised, controlled trial. Lancet. 2009; 374 (9705): 1909-16.

23. Davies H. D., Miller M. A., Faro S., Gregson D., Kehl S. C., Jordan J. A. Multicenter study of a rapid molecular-based assay for the diagnosis of group B streptococcus colonization in pregnant women. Clin Infect Dis. 2004; 39: 1129-1135.

24. Desa D. J., Trevenen C. L. Intrauterine infections with group B beta-haemolytic streptococci. Br J Obstet Gynaecol. 1984; 91: 237-9.

25. Dillon H. C., Khare S., Gray B. M. Group B streptococcal carriage and disease: a 6-year prospective study. J Pediatr. 1987; 110: 31-6.

26. Di Renzo G. C., Melin P., Berardi A., Blennow M., Carbonell-Estrany X., Donzelli G. P., Hakansson S., Hod M., Hughes R., Kurtzer M., Poyart C., Shinwell E., Stray-Pedersen B., Wiel-gos M., El Helali N. Intrapartum GBS screening and antibiotic prophylaxis: a European consensus conference J Matern Fetal Neonatal Med. 2014; 27: 1-17.

27. Edmond K. M., Kortsalioudaki C., Scott S., Schrag S. J., Zaidi A. K., Cousens S., Heath P. T. Group B streptococcal disease in infants aged younger than 3 months: systematic review and meta-analysis. Lancet. 2012; 379 (9815): 547-56.

28. Faxelius G., Bremme K., Kvist-Christensen K., Christensen P., Ringertz S. Neonatal septicemia due to group B streptococci — perinatal risk factors and outcome of subsequent pregnancies. J Perinat Med. 1988; 16: 423-30.

29. Gagneur A., Hery-Arnaud G., Croly-Labourdette S., Gremmo-Feger G., Vallet S., Sizun J., Quentin R., Tande D. Infected breast milk associated with late-onset and recurrent group B streptococcal infection in neonatal twins: a genetic analysis. Eur J Pediatr. 2009; 168: 1155-8.

30. Gardner S. E., Yow M. D., Leeds L. J., Thompson P. K., Mason E. O. Jr, Clark D. J. Failure of penicillin to eradicate group B streptococcal colonization in pregnant women: a couple study. Am J Obstet Gynecol. 1979; 135 (8): 1062-5.

31. Garland S. M., Fliegner J. R. Group B Streptococcus (GBS) and neonatal infections: the case for intrapartum chemopro-phylaxis. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 1991; 31: 119-22.

32. Gavino M., Wang E. A comparison of a new rapid real-time polymerase chain reaction system to traditional culture in determining group B Streptococcus colonization. Am J Obstet Gynecol. 2007; 197: 388e1-4.

33. Gibson R. L., Soderland C., Henderson W. R. Jr. Group B streptococci (GBS) injure lung endothelium in vitro: GBS invasion and GBS-induced eicosanoid production is greater with microvascular than with pulmonary artery cells. Infect. Immun. 1995; 63: 271-9.

34. Haberland C.A, Benitz W. E., Sanders G. D., Pietzsch J. B., Yamada S., Nguyen L., Garber A. M. Perinatal screening for Group B streptococci: cost-benefit analysis of rapid polymerase chain reaction. Pediatrics. 2002; 110: 471-80.

35. Hager W. D., Schuchat A., Gibbs R., Sweet R., Mead P., Lar-sen J. W. Prevention of perinatal group B streptococcal infection: current controversies. Obstet Gynecol. 2000; 96: 141-5.

36. Heath P. T., Balfour G., Weisner A. M., Efstratiou A., La-magni T. L., Tighe H., O'Connell L. A., Cafferkey M., Verlander N. Q., Nicoll A., McCartney A. C.; PHLS Group B Streptococcus Working Group. Group B streptococcal disease in UK and Irish infants younger than 90 days. Lancet. 2004; 363 (9405): 292-4.

37. Heath P. T., Schuchat A. Perinatal group B streptococcal disease. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2007; 21: 411-24.

38. Honest H., Sharma S., Khan K. S. Rapid tests for group B Streptococcus colonization in laboring women: a systematic review. Pediatrics. 2006; 117 (4): 1055-66.

39. Johri A. K., Paoletti L. C., Glaser P., Dua M., Sharma P. K., Grandi G., Rappuoli R. Group B streptococcus: global incidence and vaccine development. Nat Rev Microbiol. 2006; 4: 932-42.

40. Katz V., Bowes W. A. Jr. Perinatal group B streptococcal infections across intact amniotic membranes. J Reprod Med. 1988; 33: 445-9.

41. Kreikemeyer B., Gamez G., Margarit I., Giard J. C., Hammerschmidt S., Hartke A., Podbielski A. Genomic organization, structure, regulation and pathogenic role of pilus constituents in major pathogenic Streptococci and Enterococci. Int J Med Microbiol. 2011; 301: 240-51.

42. Lim D. V., Morales W. J., Walsh A. F., Kazanis D. Reduction of morbidity and mortality rates for neonatal group B streptococ-cal disease through early diagnosis and chemoprophylaxis. J Clin Microbiol. 1986; 23: 489-92.

43. Lin F. Y. C., Weisman L. E., Troendle J., Adams K. Prematurity is the major risk factor for late-onset group B streptococcus disease. J Infect Dis. 2003; 15; 188 (2): 267-71.

44. Madhi S. A., Dangor Z., Heath P. T., Schrag S., Izu A. Soban-jo-Ter Meulen A., Dull P. M. Considerations for a phase-III trial to evaluate a group B Streptococcus polysaccharide-protein conjugate vaccine in pregnant women for the prevention of early- and late-onset invasive disease in young-infants. Vaccine. 2013; 31 (Suppl 4): D52-7.

45. Margarit I., Rinaudo C. D., Galeotti C. L., Maione D., Ghez-zo C., Buttazzoni E., Rosini R., Runci Y., Mora M., Bucca-to S., Pagani M., Tresoldi E., Berardi A., Creti R., Baker C. J., Telford J. L., Grandi G. Preventing bacterial infections with pilus-based vaccines: the group B streptococcus paradigm. J Infect Dis. 2009; 199: 108-15.

46. Matorras R., Garca-Perea A., Omeaca F., Diez-Enciso M., Madero R., Usandizaga J. A. Intrapartum chemoprophylaxis of early-onset group B streptococcal disease. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1991; 40: 57-62.

47. Melin P. Group B Streptococcal disease in the newborn — maternal screening methods and antimicrobial prophylaxis. Eur Obst & Gyn 2008; 3: 58-62.

48. Melin P. Neonatal group B streptococcal disease: from pathogenesis to preventive strategies. Clin Microbiol Infect. 2011; 17: 1294-1303.

49. Money D., Allen V. M.; Society of Obstetrician and Gynaecologists of Canada. The prevention of early-onset neonatal group B streptococcal disease. J Obstet Gynaecol Can. 2013; 35 (10): 939-51.

50. Money D., Dobson S., Cole L., Karacabeyli E., Blondel-Hill E,. Milner R., Thomas E. An evaluation of a rapid real time poly-merase chain reaction assay for detection of group B Streptococcus as part of a neonatal group B Streptococcus prevention strategy. J Obstet Gynaecol Can. 2008; 30: 770-5.

51. Nizet V. Molecular pathogenesis of group B streptococcal disease in newborns. In: Stevens DL, Kaplan EL, eds. Strep-tococcal infections. New York: Oxford University Press, 2000; 180-221.

52. Paoletti L. C., Guttormsen H. K., Christian M. S., Hober-man A. M., McInnes P. Neither antibody to a group B strep-tococcal conjugate vaccine nor the vaccine itself is terato-genic in rabbits. Human Vaccines. 2008; 4 (6): 435-43.

53. Phares C. R., Lynfield R., Farley M. M., Mohle-Boetani J., Harrison L. H., Petit S., Craig A. S., Schaffner W., Zansky S. M., Gershman K., Stefonek K. R., Albanese B. A., Zell E. R., Schuchat A., Schrag S. J.; Active Bacterial Core surveillance/ Emerging Infections Program Network. Epidemiology of invasive group B streptococcal disease in the United States, 1999-2005. JAMA. 2008; 299: 2056-65.

54. Poyart C., Reglier-Poupet H., Tazi A., Billoet A., Dmytruk N., Bidet P., Bingen E., Raymond J., Trieu-Cuot P. Invasive Group B streptococcal infections in infants, France. Emerg Infect Dis. 2008; 14: 1647-9.

55. Puopolo K. M., Madoff L. C., Eichenwald E. C. Early-onset group B streptococcal disease in the era of maternal screening. Pediatrics. 2005; 115: 1240-6.

56. Ramus R. M., McIntire D. D., Wendel G. D. Jr. Antibiotic chemo-prophylaxis for group B strep is not necessary with elective cesarean section at term. Am J Obstet Gynecol. 1999; 180: S85.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

57. Saleem S., Rouse D., McClure E., Zaidi A., Reza T., Yahya Y., Memon I. A., Khan N. H., Memon G., Soomro N., Pasha O., Wright L. L., Moore J., Goldenberg R. L. Chlorhexidine vaginal and infant wipes to reduce perinatal mortality and morbidity: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2010; 115: 1225-32.

58. Schofield F. D., Tucker V. M., Westbrook G. R. Neonatal tetanus in New Guinea. Effect of active immunization in pregnancy. Br Med J. 1961; 2 (5255): 785-9.

59. Schrag S. J., Verani J. R. Intrapartum antibiotic prophylaxis for the prevention of perinatal group B streptococcal disease: experience in the United States and implications for a potential group B streptococcal vaccine. Vaccine. 2013; 31 (Suppl 4): D20-6.

60. Schrag S. J., Zell E. R., Lynsfield R., Roome A., Arnold K. E., Craig A. S., Harrison L. H., Reingold A., Stefonek K., Smith G., Gamble M., Schuchat A.; Active Bacterial Core Surveillance Team. A population-based comparison of strategies to pre-

vent early-onset group B streptococcal disease in neonates. N Engl J Med. 2002; 347: 233-9.

61. Schrag S. J., Zywicki S., Farley M. M., Reingold A. L., Harrison L. H., Lefkowitz L.B, Hadler J. L., Danila R., Cieslak P. R., Schuchat A. Group B streptococcal disease in the era of intrapartum antibiotic prophylaxis. N Engl J Med. 2000; 342: 15-20.

62. Schuchat A. Group B streptococcus. Lancet. 1999; 353: 51-6.

63. Stoll B. J., Schuchat A. Maternal carriage of group B streptococci in developing countries. Pediatr Infect. Dis J. 1998; 17: 499-503.

64. Telford J. L., Barocchi M. A., Margarit I., Rappuoli R., Grandi G. Pili in Gram-positive pathogens. Nature Rev Microbiol. 2006; 4: 509-19.

65. Trijbels-Smeulders M. A. J.M., Kolee L. A. A., Adriaanse A. H., Kimpen J. L. L., Gerards L. J. Neonatal group B streptococ-cal infection: incidence and strategies for prevention in Europe. Pediatr Infect Dis J. 2004; 23: 172-3.

66. Tuppurainen N., Hallman M. Prevention of neonatal group B streptococcal disease: intrapartum detection and chemo-prophylaxis of heavily colonized parturients. Obstet Gynecol. 1989; 73: 583-7.

67. Van Dyke M. K., Phares C. R., Lynfield R., Thomas A. R., Arnold K. E., Craig A. S., Mohle-Boetani J., Gershman K., Schaffner W., Petit S., Zansky S. M., Morin C. A., Spina N. L., Wymore K., Harrison L. H., Shutt K. A., Bareta J., Bulens S. N., Zell E. R., Schuchat A., Schrag S. J. Evaluation of universal antenatal screening for group B streptococcus. N Engl J Med. 2009; 360:2626-36.

68. Verani J. R., Schrag S. J. Group B streptococcal disease in infants: progress in prevention and continued challenges. Clin Perinatol. 2010; 37: 375-92.

69. Wood E. G., Dillon H. C. Jr. A prospective study of group B streptococcal bacteriuria in pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 1981; 140 (5): 515-20.

70. Yancey M. K., Schuchat A., Brown L. K., Ventura V. L., Marken-son G. R. The accuracy of late antenatal screening cultures in predicting genital group B streptococcal colonization at delivery. Obstet Gynecol. 1996; 88: 811-5.

Статья представлена О. Н. Аржановой, ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д. О. Отта», Санкт-Петербург

PREVENTION OF NEONATAL GROUP B STREPTOCOCCAL INFECTIONS

Shipitsyna E. V., Savicheva A. M.

■ Summary: Group B streptococcal infections (GBS) are the leading cause of sepsis, pneumonia and meningitis in infants during the first three months of life. GBS infections presenting within the first week of life are designated early-onset diseases, and those affecting infants between one week and three months — late-onset diseases. Intrapartum intravenous administration of antibiot-

ics to women at high risk of transmitting the microorganism to the infants is currently considered the most effective method of prevention of early-onset GBS infections, and universal screening for GBS in late pregnancy — as the most effective method to detect women to whom antibiotic prophylaxis is indicated. Vaccination of pregnant women appears to be a promising approach to prevent both early- and late-onset GBS infections in infants, as well as GBS-associated diseases in women.

■ Key words: group B streptococci (GBS); early-onset neonatal GBS infections; universal antenatal screening for GBS; intrapar-tum antibiotic prophylaxis; vaccination.

Referenses

1. Leont'eva G. F., Suvorov A. N., Meringova L. F., Grabovs-kaya K. B., Ustinovich I. A., Totolyan A. A. Eksperimental'naya otsenka rekombinantnykh polipeptidov kak vaktsiny protiv streptokokkov gruppy B [Experimental evaluation of recombinant polypeptides as vaccine against group B streptococci]. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii i immunobiologii. 2005; 2: 35-40 (in Russian).

2. Suvorov A. N., Grabovskaya K. B., Leont'eva G. F., Meringova L. F., Koroleva I. N., Duplik N. V., Totolyan A. A. Rekom-binantnye fragmenty konservativnykh belkov streptokokkov gruppy B kak osnova spetsificheskoy vaktsiny [Recombinant fragments of conservative proteins of group B streptococci as a basis of specific vaccine]. Zhurnal mikrobiologii, epidemi-ologii i immunobiologii. 2010; 2: 44-50 (in Russian).

3. Oganyan K. A., Suvorov A. N., Zatsiorskaya S. L., Arzha-nova O. N., Osipov K. V., Savicheva A. M. Techenie i iskhod beremennosti pri kolonizatsii urogenital'nogo trakta zhensh-chin streptokokkami gruppy B, soderzhashchimi geny SspB semeystva. Zhurnal akusherstva i zhenskikh bolezney [The course and outcomes of pregnancy in women with urogenital tract colonization with group B Streptococcus containing genes of Sspb family]. 2006; LV (2): 47-52 (in Russian).

4. Totolyan A. A., Suvorov A. N., Dmitriev A. V. Streptokokki gruppy B v patologii cheloveka [Group B streptococci in human pathology]. SPb: Chelovek, 2009; 112 str (in Russian).

5. Baecher L., Grobman W. Prenatal antibiotic treatment does not decrease group B Streptococcus colonization at delivery. Int J Gynaecol Obstet. 2008; 101: 125-8.

6. Baker C. J. The spectrum of perinatal group B streptococcal disease. Vaccine. 2013; 31 (Suppl 4): D3-6.

7. Baker C. J., Kasper D. L. Correlation of maternal antibody deficiency with susceptibility to neonatal group B streptococ-cal infection. N Engl J Med. 1976; 294: 753-756.

8. Baker C. J., Kasper D. L., Edwards M. S. Immunogenicity of polysaccharides from type III, group B Streptococcus. J Clin Invest. 1978; 61: 1107-10.

9. Baker C. J., Kasper D. L. Group B streptococcal vaccines. Rev Infect Dis. 1985; 7: 458-67.

10. Baker C. J., Paoletti L. C., Rench M. A., Guttormsen H. K., Carey V. J., Hickman M. E., et al. Use of capsular polysaccharide-tetanus toxoid conjugate vaccine for type II group B Streptococcus in healthy women. J Infect Dis. 2000; 182: 1129-38.

11. Baker C. J., Paoletti L. C., Rench M. A., Guttormsen H. K., Edwards M. S., Kasper D. L. Immune response of healthy women to two different type V group B streptococcal capsular polysaccharide-protein conjugate vaccines. J Infect Dis 2004; 189:1103-12.

12. Baker C. J., Paoletti L. C., Wessels M. R., Guttormsen H. K., Rench M. A., Hickman M. E., Kasper D. L. Safety and immu-nogenicity of capsular polysaccharide-tetanus toxoid conjugate vaccines for group B streptococcal types la and Ib. J Infect Dis 1999; 179:142-50.

13. Baker C. J., Rench M. A., Edwards M. S., Carpenter R. J., Hays B. M., Kasper D. L. Immunization of pregnant women with a polysaccharide vaccine of group B Streptococcus. N Engl J Med. 1988; 319: 1180-5.

14. Baker C. J., Rench M. A., McInnes P. Immunization of pregnant women with group B streptococcal type III capsular poly-saccharide-tetanus toxoid conjugate vaccine. Vaccine 2003; 21: 3468-72.

15. Bergeron M. G., Ke D., Menard C., Picard F. J., Ga-gnon M., Bernier M., Ouellette M., Roy P. H., Marcoux S., Fraser W. D. Rapid detection of group B streptococci in pregnant women at delivery. New England Journal Med. 2000; 343: 175-9.

16. Bloom S. L., Cox S. M., Bawdon R. E., Gilstrap L. C. Ampicillin for neonatal group B streptococcal prophylaxis: how rapidly can bactericidal concentrations be achieved? Am J Obstet Gynecol. 1996; 175: 974-6.

17. Boyer K. M., Gotoff S. P. Prevention of early-onset neonatal group B streptococcal disease with selective intrapartum chemoprophylaxis. N Engl J Med. 1986; 314: 1665-9.

18. Boyer K. M., Gotoff S. P. Strategies for chemoprophylaxis of GBS early-onset infections. Antibiot Chemother. 1985; 35: 267-80.

19. Brodeur B. R., Boyer M., Charlebois I., Hamel J., Couture F., Rioux C. R., Martin D. Identification of group B streptococcal Sip protein, which elicits cross-protective immunity. Infect Immun 2000; 68: 5610-18.

20. Castor M. L., Whitney C. G., Como-Sabetti K., Facklam R. R., Ferrieri P., Bartkus J. M., Juni B. A., Cieslak P. R., Farley M. M., Dumas N. B., Schrag S. J., Lynfield R. Antibiotic resistance patterns in invasive group B streptococcal isolates. Infect Dis Obstet Gynecol. 2008; 727505.

21. Centers for Disease Control and Prevention. Prevention of perinatal Group B streptococcal disease. Revised guidelines from CDC, 2010. MMWR. 2010; 59 (RR-10): 1-36.

22. Cutland C. L., Madhi S. A., Zell E. R., Kuwanda L., Laque M., Groome M., Gorwitz R., Thigpen M. C., Patel R., Velaphi S. C., Adrian P., Klugman K., Schuchat A., Schrag S. J.; PoPS Trial Team. Chlorhexidine maternal-vaginal and neonate body wipes in sepsis and vertical transmission of pathogenic bacteria in South Africa: a randomised, controlled trial. Lancet. 2009; 374 (9705): 1909-16.

23. Davies H. D., Miller M. A., Faro S., Gregson D., Kehl S. C., Jordan J. A. Multicenter study of a rapid molecular-based assay for the diagnosis of group B streptococcus colonization in pregnant women. Clin Infect Dis. 2004; 39: 1129-35.