CC BY
11
белковых молекул, которые являлись поставщиками токсинов в условиях развивающейся полиорганной ■ недостаточности.
* Рассматривая динамику показателей красной крови в $ процессе развитая ТБ у пациентов 2 опытной группы, можно было отметить, что для ее ранних периодов характерно снижение числа эритроцитов, гематокритного показателя и уровня гемоглобина, максимально выраженное на 3-й -7-е сутки, с последующим быстрым восстановлением данных показателей (табл.7).
Выраженный нейтрофильный лейкоцитоз наблюдался в первые 3-е суток ТБ, при этом абсолютное количество палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов увеличивалось почти в 1,5 раза, а фракции средних молекул, в период шока, были увеличены в 2 раза. Отмечался рост показателя СОЭ с 3-х по 21-е сутки посттравматического периода, но данный показатель весь период ТБ оставался статистически достоверно ниже, чем во 2-й контрольной фуппе. Электролитный состав на фоне проводимой инфузионно-трансфуэионной терапии практически не изменялся, а коагуляционный гемостаз требовал дополнительной коррекции с помощью переливания свежезамороженной плазмы до нормализации показателей свертывания крови.
У данной группы пациентов выявлялась незначительная гипербилирубинемия и гипопротеинемия на 3-й сутки ТБ с последующей нормализацией данных биохимических показателей, а уровень глюкозы весь период ТБ не выходил за рамки допустимых значений (табл.8).
Азотовыделительная функция почек характеризовалась компенсаторным состоянием на фоне проводимой терапии петлевыми диуретиками и повышение шлаков
я. в. гурова ю. в. редькин
Омская государственная медицинская академия
616.155.194-00-1-08-092.9+615.03
Введение
Широкая распространенность травматической болезни (ТБ), высокий уровень летальности и инвалидизации больных с данной патологией позволяют расценивать поиск оптимальных методов коррекции нарушений системного кровообращения как одну из ведущих проблем клинической медицины (Авасян Г.Н., 1998). Многообразие и сложность гемодинамических и метаболических сдвигов, наблюдаемых при ТБ, определяют высоту требований, предъявляемых к лекарствам, применяемым для лечения данной патологии.
Концепция ТБ, рассматривая совокупность всех явлений патологического и адаптивного характера, возникающих при тяжелой механической травме в организме, в их единстве и взаимосвязи, позволяет не
крови (креатинина и мочевины) отмечалось лишь на 1 -е -3-е сутки посттравматического периода.
ВЫВОДЫ
1. Выраженность анемизации пациентов с ТБ и (или) политравмой тесно коррелирует с тяжестью и прогрессированием данного заболевания, а также с риском развития сосудистых и инфекционных осложнений.
2. Раннее применение препарата Кавинтон у больных с ТБ и (или) политравмой существенно снижает проявления анемии и тяжесть основного заболевания.
Литература
1. Дерябин И.И., Насонкин О.С. Травматическая болезнь, Медицина, 1987,353с.
2. Гольдберг Е.Д. Справочник по гематологии. Томск, 1989,371с.
3. Асадуллаев М.М. Влияние Кавинтона на нейрофизиологические показатели ,1996, с.9-14.
4. Соколов В.А. Сочетанная травма. Вестник травматологии и ортопедии №2,1998,65с.
5. Авакян Г Н., Никонов A.A. Кавинтон в эксперименте и клинической практике, М., 1998, с. 56.
6. Клечковская Р.И. Кавинтон в лечении тяжелых травматических, гнойно-воспалительных и аноксических заболеваниях головного мозга, Н. Новгород, 1997, с. 15-24.
7. Чукичев A.B. Иммунобиологическая активность нейтрофилов при травматической болезни. Челябинск, 1996, с. 48.
8. Первушин Ю.В. Лабораторная диагностика синдрома эндогенной интоксикации, 1993, с. 26.
ГУРОВА Яна Валерьевна - ассистент кафедры фармакологии ОГМА.
расчленять различные патологические процессы, а находить внутреннюю линию между ними (Селезнев С.А., 1992). Важно заметить, что при действии различных экстремальных факторов, ведущих к развитию терминальных состояний, в патогенезе последних исследователями подмечена общность отдельных реакций и процессов (Неговский В.А., 1991). Некоторые авторы предполагают обязательное единство основных патофизиологических звеньев для всех видов шока, обнаруживая однотипность нарушений метаболизма и энергообразования в тканях, микроциркуляторном русле и кровообращении, в структурных изменениях тканей и клеток (Зайковский Ю.Я., 1990).
Анемия частый спутник ТБ, создающий сложности при необходимости проведения хирургических вмешательств.
ПРОФИЛАКТИКА НАРУШЕНИЙ В СИСТЕМЕ ЭРИТРОНА У КРЫС С ТРАВМАТИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПРЕПАРАТОМ ЭРИТРОСТИМ
В ЭКСПЕРИМЕНТЕ НА 29 БЕЛЫХ КРЫСАХ УСТАНОВЛЕНО ДОСТОВЕРНО ПОЛОЖИТЕЛЬНОЕ ВЛИЯНИЕ ПРЕПАРАТА ЭРИТРОСТИМ НА СИСТЕМУ ЭРИТРОНА. АВТОРЫ ПРИШЛИ К ВЫВОДУ, ЧТО НАЗНАЧЕНИЕ Р-Ч-ЭП СТИМУЛИРУЕТ ЭРИТРОПОЭЗ, СНИЖАЕТ СТЕПЕНЬ ВЫРАЖЕННОСТИ АНЕМИИ.
Поэтому быстрое купирование анемии и восстановление нормального состава красной'крови весьма актуальны при этой патологии. К тому же в последние годы все шире и шире используется заготовка собственной крови больных для проведения аутотрансфузий в послеоперационном периоде, что осуществимо только при антианемическом прикрытии.
Основной метод лечения очень выраженных (глубоких) анемий - трансфузии эритромассы или концентратов эритроцитов - чреват возможностью развития ряда осложнений: от заражения больного патогенными вирусами (гепатита, цитомегаповирусом и др.), что ведет к срыву иммунитета и развитию ряда интеркуррентных заболеваний. В силу всех этих обстоятельств в последние годы наметилась тенденция к уменьшению, по мере возможности, использования гемотрансфузий в терапии больных (Баркаган З.С., 2001). Вместе с тем в настоящее время появились новые рычаги купирования анемий у пациентов с ТБ. Важнейшим из них является рекомбинатный эритропоэтин (рЭПО). Эритропоэтин является гуморальным регулятором эритропоэза. Основным источником его у человека являются почки, их перитубулярные клетки - в них образуется до 85-90% этого гормона. Синтез и секреция эритропоэтина определяются уровнем оксигенации почек. Структурой почек, чувствительной к гипоксии, является гемсодержащий белок перитубулярных клеток, связывающий молекулу кислорода. При дефиците кислорода в почечных структурах активируются чувствительные к гипоксии ферменты.
Наприме, это фосфолиназа Аг, ответственная за синтез простагландинов, в т.ч. Е, и Е2, активирующих аденилат-циклаэу и вызывающих рост концентрации цАМФ в перитубулярных клетках почек, синтезирующих эритропоэтин. Эритропоэтин усиливает пролиферацию клеток-пред-шествениц эритроидного ряда - КОЕ-Э, а также всех способных к делению эритробластов и ускоряет синтез гемоглобина во всех эритроидных клетках, включая рети-кулоциты. Эритропоэтин «запускает» в чувствительных к нему клетках синтез иРНК, активируя факторы транскрипции, регулирующие экспрессию генов эритроидной линии клеток - GATA-1, NF-E2, необходимые для образования энзимов, участвующих в формировании гема и глобина. Гормон увеличивает также кровоток в сосудах, окружающих эритропоэтическую ткань в костном мозге, и увеличивает выход в кровь ретикулоцитов из его синусоидов (Захаров Ю.М., 2000). Препарат обеспечивает быстрый прирост показателей эритроцитов и гематокрита в крови, компенсирует расход крови, связанный с ее заготовкой для аутотрасфузий, позволяет намного ускорить выведение больного из анемии и вместе стем снизить трансфузи-онную нагрузку на больного или совсем отказаться от последней. Все это делает лечение с помощью рЭПО не только эффективным, но и экономически выгодным, поскольку его применение существенно сокращает время пребывания в стационаре, период подготовки больного к операции, позволяет уменьшить число осложнений.
Альфа-эритропоэтин (коммерческое название Эритростим, выпускаемый Московским заводом по
Таблица
Гематологические показатели экспериментальных крыс при использовании Эритростима в дозе 12,6 МЕ/100 г в динамике ТБ
Показатели 1 день п=4 п=7 3 день п=4 п=5 7 день п =4 п=7 14 день п=4 п=8 21 день п=4 п—6 28 день п=6 35 день и=5 п=7
Лейкоциты, Ю"" 2.90±0.23" 10,23±2,37 2.30±0.21'" 5,27±0,15 2.52±0,15* 7,63±2,05 4.50*1.22 7,40±0,18 3.55*1.05" 8,28± 1,15 3.19±0.92 7,78±0,73 3.98±0.45 5,03±0,46
Эритроциты, 10 12/л 4,50±0.26 Э,47±0,35 5.70±1.20 3,34±0,43 2.54±0.17 3,33±0,38 9.32*2.25° 4,72±0,98 4.98*1.35 3,68±0,32 7.12±2.50 5,0±0,44 8.94±1.52"" 3,06±0,22
НЬ, г/л !20.20±2.50 1 13,50*7,60 112.30±5.60 105,70±4,70 100.20±5.60 96,0±5,71 102.0*4.35" 127,10±4.97 1 18.20±4.50' 128,60±3,05 125.0±3.20 133,90±3,24 136.40±5.30" 104,80±3,52
Ht, % 21.28±3.50 20.90±3.40 16.54±2.50 18.04±1.50" 24.20±3.50 28.42±3.20 34.08±2.50"
18,68±1,16 16,92±2,50 22,87±1,88 28,83±1,43 30,20±0,68 32,34±1,95 18,14±2,05
RTC,% 10.98±1.16 3,97±0,22 15.70±2.50" 3,81 ±0,20 18.33±3.38 4,98±0,45 20.40*0.50' 5,03*0,44 19.10±2.32 4,56±0,54 1 8.06±2.30* 4,21±1,23 16.21 ±2.50 4,06±0,50
Билирубин, мкмоль/л 12,50±4.30 26,36±1,05 9.95±3.60" 22,63±1,22 23.20±3.58 21,18± 1,43 10.50*3.50 10,53*2,03 9,40±3,15 16,84±1,05 8.60±2.50 14,35±1,02 9.30±4.50" 23,98±2,38
Сыв. Fe, мкмоль/л 60.40±2.42 53,20±2,55 58.35±4.50 58,24±1,12 61.32±2.16 48,42±2,23 46.20*3.50 45,24±2,03 40.98±2.25 44,42±2,24 34.08±4.05" 43,39±2,20 30.50±1.50" 53,24*3.06
Трансфер-рин, г/л 2,50±0.50" 0,92±0,44 2.04±0.50 0,85±0,25 0.98±0.21 1,25±0,95 1.50*0.46 2,05±0,30 2,29± 1.05 1,85±0,12 2.34±0.32 2,06±0,15 3.40±0.50* 1,28±0,33
ОЖСС, мкмоль/л 38.50±4.2б" 26,60±3,50 32.16±3.50 29,95± 1,98 21.85±1,25 32,29±0,48 30.32*2,50 40,05*3,52 34.52±2,30 25,94±2,42 45.26±2.20* 31,21 ± 1.26 51.21 ±4.38" 23,42±0,34
Ферритин, м к г/л 1 б.42±3.67 !0,45±0,47 10.50± 1.20 10,11 ±0,23 4.98±2.50 9,50*0,94 10.82*3.50 16,05*1,34 22.40±3.32 8,94±4,50 25.42±5.50" 9,95±4,32 38.50±3.50" 8,23±3,56
Клеточн. кост мозга 10 % 1220.60±6.50* 968,54±4,44 1150.50±7.50 1000,85±9,80 1100.95±5,50 1009,75±4,56 1250.60±7,50 1151.88*7,56 1420.40±9,40 1048,12± 8,72 1510.45±9.45" 1265,64±3,02 1480.20±2.50" 835,0± 1,52
Примечание: числитель - показатели крови экспериментальных крыс опытной группы (травма плюс Эритростим в дозе 12,5 МЕ/ЮО г массы тела)
знаменатель - показатели крови крыс контрольной группы (травма без лечения) п - число экспериментальных животных в серии
достоверность различий между опытной и контрольной группами : р<0,001 -*•* ; р<0,01 ■*•; р<0,05 -*.
производству бактериальных препаратов) - это гликопротеид, который, являясь фактором, стимулирующим митоз и гормоном дифференцировки, способствует образованию эритроцитов из клеток-предшественников (класса стволовых клеток). Рекомбинантный альфа-эритропоэтин, полученный методом генной инженерии, по своему аминокислотному и углеводному составу идентичен эритропоэтину, выделенному из мочи больных, страдающих анемией. Биологическая эффективность данного препарата была показана in vivo в различных экспериментах на животных (здоровые крысы и крысы с уремией, мыши с полицитемией, собаки).
Цель работы
Обоснование возможности профилактического использования рЭПО для коррекции посттравматической анемии.
Материалы и методы
Работа выполнена на 29 выживших беспородных белых крысах-самцах массой 220-300 граммов. При моделировании ТБ по способу Нобла-Коллипа экспериментальным животным за сутки до травмы однократно подкожно вводили раствор Эритросгима в дозе 12,5 МЕ/ЮОг массы тела животного. С 1-го по 35-е сутки посттравматического периода проводили определение основных показателей красной крови: подсчет количества эритроцитов, ретикулоцитов, цитометрию эритроцитов, расчет таких показателей, как средний объем эритроцитов, средняя концентрация гемоглобина в эритроцитах, гематокритного показателя проводили по общепринятым методам и формулам (Гольдберг Е.Д., 1989). С помощью биохимических методов определяли уровень сывороточного железа и билирубина, общую железосвязывающую способность сыворотки, насыщение трансферрина железом. Уровень ферритина определяли с помощью радиоиммунного анализа (набора «ИРНО-ферритин», Минск). Подсчет клеточности костного мозга проводили в камере Горяева предварительно выделив костный мозг из грудины и взяв его с помощью эритроцитарного меланжера (Меньшиков В.В., 1982).
При компьютерной обработке полученных данных применялось программа Microsoft Excel.
Результаты и обсуждение
Динамика показателей эритро-лейкопоэза у экспериментальных крыс контрольной и опытной групп представлена в таблице.
Применение профилактического введения Эритростима способствует замедлению снижения основных показателей красной крови в первые сутки посттравматического периода: количество эритроцитов составляет в среднем 4,50±0,26х1012/л, ретикулоцитов -10,98±1,16%, уровень гемоглобина - 120,20±2,5г/л, сывороточного железа - 60,40±2,42 мкмоль/л, ферритина 16,42±3,67 мкг/л. На 3-й сутки ТБ прослеживается тенденция к увеличению изучаемых показателей красной крови и отмечается выраженный ретикулоцитоз (15,70±2,50 в опытной группе, по сравнению с 3,81±0,20 в контрольной группе, р<0,01), но параллельно происходит резкое снижение количества лейкоцитов (2,30±0,21 в опытной группе, по сравнению с 5,27±0,15 в контроле, р<0,001 ) из-за выраженной стимуляции эритропоэза под влиянием препарата Эритростим и отсутствия этого влияния на лейкопоэз. Однако, применение рЭПО сопровождается серьезным дисбалансом между продукцией эритроцитов в данный период ТБ, сильно возрастающей под влиянием этого препарата, и значительно отстающим от нее синтезом гемоглобина, из-за чего кровь наполняется большим числом гипохромных клеток красной крови. При таком неэффективном эритропоэзе остается недостаточным насыщение крови кислородом, сохраняется в той или иной степени нарушение оксигенации тканей, ухудшаются процессы заживления. Через неделю от начала развития ТБ происходит резкое угнетение
эритро- и лейкопоэза: число эритроцитов составляет 2,54±0,17х10,2/л, ретикулоцитов-18,33±3,38%, лейкоцитов
- 2,50±0,15х10'/л, уровень гемоглобина падает до 100,20*5,60 г/л. При анализе данных, полученных с помощью биохимических методов исследования, отмечается выраженная гипербилирубинемия до 23,20±3,58 мк/моль/л, уровень сывороточного железа значительно превышает допустимые значения (61,32±2,16 в опытной группе, по сравнению с 48,42±2,23 в контроле, р<0,05), но в это же время происходит снижение общей железосвязывающей способности сыворотки, трансферрина и ферритина в плазме крови. Причиной указанных изменений может быть замедление адаптации организма экспериментальных крыс в условиях ТБ. Известно, что в посттравматическом периоде угнетается классический путь кроветворения, а начинает функционировать эмбриональный (выработка эритропоэтина клетками печени), совпадающий с минимальными концентрациями гормона в плазме крови. В последующем эритропо-этин начинает постепенно синтезироваться в почках и его уровень существенно возрастает. Различные неблагоприятные факторы «тормозят» этот процесс, что приводит к развитию тяжелых гипорегенераторных анемий. Помимо этого, в патогенезе посттравматической анемии принимает участие внутрисосудистый гемолиз эритроцитов (МирошникО.А., Редькин Ю.В., 1992) и депрессия иммунного ответа, связанная с надпочечниковой недостаточностью (Фоминых С.Г., Редькин Ю.В., 1994), а все это отягощает течение ТБ. Начиная с 14-х суток травматического периода и до конца проводимого нами исследования, происходит нормализация картины периферической крови: развивается нормобластоз, купируются проявления анемии: увеличивается число эритроцитов, максимально выражен ретикулоцитоз, отмечается постепенный рост гематокритного показателя и уровня гемоглобина, происходит увеличение числа лейкоцитов за счет молодых форм-мета-, миелоцитов, промоноцитов, пролимфоцитов. Биохимические показатели обмена железа у экспериментальных крыс возвращаются к норме: снижается количество сывороточного железа и билирубина крови, увеличивается уровень трансферрина и ферритина. Показатель клеточности костного мозга в данный период ТБ характеризуется значительным увеличением эритро-образования за счет усиленной проферации клеток-предшественниц эритроидного ряда и деления эритробластов.
Таким образом, результаты проведенного нами исследования позволяют сделать следующие выводы:
1. Эффективным и патогенетически обоснованным методом профилактики посттравматической анемии, обусловленной повышенным гемолизом и неадекватной выработкой эндогенного эритропоэтина, является препарат рекомбинантного человеческого эритропоэтина (р-ч-ЭПО)
- Эритростим.
2. Однократное подкожное введение за 24 часа до шокогенной травмы экспериментальным животным препарата Эритростим в дозе 12,5 МЕ/100 г массы тела существенно снижает проявления анемии, особенно с 14-х суток ТБ.
Литература
1. Дерябин И.И., Насонкин О.С. Травматическая болезнь, Медицина, 1987,353с.
2. Гольдберг Е.Д. Справочник по гематологии. Томск, 1989,371с.
3. Соколов В.А. Сочетанная травма. Вестник травматологии и ортопедии №2,1998,65с.
4. Соколов В.А. Инфекционные осложнения при политравме. Вестник травматологии и ортопедии №3, 1999,71с.
5. Пясецкая Н.М., Дроздова В.Д. Рекомбинантный эритропоэтин. Вестник гематологии и трансфузиологии №6, 1999, с. 1-8.
6.Жибурт Е.Б., Серебрянная Н.Б. Эритропоэтин в клинический медицине. Terra Medica №3,1997, с. 9.
7. Нефедов В.П., Доррер Г.А, Коррекция гомеостаза. Материалы VII Всероссийского симпозиума, 1996, с.4-5.
8. Brown M.S., Shapiro Н. Effect of protein intake on eryth-ropoiesis during erythropoietin treatmenf of anemia of prematurity. Pediatrics №4,1996, c. 512-517.
9. Donato H.C., Vivas Netal. Early vs late use of erythropoietin in anemia of prematurity: a randomized, multicentric trial (abstract). Brit. J. Haemat. №1,1998,180 c.
РЕДЬКИН Юрий Васильевич-д.м.н., проф., зав. кафедрой фармакологии ОГМА.
ГУРОВА Яна Валерьевна - ассистент кафедры фармакологии ОГМА.
ю. в редькин ГЕМОПОЭЗРЕГУЛИРУЮЩИИ
я.в.гурова _ _
т. и кормима ЭффЕКТ КАВИНТОНА И
Омская государственная медицинская академия
616.155.194-001-08-092.9+615.357
ЭРИТРОСТИМА ПРИ СОВМЕСТНОМ ПРИМЕНЕНИИ У КРЫС С ТРАВМАТИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ
В ЭКСПЕРИМЕНТЕ НА 30 БЕЛЫХ КРЫСАХ УСТАНОВЛЕНО ДОСТОВЕРНО ПОЛОЖИТЕЛЬНОЕ ВЛИЯНИЕ ПРЕПАРАТОВ КАВИНТОН И ЭРИТРОСТИМ НА ЭРИТРОПОЭЗ.
Введение
Стремительный рост травматизма во всех индустриально развитых странах стал общепризнанным и в последние десятилетия механическая травма наряду с онкологическими и сердечно-сосудистыми заболеваниями превратилась в одну из ведущих проблем современной медицины. Вызываемые травмой общие и местные нарушения жизнедеятельности организма, которые продолжаются недели, месяцы и даже годы, изучаются с позиций целостного организма, т.е. как травматическая болезнь (ТБ). Многообразие и сложность гемодинамических и метаболических сдвигов, наблюдаемых при ТБ, определяют высоту требований, предъявляемых к лекарствам, применяемым для лечения данной патологии (1,5).
Применение препарата Кавинтон (производное девинкана, содержащегося в растениях семейства Барвинок малый, международное непатентованное название - винпоцетин, этиловый эфир аповинкаминовой кислоты) широко распространено в терапии цереброваскулярных нарушений, которые наблюдаются при политравме. Препарат обладает комплексом различных и вместе с этим взаимодополняющих фармакологических эффектов, определяющих его высокую эффективность при лечении ТБ (5,6). Данные экспериментальных исследований свидетельствуют, что введение Кавинтона способствует восстановлению ауторегуляторных механизмов при снижении среднего артериального давления, препятствует развитию вазоконстрикторных изменений. Механизмы нормализации под влиянием препарата Кавинтон тонуса гладкомышечных структур сосудистой стенки многообразны. Препарат препятствует поглощению ваэодилататора аденозина эритроцитами и таким образом увеличирает его содержание в крови. Ингибируя фосфодиэстеразу, Кавинтон повышает концентрацию цАМФ в гладкой мускулатуре, по степени выраженности данного эффекта на порядок превосходя теофиллин. Однако
нет достаточных оснований считать Кавинтон неиэбирательным вазодилататором. Кавинтон оказывает эутонизирующее, нормализующее действие как на повышенный, так и на пониженный тонус сосудов мозга, улучшает венозный отток из полости черепа, за счет этого уменьшается выраженность отека мозга (4,5). Кавинтон улучшает реологические свойства крови за счет ингибирования активности факторов, вызывающих агрегацию тромбоцитов (АДФ, серотонин), а также благодаря увеличению в плазме крови концентрации антаагреганта аденозина (5). Накопление молочной кислоты и развитие метаболического ацидоза приводят к нарушению согласованной работы антиоксидантных ферментов, к аккумуляции перекиси водорода, накоплению свободных радикалов и активации перекисного окисления липидов. Следовательно, лечение, вызывающее усиление трансмембранного транспорта глюкозы и уменьшающее тем самым энергодефицит, способствует восстановлению метаболического баланса при острой и хронической гипоперфузии мозга. В эксперименте на крысах доказано, что однократное внутривенное введение Кавинтона не изменяет метаболизм глюкозы в организме, но усиливает трансмембранный транспорт глюкозы через гематоэнцефалический барьер во всем мозге, контралатеральной гемисфере и в периинфарктной зоне симптоматической гвмисферы (6). Торможение притока №* через трансмембранные натриевые каналы значимо уменьшает аноксическое поражение белого вещества. Кавинтон дозозависимо тормозит активность этих каналов, вызывая тем самым выраженные нейропротективный и миелинопротективный эффекты. Препарат оказывает также прямое нейтрализующее действие в отношении свободных радикалов (5,6). Любое травматическое поражение головного мозга сопровождается разнообразными сосудистыми нарушениями и дисрегуляцией мозгового метаболизма.
