CC BY
6Профилактика и лечение реактивации вируса гепатита В у пациентов с онкогематологическими заболеваниями
В.Б. Тетова, Н.М. Беляева, М.Ю. Кесаева
Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования», Москва
Краткий обзор Распространенность инфекции, вызываемой вирусом гепатита В, у пациентов с онкогематологическими заболеваниями возрастает во всем мире. Реактивация гепатита В часто сопровождает химиотерапию, проводимую у пациентов с заболеваниями крови, неизбежно приводя к прерыванию последней и ассоциируясь с высокой летальностью. В то же время, иммунное восстановление в течение нескольких недель или месяцев после завершения XT и может быть ассоциировано с обострением и клинической манифестацией гепатита В вследствие печеночно-клеточных нарушений. В течение последнего десятилетия новые диагностические возможности и эффективные антивирусные средства были разработаны в отношении ВГВ, что позволяет осуществлять своевременную и адекватную диагностику, лечение и профилактику реактивации HBV у пациентов с онкогематологическими заболеваниями крови. Ключевые слова: иммунная супрессия, лейкемия, лимфома, противовирусное лечение, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
Abstract Prevention and treatment of viral hepatitis В reactivation in patients with
haematological malignancies
V.B. Tetova., N.M. Belyaeva, M.Y. Kesaeva
Russian Medical Academy ofPost-Graduate Education, Moscow
The prevalence of hepatitis В virus infection in patients with hematological malignancies is on the rise worldwide. HBV reactivation is common following chemotherapy, necessitating its interruption, being associated with a high mortality. Immune reconstitution within the weeks and months following recovery from chemotherapy may be associated with a flare of hepatitis В manifested by hepatocellular injury. During the past decade, new diagnostic tools and efficacious anti-viral agents have been developed mainly for hepatitis В but also for hepatitis C. This review discusses the clinical presentation, diagnosis, treatment and prevention of HBV reactivation in haemato-oncological patients.
Keywords: immune suppression, leukemia, lymphoma, antiviral treatment, hematopoietic stem cell transplantation.
«Естественное» течение НВУ инфекции у пациентов с онкогематологическими заболеваниями
Развитие хронической HBV-инфeкции часто зависит от возраста в момент инфицирования. Определенное влияние оказывает также баланс между иммунным ответом пациента и вирусной репликацией. Вертикальная или перинатальная передача HBV часто приводит к формированию иммунной толерантности к вирусу. Инфицирование во взрослом возрасте индуцирует развитие нейтрализующего иммунного ответа более чем у 90% иммунокомпетентных лиц, с самопроизвольным завершением острой инфекции [3,5]. В этом случае, иммунная память, включающая Т-клеточной ответ (Т-
хелперные клетки — ТЫ) к эпитопам нук-леокапсида вируса и антитела к поверхностному антигену (апй-НВв) сохраняются в течение десятилетий и обычно предотвращают реин-фицирование [6].
Пациенты, у которых не случилось завершения острой инфекции, имеют измененное естественное течение HBV-инфeкции, состоящее из 4 фаз: фазы иммунной толерантности с повышенной вирусной репликацией; фазы иммунного клиренса, характеризующейся инициальным присутствием HBeAg и различной вирусной нагрузкой; фазы неактивного носительства, которая часто ассоциирована с наличием антител к HBeAg (ап1ьНВе), сероконверсией с низкой вирусной репликацией; а также фазы реактивации HBV-инфeкции [1,3].
Реактивация НВУ-инфекции может случиться у известных бессимптомных HBsAg «носителей», у пациентов с «оккультным» или, реже, с завершенным гепатитом В. Спонтанная НВУ реактивация, либо реактивация вследствие химиотерапии (ХТ) может завершиться, продолжиться, рецидивировать или приводить к печеночной недостаточности и к смерти. Подобные обострения являются следствием нарушения равновесия и усиления иммунологического ответа к НВУ во время восстановления от иммунной супрессии, что ассоциировано с количественным различием в вирусной нагрузке.
Серологическое освобождение от НВУ-инфекции (определяемое по титру протектив-ных антител — а^ьНВБ > 10 МЕ/л, в том числе характеризует завершение инфекции) обычно демонстрирует клиренс виремии и полное купирование печеночного повреждения. Однако даже после серологического выздоровления НВУ может персистировать как латентная (оккультная) инфекция в сыворотке крови, в печени (с внутрипеченочной ковалентно замкнутой циркулярной ДНК, обозначаемой как сссБЫА) или во внепеченочных зонах с совокупным риском реактивации [1,3]. Это особенно характерно для периода восстановления от иммунной супрессии или иммунодефицита, ассоциированного с заболеванием [7]. Иммунная супрессия способствует усиленной вирусной ре-
Таблица 1. Гематологические заболевания, ассо]
пликации с возрастанием вирусной нагрузки и снижением клиренса НВУ. Восстановление иммунной системы может впоследствии привести к выраженному воспалительному ответу против НВУ, что сопровождается выраженным некрозом гепатоцитов [8].
Факторы риска реактивации НВУ
Пациентами группы риска реактивации НВУ являются те пациенты с онкогематологически-ми заболеваниями, кто является кандидатом на проведение курсов ХТ, а кроме того, пациенты без онкологических заболеваний, включая пациентов с иммунной тромбоцитопенической пурпурой или аутоиммунной гемолитической анемией, которым требуются продолжение им-муносупрессивной терапии.
Наиболее ответственной группой лиц относительно риска развития НВУ реактивации, либо развития острой НВУ-инфекции являются пациенты с онкогематологическими заболеваниями. Усиленный риск обусловлен необходимостью контакта с потенциально контамини-рованными продуктами крови (несмотря на традиционный скрининг) как в связи с заболеванием, так и в связи с факторами, связанными с лечением [9]. Онкогематологические заболевания, отмеченные в ассоциации с реактивацией НВУ, представлены в таблице 1.
званные с реактивацией НВУ
Группа заболеваний Название заболевания
Острая лейкемия Острый миелобластный лейкоз Острый лимфобластный лейкоз
Миелопролиферативные расстройства Хронический миелолейкоз
Лимфопролиферативные расстройства Хронический лимфолейкоз Злокачественные неходжкинские лимфомы Лимфома Ходжкина
Плазмоклеточные нарушения Множественная миелома Макроглобулинемия Вальденстрема Плазмоцитома солитарная
Другие Апластическая анемия Миелодиспластический синдром Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
Только некоторые из заявленных специфических факторов риска реактивации НВУ были подтверждены в мультивариантных анализах данной категории пациентов. В исследовании 78 пациентов унивариантный анализ идентифицировал повышенный риск реактивации ви-
руса у молодых мужчин, имеющих лимфому и положительные тесты на HBsAg/HBeAg, в то время как, они еще не были ассоциированы с пред-терапевтической трансфераземией, били-рубинемией и повышением НВУ DNA [4,10]. В одном исследовании, включающем 100 пациен-
тов, был определен единственный фактор риска — мужской пол [11]. В противоположность этому, исследование и наблюдение 137 пациентов после трансплантации аутологичных гемо-поэтических стволовых клеток выявили, что пре-иммунная супрессия и уровень HBV DNA >105 копий/мл являлись единственным значимым фактором риска [12]. Также наблюдались 138 онкологических пациентов, у которых ви-
Таблица 2. Химиотерапевтические и иммунные цию HBV, и их гепатотоксический потенциал*
Повышенной репликации HBV может способствовать эффект глюкокортикоидного действия лечебных средств, также было показано in vitro, что антрациклины способны стимулировать секрецию HBV DNA [16,17]. Наиболее важно, что кортикостероиды (КС) могут также ин-
русная нагрузка HBV >3*105 копий/мл была отмечена как фактор риска реактивации [10]. Работы S. Zhong и соавт. и С.К. Hui и соавт. подтвердили, что высокий уровень виремии усиливает риск реактивации HBV [13,14].
Различные химиопрепараты были заявлены как агенты, ассоциированные с реактивацией HBV (табл. 2), в особенности кортикостероиды и антрациклины [9,11,15].
лекарственные средства, вовлеченные в реактива-
дуцировать обострение инфекционного процесса на фоне резкого прерывания лечения КС. Предполагается, что при ХТ, «свободной от стероидов» риск реактивации НВУ минимизирован [18], но при сомнительном результате лечения основного заболевания. В проспективном
Класс Средство, ассоциированное с реактивацией HBV Потенциальная гепатотоксичность
Алкилирующие препараты Циклофосфамид Ифосфамид Хлорамбуцил Карбоплатин, Цисплатин *ВОЗ, печеночно-клеточное повреждение Печеночно-клеточное повреждение, холестаз Печеночно-клеточное повреждение Печеночно-клеточное повреждение, холестаз, стеатоз, выпадение волос
Антиметаболиты Цитарабин Флюороурацил Гемцитабин Меркаптопурин Метотрексат Тиогуанин *ВОЗ, печеночно-клеточное повреждение Печеночно-клеточное повреждение Печеночно-клеточное повреждение, холестаз Печеночно-клеточное повреждение, холестаз Печеночно-клеточное повреждение, стеатоз, фиброз, печеночная неоплазма *ВОЗ, печеночно-клеточное повреждение, выпадение волос
Противоопухолевые антибиотики Антрациклины Блеомицин Митомицин С Актиномицин D Печеночно-клеточное повреждение, *ВОЗ Стеатоз *ВОЗ, стеатоз *ВОЗ, стеатоз
Кортикостероиды Преднзон/дексаметазон и пр. Гепатомегалия (редкая ассоциация)
Иммунная терапия Ритуксимаб (anti-CD20) Алемтузумаб (anti-CD52) Инфликсимаб (anti-TNF) Печеночно-клеточное повреждение Печеночно-клеточное повреждение Печеночно-клеточное повреждение, холестаз
Растительные алкалоиды Винкристин Винбластин *ВОЗ, печеночно-клеточное повреждение Печеночно-клеточное повреждение
Другие Аспаргиназа Прокарбазин Доцетаксил Этопозид Флударабин Иматиниб Мезилат Интерферон Альфа Печеночно-клеточное повреждение, стеатоз *ВОЗ Печеночно-клеточное повреждение Печеночно-клеточное повреждение Печеночно-клеточное повреждение Печеночно-клеточное повреждение, холестаз Печеночно-клеточное повреждение
*ВОЗ — веннокклюзионное заболевание
исследовании 50 пациентов с агрессивной Не-ходжкинской лимфомой (НХЛ) (75% диффузной гигантской В-клеточной НХЛ в двух группах: группе «свободной от стероидов» и группе с включением КС), использование терапии «свободной от стероидов», способствовало значительному снижению частоты случаев реактивации НВУ (73% против 38%; Р=0,03). Однако, пациенты группы, «свободной от стероидов», имели значительно более низкую частоту полной ремиссии основного заболевания и общий показатель выживаемости, вероятно, в силу субоптимального режима терапии [15].
Теоретически разные формы иммунной супрессии, включая препараты, не указанные в таблице 2, могут способствовать реактивации НВУ. Было документировано, что стандартная ХТ вызывает реактивацию НВУ у пациентов с негативным тестом на HBsAg — с «оккультной» НВУ-инфекцией [11,19]. Иммунная супрессия высокой степени выраженности может быть определяющим фактором риска. В одном исследовании было показано, что случаи реактивации НВУ усиливаются при втором или третьем курсе ХТ [19], однако это не было впоследствии подтверждено [4]. И, напротив, мягкая иммуносупрессивная ХТ, к примеру с включением 5-флюороурацила для лечения рака кишечника, представляет малый риск [8].
Трансплантация аллогенных гемопоэтиче-ских стволовых клеток (ТАГСК) часто способствует реактивации НВУ [20,21]; частота НВУ реактивации колебалась в разных наблюдениях от 14% до 50% [22,23]. Предполагаемые факторы риска реактивации вируса включают использование КС, отсутствие апй-НВв у доноров, а также заболевание, связанное с отторжением трансплантата.
Терапевтические моноклональные антитела, такие как, Ритуксимаб (ап^-СБ20) [24,25], Алемтузумаб (ап1ьС052) [26] и инфликсимаб (ап^-ТОТ) [27] ассоциированы с реактивацией НВУ как у «носителей» HBsAg, так и у пациентов с отсутствием сывороточного HBsAg. Развившаяся реактивация может прогрессировать до фульминантного гепатита. Эти лекарственные средства вызывают выраженную и длительную иммунную супрессию [28], что может усилить риск НВУ реактивации вследствие терапии.
Существует связь НВУ серологического профиля пациента и реактивации НВУ. Пациенты с положительным сывороточным тестом на HBsAg- имеют наивысший риск по реактивации вируса; пациенты с протективным титром ан-
тител к поверхностному антигену (anti-HBs >10 МЕ/л) относятся к группе невысокого риска реактивации НВУ. Положительный сывороточный тест на HBeAg, ранее обсуждаемый как маркер активной вирусной репликации, в настоящее время вытеснен более чувствительным тестом — полимеразной цепной реакцией (ПЦР) с определением уровня вирусной нагрузки. ПЦР имеет пороговую величину детекции НВУ менее 50-300 копий/мл и широкий динамический спектр [29,30]. Оценка уровня НВУ DNA, также актуальна у пациентов с отрицательным тестом на HBeAg и положительным тестом на anti-HBe, у которых виремия все еще может быть выраженной. Даже у пациентов с элиминацией HBsAg и случившейся сероконверсией (формированием протективного титра антител к поверхностному антигену — anti-HBs >10 МЕ/л) резидуальная НВУ DNA, «затаенная» в гепато-цитах в форме cccDNA, может быть использована как матрица для реактивации вируса на фоне иммунной супрессии [31]. Более того, НВУ DNA была обнаружена в периферических моно-нукларах крови, восстанавливающихся после иммунной супрессии и ТК мозга (ТКМ) пациентов, имеющих серологический профиль — anti-НВс (+) / HBsAg (-) / anti-HBs (-) в отсутствие сывороточной НВУ DNA [29].
Аналогичный принцип применим для пациентов, подлежащих терапии по поводу НВУ. Даже при успешной терапии некоторые пациенты на протяжении жизни имеют риск по реактивации НВУ [32]. Таким образом, несмотря на то, что пациенты с положительным anti-HBs тестом представляют группу низкого риска вирусного рецидива [11,12,22,23], эти пациенты не имеют абсолютной протекции относительно реактивации НВУ. Субклинические изменения в иммунном профиле такой категории пациентов могут привести к бессимптомному повышению уровня аланиновой трансаминазы — АЛТ, что также может прогрессировать до манифестации заболевания. В сообщении о наблюдении 17 пациентов с онкогематологиче-скими заболеваниями [33], 12 имели выраженное снижение в их anti-HBs титре, у 5-и развилась «реверс-сероконверссия» с вновь возникшим в сыворотке крови HBsAg, и 2-е оставались с персистентно положительным тестом на HBsAg, не взирая на прекращение ХТ.
В заключение, подтвержденные факторы риска реактивации НВУ включают: положительный тест на HBsAg (в особенности ассоциированный с высокой вирусной нагрузкой); по-
ложительный тест на HBeAg; позитивный anti-НВс тест в отсутствие HBsAg (HBsAg-негативные пациенты) и anti-HBs; использование КС, ан-трациклинов и моноклональных антител; высокоактивная ХТ (как при ТАГСК); мужской пол и молодой возраст.
Клиническая манифестация и лабораторная диагностика обострения гепатита В у пациентов с иммунной супрессией
Реактивация HBV характеризуется двумя главными параметрами: повышением сывороточного уровня HBV DNA, с последующим повышением уровня АЛТ. Мониторинг HBV DNA требует доступной чувствительной оценки с широким динамическим спектром [30]. Реактивация HBV может быть клинически манифестной, а также может оставаться бессимптомной. Повышение уровня HBV DNA обычно предшествует повышению активности АЛТ, которое обычно отстает (варьируя от 1 до 11 недель) от момента возрастания вирусной нагрузки [34]. Более того, было показано, что уровень HBV DNA может быть сниженным или неопределяемым во время повышения показателя активности АЛТ [9]. Таким образом, нет четко выверенных диагностических критериев для определения реактивации HBV. Один из предложенных критериев: внезапное повышение уровня АЛТ более чем пятикратное относительно верхней границы нормы (ВГН), либо более чем трехкратное повышение относительно исходных значений [35]. Другие признаки включают: десятикратное повышение вирусной нагрузки (1 logio) или чрезмерное увеличение уровня HBV DNA, примерно до 5-6 logio копий/мл [4]. По существу, определение вирусной нагрузки [30] и показателя АЛТ является ключевым в диагностике и мониторинге реактивации.
Реактивация наиболее часто наблюдается после прекращения ХТ, однако может случиться и во время лечения химиопрепаратами [34]. Обострение также может быть индуцировано HBV генотипическими вариантами, такими как «рге-соге», либо DNA-полимеразными мутациями, равно, как и суперинфекциями различными гепатотропными вирусами, такими, как вирусы гепатита D, А, С, а также цитомегаловиру-сом (CMV) и вирусом Эпштейна-Барр (EBV). Комбинация с ВИЧ (HIV) или гепатотоксиче-скими anti-HIV препаратами, также может способствовать реактивации [7]. Клиническая кар-
тина обострения хронического гепатита В может быть неотличима от острого вирусного гепатита, включая положительный тест на антитела к ядерному антигену — anti-HBc IgM, что потенциально ассоциировано с ложной диагностикой острой HBV-инфекции у пациентов с ранее не диагностированным хроническим заболеванием печени. Реактивация HBV у пациента может быть легко пропущена, в особенности на ранних ее стадиях, когда спасительная противовирусная терапия могла бы сохранить жизнь. В то же время, реактивация HBV может самопроизвольно разрешиться. Пациенты с наличием клинических симптомов могут презентовать классические проявления гепатита, включая слабость, желтуху, асцит, печеночную энцефалопатию и коагулопатию. У пациентов с циррозом может быстро развиться печеночная недостаточность; показатель летальности у данной категории пациентов варьирует от 4% до 41% [11,36].
Поскольку многие пациенты с реактивацией HBV не имеют симптомов, существенным является регулярный мониторинг уровня АЛТ и HBV DNA, хотя не выработано четкого соглашения относительно частоты подобного тестирования. [!]•
Реактивация гепатита В: скрининг и профилактика
Лучше предотвратить HBV реактивацию, нежели бороться с уже случившейся реактивацией.
Превентивные мероприятия начинаются с соответствующего скрининга на маркеры HBV до инициации ХТ с последующей активной иммунизацией всех HBV чувствительных пациентов (также включая доноров стволовых клеток и костного мозга). Пациенты-кандидаты на проведение полихимиотерапии с клинически манифестной или латентной HBV-инфекцией должны быть идентифицированы и защищены против HBV реактивации антивирусными средствами.
Скрининг пациентов с онкогематологическими заболеваниями до инициации химиотерапии
Все пациенты с диагностированным гематологическим заболеванием должны подвергаться скринингу на HBV-инфекцию. Изначальный скрининг базируется на серологическом тестировании следующих серологических маркеров: anti-HBc, HBsAg и anti-HBs. Пациенты с отрица-
тельными результатами указанных тестов на маркеры HBV («серонегативные» пациенты) должны быть активно вакцинированы против HBV. Пациенты с положительным результатом теста на HBsAg считаются «носителями» и должны быть упреждающе защищены от реактивации HBV противовирусными препаратами до инициации ХТ. Часто диагноз статуса «носи-тельства» HBsAg может быть не установлен до начала ХТ, поскольку он базируется на шестимесячном наблюдении и повторном положительном результате тестирования. В подобной ситуации наличие позитивного HBsAg теста должно интерпретироваться как статус «здорового HBsAg-носительства» в отсутствие признаков острого гепатита В, который мог бы отсрочить химиотерапевтическое лечение.
Все пациенты с позитивным HBsAg тестом далее должны быть тестированы на HBeAg, anti-НВе, HBV DNA и, если возможно, на anti-HBc IgM. Пациентам с измененными печеночными функциональными тестами до начала курсов полихимиотерапии целесообразно выполнение биопсии печени, поскольку ее результаты могут повлиять на выбор и режим дозирования хи-миопрепаратов.
Пациентам с отрицательным тестом на HBsAg, но у которых выявлены ядерные антитела — anti-HBc, требуется дальнейшее тестирование. Положительный результат на «защитные» anti-HBs-антитела в протективном титре выявляет пациентов, выздоровевших от HBV-инфекции. В то время как негативный тест на anti-HBs может указывать как на наличие скрытой («оккультной») HBV-инфекции, так и на выздоровление от инфекции со сниженным титром защитных антител, а также на ложнопо-ложительный anti-HBc результат. У пациентов с изолированно положительным anti-НВс-тестом (и отрицательными тестами на HBsAg и anti-HBs) дифференциация между этими двумя фундаментально различными HBV статусами может быть завершена повторением исследования серологического профиля после назначения бустерной дозы вакцины против HBV. Повышение титра anti-HBs выше 10 МЕ/л (в особенности >100 МЕ/л) в течение 2-4 недель после введения одной дозы вакцины является свидетельством анамнестического иммунного ответа у пациентов и показывает иммунитет к HBV. У пациентов с anti-HBc-позитивным тестом «не ответивших» на бустерную дозу вакцины, HBV DNA должна быть оценена в высокочувствительном ПЦР-тестировании. Обнаружение HBV
DNA у этих пациентов свидетельствует в пользу оккультной HBV-инфекции, которая может потребовать проведения упреждающей противовирусной терапии до назначения ХТ.
Поскольку серологический профиль пациента может изменяться в течение курса ХТ (т.е., сероконверсия от статуса anti-HBs-позитив-ности к HBsAg-позитивности), то это обстоятельство диктует необходимость выполнения серологического ретестирования до продолжения курса ХТ в случаях выявления повышенного уровня показателя АЛТ [22,23,33]. В ситуациях, где необходима ургентная ХТ, она может быть завершена при предварительном адекватном серологическом тестировании, а также для принятия решения о начале противовирусной терапии.
Вакцинация против HBV-инфекции
Краеугольным камнем профилактики у HBV-серонегативных пациентов является иммунизация. Доступные в настоящее время HBV вакцины являются безопасными, а эффективность их превышает 90% у иммунокомпетентных лиц молодого возраста.
В отношении всех пациентов с онкогемато-логическими заболеваниями строго рекомендовано проведение скрининга на маркеры HBV и выполнение вакцинации в соответствующих случаях. Традиционный режим для HBV вакцины требует 3-х доз — 0,1 и 6-ой месяцы. Отсроченное назначение 3-ей дозы у здоровых лиц (до 1-го года) может увеличить титр anti-HBs. Часто у пациентов с онкогематологическими заболеваниями ургентное назначение ХТи не позволяет завершить 3-х дозовый режим. В подобных случаях усилия должны быть направлены на иммунизацию пациентов как минимум 2-я дозами с 3-4 недельным интервалом. Третья доза может быть выполнена позже, спустя несколько месяцев после завершения химиотерапии [1].
В большинстве стран иммунитет к HBV определяется наличием титра anti-HBs > 10 МЕ/л, а в Великобритании рекомендованным протективным титром принято считать титр > 100 МЕ/л. Отсутствие ответа на вакцинацию случается среди пациентов с онкогематологическими заболеваниями нередко в силу иммунной супрессии, связанной с болезнью или индуцированной лечением. Таким образом, протекция против HBV может быть недостижима до момента получения всех доз HBV вакцины.
Несмотря на то, что у пациентов с иммунной супрессией ответ на вакцинацию значительно ниже, успешная апИ-НВБ сероконверсия вследствие 3-х кратного режима вакцинации была отмечена у 57% пациентов с онкологической патологией, у 15-68% реципиентов трансплантации костного мозга и у 10% пациентов с острой лимфобластной лейкемией [37]. Рекомендуется документация пост-вакцинальной апИ-НВБ сероконверсии. Наконец, после алло-генной ТГСК иммунитет, достигаемый посредством активной иммунизации может отсутствовать в силу иммунной супрессии и/или трансплантации НВУ «наивных» костномозговых клеток [38].
Лекарственные средства для лечения пациентов с оккультным или клинически манифестным гепатитом В
В последнее время, новые эффективные антивирусные средства значительно усилили наши возможности по лечению и профилактике реактивации НВУ у пациентов с иммунной супрессией [1,32]. В настоящее время стандартная терапия преимущественно представлена ла-мивудином, нуклеозидным аналогом, внедренным в 1995 г. Ламивудин ингибирует вирусную ДНК-полимеразу, таким образом, быстро и эффективно внедряясь в процесс вирусной репликации и подавляя его, при этом отличается хорошим профилем переносимости и безопасности. Однако у пациентов, получающих длительную терапию ламивудином, на разных сроках лечения могут формироваться мутантные штаммы НВУ (УМББ мутации) резистентные к противовирусной терапии указанным нуклеозидным аналогом.
Кроме того, несколько новых высокопотенциальных антивирусных агентов было разработано и утверждено для лечения хронической НВУ-инфекции, включая адефовир дипивоксил в 2002 г. [32], энтекавир в 2005 г. [39,40], телби-вудин, а также другие, находящиеся на этапе утверждения. Оба противовирусных средства, и адефовир и энтекавир эффективны против УМББ мутаций. Известно, что ламивудин и адефовир одинаково хорошо подавляют вирусную нагрузку, тогда как энтекавир является на сегодняшний день потенциально наиболее мощным противовирусным препаратом, способным подавлять вирусную нагрузку на 5-6 ^ю у пациентов с положительным тестом на HBsAg / HBeAg в течение 48 недель лечения без
формирования НВУ резистентных штаммов за этот период. В нескольких работах, показано успешное использование адефовира при лечении НВУ реактивации у пациентов с онкогема-тологическими заболеваниями и у пациентов с иммунной супрессией на фоне развития резистентных штаммов в течение терапии ламивудином [41,42].
Показано, что препараты альфа интерферона, используемые для лечения хронической НВУ-инфекции, способны эффективно ее контролировать во время курсов ХТ с очевидной регрессией инфекционного процесса [32]. Однако, побочные эффекты, такие как тромбоци-топения и лейкопения, часто ограничивают их использование во время ХТ. Более серьезным аспектом является усиление печеночно-кле-точного повреждения, вследствие возрастания силы иммунного ответа хозяина против НВУ. Поэтому использование препаратов альфа интерферона при обострении НВУ-инфекции у данной категории пациентов в настоящее время не рекомендуется.
Защита и ведение пациентов с оккультным или клинически манифестным гепатитом В и иммунной супрессией для предотвращения реактивации НВУ
В настоящее время существует два подхода в ведении пациентов риска по реактивации НВУ, а именно лечение уже развившейся реактивации НВУ после ее диагностики, либо профилактика с помощью упреждающей терапии до или одновременно с началом ХТ.
Стратегия ведения пациентов с установленной НВУ реактивацией
В случае установления реактивации НВУ неотложная антивирусная терапия жизненно необходима. У пациентов с признаками манифестации НВУ реактивации конечными точками лечения являются: нормализация уровня АЛТ, подавление НВУ вирусной нагрузки до неопределяемого уровня, а также HBeAg / апИ-НВе-сероконверсия. У апИ-НВе позитивных пациентов нормализация АЛТ и подавление НВУ вирусной нагрузки до неопределяемого уровня являются главной целью лечения. Должна быть назначена активная противовирусная терапия, а также показаны прекращение ХТ и исключение потенциально гепатотоксичных препаратов. Должен осуществляться мониторинг пациентов; четкое тестирование печеночных эн-
зимных тестов, показателей коагуляционной системы и вирусной нагрузки. Пациентам с тяжелым течением показано консультирование специалиста гепатолога или должно быть выполнено раннее направление в гепатологиче-ский центр, однако трансплантация печени может быть не выполнима у пациентов с онкологической патологией.
В настоящее время ламивудин является распространенным лекарственным средством для лечения реактивации HBV в рамках иммунной супрессии. Несколько работ продемонстрировали клиническое улучшение и эффективный контроль вирусной репликации [20,43]. Истинное число случаев реактивации HBV у пациентов с иммунной супрессией неизвестно. Возможно спонтанное выздоровление. Таким образом, опубликованная частота эффективности антивирусных препаратов может быть до некоторой степени завышена [9]. Вне сомнения, терапия ламивудином эффективна, прежде всего в качестве подавления репликации HBV, так же имеет удвоенную значимость, поскольку делает возможным завершение курса ХТ без риска дальнейшего печеночного повреждения. Ламивудин проявляет эффективность при HBV реактивации, однако он менее эффективен при уже развившейся печеночной декомпенсации [44]. Несмотря на включение терапии ламивудином, летальность от реактивации может превышать 40% [4,9,21]. Таким образом, строго необходима безотлагательная антивирусная терапия сразу же после диагностики обострения вирусного гепатита В.
Как высказано ранее, повышение HBV DNA предшествует повышению АЛТ. В идеале, в ситуациях, когда ламивудин упреждающе не был назначен, вирусная нагрузка должна регулярно контролироваться в течение курса ХТ, хотя в этом вопросе нет соглашения, с какой периодичностью проводить мониторинг. Выявление повышения уровня HBV DNA является строгим показанием для назначения ламивудина, до появления клинических признаков обострения. Однако, внедрение этих рекомендаций затруднено по причине затрат, а также времени, необходимого для оценки уровней HBV DNA методом ПЦР-тестирования.
Превентивная антивирусная терапия против реактивации HBV
Несколько работ продемонстрировали эффективность превентивной терапии ламивудином у
пациентов с риском HBV реактивации. Определяющим для начала упреждающей терапии у пациентов группы риска является наблюдение и установление виремии, определяемой по уровню HBV DNA >104 копий/мл; виремия обычно предшествует повышению показателя АЛТ. Таким образом, ранняя супрессия вирусной активности до развития печеночной дисфункции является первичной задачей ведения таких пациентов. Работы по определению эффективности упреждающей терапии могут быть разделены на ретроспективные и проспективные исследования с разбором и контролем случаев. В 12 исследованиях, выполненных у 208 пациентов с риском реактивации, пролеченных упреждающей терапией ламивудином во время ХТ по поводу различных опухолевых заболеваний, частота HBV реактивации была снижена от 25-85% до 0-9% [1]. Таким образом, крупно-масштабность клинических исследований четко подтвердила целесообразность упреждающей терапии у пациентов, получающих ХТ.
Оптимальное время старта упреждающей антивирусной терапии не было определено и требует дальнейших исследований. Целесообразно начинать упреждающую терапию за 2-3 недели до ХТ, и как принято считать, не позднее 1 -го дня ХТ.
Оптимальная длительность упреждающей антивирусной терапии у пациентов с риском реактивации четко не определена. В различных наблюдениях было показано завершение терапии ламивудином в интервале от 1 до 12 месяцев после прекращения ХТ [14,45]. Преждевременное завершение может привести к отсроченной HBV реактивации. Возобновление терапии ламивудином может быть эффективно, а промедление вмешательства может способствовать серьезным печеночным нарушениям и может быть жизнеугрожающим [46]. Течение заболевания у пациентов с прерванным профилактическим лечением не было хорошо изучено.
Несмотря на отсутствие хорошо контролируемых исследований, имеется подтверждение, что лечение должно продолжаться в течение как минимум 6 месяцев, а приоритетно и 12-и месяцев после завершения ХТ [47]. Продленное лечение >12 месяцев после ХТ может быть рекомендовано пациентам, исходно имеющим высокий уровень HBV DNA. Более точные рекомендации требуют проспективных контролируемых исследований.
Потенциальную проблему, связанную с профилактическим использованием ламивудина, представляет развитие мутантов резистентности. В настоящее время данных по формированию резистентности у онкогематологических пациентов с реактивацией HBV недостаточно, возможно в связи с непродолжительной терапией. Новые и более мощные антивирусные средства, описанные выше, вероятно будут способны обеспечить эффективную защиту, несмотря на появление мутантных вариантов HBV. Тем не менее, необходимо помнить, что HBV реактивация может случиться примерно у 9% пациентов группы риска, не взирая на упреждающую терапию ламивудином. Причины подобного феномена «вирусологического прорыва» все еще не понятны.
Общие рекомендации
Все пациенты, являющиеся кандидатами на проведение иммуносупрессивной терапии, должны подвергнуться скринингу на маркеры HBV.
• Все HBV-серонегативные пациенты, включая потенциальных доноров костного мозга и стволовых клеток, должны быть, вакцинированы против HBV как можно ранее, предпочтительнее в 3-х-дозовом режиме и не менее 2-х доз.
• Ранняя упреждающая противовирусная терапия имеет преимущества в сравнении с вмешательством и лечением уже развившейся HBV реактивации.
• Пациенты с позитивным тестом на HBsAg должны быть оценены на наличие заболевания печени и получать упреждающую терапию безотносительно выявленного HBeAg или HBV DNA статуса. Противовирусная терапия должна быть начата предпочтительно в течение 2-3-х недель до начала полихимиотерапии и не позднее первого дня ХТ.
• Терапия ламивудином должна продолжаться как минимум в течение 6 месяцев после прекращения ХТ и желательно в течение 12 месяцев.
• У пациентов с иммунной супрессией и манифестацией симптомов, характерных для обострения гепатита в результате реактивации HBV, противовирусная терапия должна быть начата безотлагательно.
Заключение
Наблюдение HBV-статуса является важной составляющей частью ведения пациентов с онко-гематологическими заболеваниями. Посредством осуществления качественной медицинской практики, включающей профилактику, раннюю диагностику и адекватную терапию все пациенты должны быть защищены от приобретения или реактивации HBV, ввиду известных потенциальных серьезных последствий этой инфекции.
Литература
[1] Lalazar G., Rund D., Shouval D. Screening, prevention and treatment of viral hepatitis В reactivation in patients with haematological malignancies // Brit. J. Haematol. - 2007. - Vol. 136. - P. 699-712.
[2] Takai S., Tsurumi H. Prevalence of hepatitis В and С virus infection in haematological malignancies and liver injury following chemotherapy // Eur. J. Haematol. -2005. - Vol. 74. - P. 158-165.
[5] Yim HJ., Lok A.S. Natural history of chronic hepatitis В virus infection: what we knew in 1981 and what we know in 2005 // Hepatol. - 2006. - Vol. 45. - P. 173181.
[4] Yeo W., Chan P.K.S. Frequency of hepatitis В virus reactivation in cancer patients undergoing cytotoxic chemotherapy: a prospective study of 626 patients with identification of risk factors //J. Med. Virol. - 2000. - Vol. 62. - P. 299-507.
[5] McMahon BJ. Epidemiology and natural history of hepatitis В//Sem. Liver Dis. - 2005. - Vol. 25. - P. 3-8.
[6] Bertoletti A., Gehring AJ. The immune response during hepatitis В virus infection //J. Gen. Virol. - 2006. - Vol. 87. - P.1439-1449.
[7] Puoti M., Torti С., Bruno R., Filice G., Carosi G. Natural history of chronic hepatitis В in co-infected patients // Hepatol. - 2006. - Vol. 44. - P. 65-70.
[8] Liaw Y.F. Hepatitis viruses under immunosuppressive agents // J. Gastroenter. Hepatol. - 1998. - Vol. 13. -P. 14-20.
[9] Yeo W., Johnson P.J. Diagnosis prevention and management of hepatitis В virus reactivation during anticancer therapy // Hepatol. - 2006. - Vol. 43. - P. 209-220.
[10] Yeo W., Zee B. Comprehensive analysis of risk factors associating with hepatitis В virus (HBV) reactivation in cancer patients undergoing cytotoxic chemotherapy // Brit. J. Cancer. - 2004. - Vol.90. - P. 1306-1311.
[11] Lok A.S., Liang R.H. Reactivation of hepatitis В virus replication in patients receiving cytotoxic therapy. Report of a prospective study // Gastroenterol. - 1991. - Vol. 100. - P. 182-188.
[12] Lau G.K., Leung Y.H. High hepatitis В virus (HBV) DNA viral load as the most important risk factor for HBV reactivation in patients positive for HBV surface antigen undergoing autologous hematopoietic cell transplantation // Blood. - 2002. - Vol. 99. - P. 2324-2330.
[13] Zhong S., Yeo W., Schroder C. High hepatitis В virus (HBV) DNA viral load is an important risk factor for HBV reactivation in breast cancer patients undergoing cyto-
toxic chemotherapy // J. Vir. Hepatol. - 2004. - Vol. 11.
- P. 55-59.
[14] Hui C.K., Cheung W.W. Hepatitis B reactivation after withdrawal of pre-emptive lamivudine in patients with haematological malignancy on completion of cytotoxic chemotherapy // Gut. - 2005. - Vol. 54.
- P. 1597-1605.
[15] Cheng A.L., Hsiung C.A. Steroid-free chemotherapy decreases risk of hepatitis B virus (HBV) reactivation in HBV-carriers with lymphoma // Hepatol. - 2005.
- Vol. 57. - P. 1520-1528.
[16] Tur-Kaspa R., Burk R.D., Shaul Y. et al. Hepatitis B virus DNA contains a glucocorticoid-responsive element// Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 1986. - Vol. 85.
- P. 1627-1651.
[17] Hsu C.H., Hsu H.C. Doxorubicin activates hepatitis B virus (HBV) replication in HBV-harboring hepatoblastoma cells. A possible novel mechanism of HBV reactivation in HBV carriers receiving systemic chemotherapy // Anticancer Research. - 2004. -Vol. 24. - P. 5055-5040.
[18] Nakamura Y., Motokura T. Severe hepatitis related to chemotherapy in hepatitis B virus carriers with hematologic malignancies survery in Japan, 1987-1991//Cancer. - 1996. - Vol.78. - P. 2210-2215.
[19] Hui C.K., Cheung W.W. Kinetics and risk of de novo hepatitis B infection in HBsAg negative patients undergoing chemotherapy // Gastroenterol. - 2006. -Vol. 151. - Vol. 59-68.
[20] Picardi M., Selleri C. Lamivudine treatment for chronic replicative hepatitis B virus infection after allogeneic bone marrow transplantation // Bone Mar. Transplant. - 1998. - Vol. 21. - P. 12671269.
[21] Iwai K., Tashima M. Fulminant hepatitis B following bone marrow transplantation in an HBsAg-negative, HBsAb-positive recipient; reactivation of dormant virus during the immunosuppressive period // Bone Mar. Transplant. - 2000. - Vol. 25. - P. 105-108.
[22] Knoll A., Boehm S. Reactivation of resolved hepatitis B virus infection after allogeneic haematopoietic stem cell transplantation // Bone Mar. Transplant. -2004. - Vol. 55. -P. 925-929.
[25] Onozawa M., Hashino M. Progressive disappearance of anti-hepatitis B surface antigen antibody and reverse seroconversion after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients with previous hepatitis B virus infection // Transplant. - 2005. -Vol. 79. - P. 616-619.
[24] Law J.K., Ho J.K. Fatal reactivation of hepatitis B post-chemotherapy for lymphoma in a hepatitis B surface antigen-negative, hepatitis B core antibody-positive patient: potential implications for future prophylaxis recommendations // Leukemia and Lymphoma. - 2005. - Vol.46. - P. 1085-1089.
[25] Sarrecchia C., Cappelli A., Aiello P. HBV reactivation with fatal fulminat hepatitis during rituximab treatment in a subject negative for HBsAg and positive for HBsAb and HBcAb //J. Inf. Chemother. - 2005.
- Vol. 11. - P. 189-191.
[26] lannitto E., Minardi V., Calvaruso G. et al. Hepatitis B virus reactivation and alemtuzumab therapy // Eur. J. Haematol. - 2005. - Vol. 74. - P. 254-258.
[27] Calabrese L.H., Zein N.N., Vassilopoulos D. Hepatitis B virus reactivation with immunosuppressive therapy in rheumatic diseases: assessment and preventive strategies // Ann. Rheumat. Dis. - 2006. - Vol. 65.
- P. 985-989.
[28] Kolk L.E., Baars J.W., Prins, M.H. et al. Rituximab treatment results in impaired secondary humoral immune responsiveness // Blood. - 2002. - Vol. 100. - P. 2257-2259.
[29] Locarnini S. Molecular virology of hepatitis B virus // Sem. Liver Dis. - 2004. - Vol. 24. - P. 5-10.
[50] Gish R.G., Locarnini S.A. Chronic heapatitis B: current testing strategies // Clin. Gastroenterol. Hepatol. -2006. - Vol.4. - P. 666-676.
[51] Hui C.K., Bowden S. Clinical significance of intrahepatic hepatitis B virus covalently closed circular DNA in chronic hepatitis B patients who received cytotoxic chemotherapy // Blood. - 2005. - Vol. 105.
- P. 2616-2617.
[52] Osborn M.K., Lok A.S. Antiviral options for the treatment of chronic hepatitis B // J. Antimicrob. Chemother. - 2006. - Vol. 57. - P. 1050-1054.
[55] Wands J.R., Chura C.M., Roll, FJ. et al. Serial studies of hepatitis associated antigen and antibody in patients receiving antitumor chemotherapy for myeloproliferative and lymphoproliferative disorders // Gastroenterol. - 1975. - Vol. 68. - P. 105112.
[54] Lau G.K.K., Yiu H.H. Early is superior to deferred preemptive lamivudine therapy for hepatitis B patients undergoing chemotherapy // Gastroenterol. -
2005. - Vol. 125. - P. 1742-1749.
[55] Lok AS., Lai C.L. Spontaneous hepatitis B e antigen to antibody seroconversion and reversion in Chinese patients with chronic hepatitis B virus infection // Gastroenterol. - 1987. - Vol. 92. - P. 1859-1845.
[56] Tillman H.L., Wedemeyer H., Manns M.P. Treatment of hepatitis B in special patient groups: hemodialysis, heart and renal transplant, fulminant hepatitis, hepatitis B virus reactivation // Hepatol. - 2005. -Vol. 59. - P. 206-211.
[57] Yu A.S., Cheung R.C., Keefe E.B. Hepatitis B vaccines // Inf. Dis. Clin. N. Am. - 2006. - Vol. 20. - P. 2745.
[58] Dhedin N., Douvin C. Reverse seroconversion of hepatitis B after allogeneic bone marrow transplantation: a retrospective study of 57 patients with pre-transplant anti-HBs and anti-HBc // Transplant. -1998. - Vol. 66. - P. 616-619.
[59] Chang T.T., Gish R.G. A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B. BEHoLD AI465022 Study Group // N. Engl. J. Med. -
2006. - Vol. 554. - P. 1001-1010.
[40] Lai C.L., Shouval D.L. Entecavir versus lamivudine for patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. BEHoLD AI465027 Study Group // N. Engl. J. Med. -2006. - Vol. 554. - P. 1011- 1020.
[41] Cortelezzi A., Vigano M. Adefovir added to lamivudine for hepatitis B recurrent infection in refractory B-cell chronic lymphocytic leukemia on prolonged therapy with Campath-IH // J. Clin. Virol. - 2006. -Vol. 55. - P. 467-469.
[42] Fouillard L., Serfaty L., Gozlan J. Adefovir therapy for lamivudine escape and hepatitis B virus reactivation
after reduced intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation // Bone Mar. Transplant. -2006. - Vol. 37. - P. 625-626.
[43] Vento S, Cainelli F, Longhi M.S. Reactivation of replication of hepatitis B and C viruses after immunosuppression therapy: an unresolved issue // Lancet Oncol. - 2002. -Vol. 3. - P. 333-340.
[44] Ter Borg F., Smorenburg S. Recovery from life-threatening corticosteroid-unresponsive, chemotherapy-related reactivation of hepatitis B associated with lamivudine therapy // Dig. Dis. Sci. - 1998. - Vol.43. - P. 2267-2270.
[45] Hsiao L.T., Chiou T.F. Extended lamivudine therapy against hepatitis B virus infection in hematopoietic stem cell transplant recipients // Biol. Blood Mar. Transplant. - 2006. - Vol. 12. - P. 84-94.
[46] Dai M.S., Chao T.Y. Delayed hepatitis B reactivation after cessation of preemptive lamivudine in lymphoma patients treated with rituximab plus CHOP // Ann. Hematol. - 2006. - Vol. 83. - P. 769-774.
[47] Idilman R. Duration of lamivudine prophylaxis in inactive hepatitis B virus carriers with haematoonco-logical malignancies whon receive chemotherapy // Gut (letter). - 2006. - Vol. 55. - P. 1208-1209.
