CC BY
49Профилактика фолат-чувствительных аномалий плода у женщин с высоким риском
Профессор Г.Б. Дикке
ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва
РЕЗЮМЕ
В статье проведен анализ публикаций базы Кокрейна, рекомендаций международных и отечественных профессиональных сообществ и клинических исследований, опубликованных в открытом доступе. Высокий риск дефектов нервной трубки (ДНТ) и других фолат-чувствительных аномалий плода имеют женщины и их мужчины-партнеры с ДНТ в личном и семейном (первой степени родства) анамнезе, женщины, принимающие антиэпилептические средства или ингибиторы фолата, имевшие ожирение до беременности, страдающие мальабсорбцией и предгестационным сахарным диабетом (тип I или II), с полиморфизмом МТ^к, а также женщины, не принимавшие фолиевую кислоту в период преконцепции, принимавшие КОК перед наступлением беременности, курящие и употребляющие алкоголь. Профилактика фолат-чувствительных аномалий плода при высоком риске состоит в применении 5 мг фолиевой кислоты не менее чем за 3 мес. до зачатия и на протяжении 12 нед. беременности и в дальнейшем - 0,4-1 мг в течение следующих сроков беременности и 4-6 нед. после родов.
Вывод: применение фолиевой кислоты женщинами группы высокого риска фолат-чувствительных аномалий плода является эффективным и безопасным для матери, плода и новорожденного.
Ключевые слова: аномалии плода, фолиевая кислота, фолаты, высокий риск.
Для цитирования: Дикке Г.Б. Профилактика фолат-чувствительных аномалий плода у женщин с высоким риском // РМЖ. 2017. № 15. С. 1096-1100.
ABSTRACT
Prevention of folate-sensitive fetal anomalies in women with high risk Dikke G.B.
Peoples' Friendship University of Russia, Moscow
The article analyzes the publications of the Cochrane database, recommendations of international and domestic professional communities and publicly available clinical studies. The high risk of neural tube defects and other folate-sensitive fetal anomalies is often diagnosed in women and their male partners with NTD in their personal and family (first degree relationship) anamnesis, women taking anti-epileptic drugs or folate inhibitors, with fatness before pregnancy, suffering from malabsorption and Pre-gestational diabetes mellitus (type I or II), with MTHFR polymorphism, as well as women who did not take folic acid during preconception, who took COCs before the pregnancy, smokers and alcohol drinkers. The folate-sensitive fetal anomalies in women with high risk can be prevented by using 5 mg of folic acid for at least 3 months before conception and during the first 12 weeks of pregnancy, and further - 0.4-1 mg during the next weeks of pregnancy, and 4-6 weeks after delivery. Conclusion. The use of folic acid in women with high risk of folate-sensitive fetal anomalies is effective and safe for the mother, fetus and newborn. Key words: fetal anomalies, folic acid, folate, high risk.
For citation: Dikke G.B. Prevention of folate-sensitive fetal anomalies in women with high risk //RMJ. 2017. № 15. P. 1096-1100.
Значение фолатов для нормального течения беременности и развития плода и роль фолатного дефицита в формировании материнской и детской заболеваемости достаточно изучены и определяют необходимость создания оптимального фолатного статуса у женщин до и во время беременности.
Минимально достаточная концентрация фолатов в эритроцитах крови составляет 906 нмоль/л [1] и встречается всего у 13% людей в популяции [2], поэтому повсеместно проводятся программы дотации фолатов. Однако, признавая результативность таких программ для здоровья населения в целом, специалисты отмечают, что снижение частоты дефектов нервной трубки (ДНТ) у плодов оказалось все-таки недостаточно эффективным. Так, сравнение программ повышения уровня фолатов в популяции с помощью обогащения пищевых продуктов с пропагандой здорового питания и при отсутствии таких программ в Европе за 1999-2001 гг., показало снижение частоты ДНТ на 32%, 17% и 9% соответственно по сравнению с периодом
1989-1991 гг. [3]. Применение муки, обогащенной фолиевой кислотой, в Канаде привело к сокращению аномалий у плода на 46% за период 1991-1999 гг.[4].
Дотация фолиевой кислоты в виде лекарственных препаратов оказалась более эффективным методом снижения риска ДНТ и других аномалий развития плода [5]. Результаты рандомизированных исследований показали снижение частоты аномалий плода на 75% [6] и выявили значительный защитный эффект фолиевой кислоты (ОР=0,28; 95% ДИ: 0,12-0,71) по сравнению с другими витаминами (ОР=0,80; 95% ДИ: 0,32-1,72) [7].
В информационном письме, опубликованном в январе 2015 г. рабочей группой Международной федерации акушеров-гинекологов (FIGO) [8], указывается, что прием фо-лиевой кислоты в прегравидарный период и в течение беременности не ограничивается только профилактикой пороков развития у плода. Показано, что дополнительный прием этого витамина до и после зачатия достоверно снижает риск преждевременных родов и рождения детей с
низкой массой тела [9, 10], синдромом Дауна [11, 12], врожденным пороком сердца, челюстно-лицевыми дефектами [13, 14], аутизмом [15]. Экспериментальные исследования [16]свидетельствуют о свойствах фолиевой кислоты предотвращать развитие врожденных пороков у мышей с моделью сахарного диабета. У пациенток с полиморфизмом генотипа MTHFR назначение препаратов фолие-вой кислоты снижает уровень гомоцистеина и предотвращает развитие осложнений, связанных с гипергомоцистеи-немией [17, 18].
В 2015 г. в базе Кокрейна был опубликован подробный анализ результатов применения фолиевой кислоты в профилактических целях (табл. 1) [19].
Важными факторами эффективности и безопасности приема фолиевой кислоты являются сроки начала ее использования и дозирование. Согласно нормам, установленным приказом Министерства здравоохранения РФ № 572н, рекомендуется ежедневный прием 400 мкг фолиевой кислоты на протяжении I триместра беременности [20]. Данные рекомендации согласуются с мнением экспертов других профессиональных сообществ, и такое же значение минимально необходимой дозы фолиевой кислоты было установлено ранее США, Канадой, Австралией и Новой Зеландией [21, 22]. Она также была принята Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) и Продовольственной и сельскохозяйственной Организацией Объединенных Наций [23].
Однако измерение показателя «доза/эффект» на основе анализа данных 13 РКИ и результатов большого когортно-го исследования риска ДНТ в соответствии с концентрацией фолатов в сыворотке крови показало различное прогностическое снижение риска. При фоновой концентрации фолата в сыворотке 5 нг/мл и употреблении фолиевой кислоты в дозе 0,2 мг/сут (уровень фортификации продук-
Таблица 1. Влияние добавки фолиевой кислоты по сравнению с отсутствием лечения, плацебо или другими микроэлементами без фолиевой кислоты
Кол-во РКИ Кол-во участниц Изучаемые явления Отн. риск (95% доверительный интервал)
4 7110 Прерывание беременности плодом с аномалиями* 0,29 (0,15-0,56)
5 6708 Распространенность ДНТ у женщин, получающих ФК* 0,31 (0,17-0,58)
4 1846 Защитный эффект у женщин с историй ДНТ* 0,34 (0,18-0,64)
4 4807 Анэнцефалия* 0,36 (0,13-1,03)
3 5612 Волчья пасть** 0,73 (0,05-10,9)
3 5612 Аномалии сердечнососудистой системы** 0,94 (0,53-1,66)
1 4862 Макросомия (вес более 4000 г)** 0,98 (0,79-1,22)
4 Не указано Мертворождения** 1,05 (0,54-2,05)
2 5048 Низкий вес при рождении (менее 2500 г)*** 1,13 (0,84-1,52)
1 4862 Преждевременные роды (менее 37 недель)*** 1,14 (0,93-1,41)
4 7280 Многоплодная беременность *** 1,38 (0,89-2,14)
Примечание:
уровень доказательности: *высокий; ** умеренный; *** низкий.
тов в США) отмечается уменьшение количества ДНТ примерно на 20%, приеме 0,4 мг/сут - на 36%, 1 мг/сут - на 57%, а ежедневном приеме 5 мг - на 85% [24]. Поэтому в 2015-2016 гг. ведущими профессиональными сообществами были пересмотрены диетические эталонные значения фолиевой кислоты с целью переоценки требований к различным группам населения, выделены группы низкого, среднего и высокого риска среди беременных женщин. Были также тщательно проанализированы рекомендации относительно времени начала приема фолиевой кислоты и продолжительности ее приема.
Начинать прием фолиевой кислоты рекомендуется за 8-12 нед. до планируемой беременности - столько времени необходимо для накопления клетками достаточного количества фолатов для профилактики осложнений беременности и пороков развития у плода [25].
Женщины, не принимавшие фолиевую кислоту до зачатия, попадают в зону риска развития ДНТ, поскольку формирование нервной трубки завершается к 28-му дню внутриутробного развития, и даже раннее начало приема фолиевой кислоты по факту задержки менструации не позволяет надеяться при исходном дефиците фолатов на достижение их оптимального уровня в столь ограниченные сроки. В популяционном исследовании, проведенном в Великобритании, охватившем около 110 тыс. беременных женщин, обнаружено, что только стартовая терапия фо-лиевой кислотой в прегравидарном периоде позитивно влияет на течение и исход беременности, тогда как начало приема после наступления беременности такого эффекта не имеет [26]. Работы разных авторов подтверждают, что начало приема фолиевой кислоты в период преконцепции имеет наибольший эффект для профилактики осложнений периода гестации (табл. 2) [27-30].
Поэтому при первичном назначении витаминов уже беременной женщине надо помнить, что ежедневный прием 400 мкг фолиевой кислоты доводит исходно низкий уровень фолатов в крови до оптимального значения в течение длительного времени (в среднем около 14 нед.), а в некоторых случаях так и не позволяет выйти на нормальную концентрацию фолата в эритроцитах [25]. Прием 800 мкг фолиевой кислоты повышает уровень фолатов в эритроцитах крови до необходимой концентрации в течение более короткого времени - в среднем за 4 нед. [25]. Исследования фармакодинамики фолиевой кислоты позволили немецким и швейцарским исследователям [21] вынести на рассмотрение медицинского сообщества вопрос о необходимости увеличения профилактической дотации фолие-вой кислоты беременным женщинам до 800 мкг.
Таблица 2. Обоснование времени начала использования фолиевой кислоты для профилактики осложнений беременности
Исходы/ время Прекон-цепция I триместр II триместр III триместр
Дефект нервной трубки + + ++ - -
Преэклампсия + + + + +
Анемия + + + +
Низкая масса тела новорожденного + + ++ + +
Аутизм + + - -
Примечание: ++ значительный эффект; + эффективно; - неэффективно.
РМЖ, 2017 № 15
1097
В настоящее время рекомендуется дифференцированный подход к срокам назначения и выбору дозы фолиевой кислоты для женщин вне беременности, планирующих беременность и во время беременности [31-33].
К группе низкого риска были отнесены женщины или их партнеры без личного или семейного анамнеза рисков для чувствительных к фолиевой кислоте врожденных дефектов. Рекомендации по приему ими препаратов фолиевой кислоты представлены в таблице 3 [15, 31-33].
К группе среднего риска отнесены женщины и/или их мужчины-партнеры с семейным анамнезом ДНТ (второй-третьей степени родства), с личным или семейным анамнезом других фолат-чувствительных врожденных аномалий (аномалии сердца, конечности, неба, мочевыводящих путей, гидроцефалия). Принимается во внимание также образ жизни матери (низкий социально-экономический статус, плохое/ограниченное питание, употребление наркотиков). Рекомендации по приему ими препаратов фолиевой кислоты представлены в таблице 4 [15, 31-33].
Высокий риск дефектов нервной трубки и других аномалий имеют женщины и их мужчины-партнеры с персональным анамнезом ДНТ, семейным анамнезом ДНТ (первой степени родства), женщины, принимающие антиэпилептические средства или ингибиторы фо-лата (карбамазепин, вальпроевая кислота, фенитоин, фенобарбитал, метформин, метотрексат, сульфасала-зин, триметоприм), имеющие ожирение (ИМТ>30 кг/м2 или 80 кг) до беременности, страдающие мальабсорб-цией (воспаление кишечника, болезнь Крона, целиакия) и предгестационным неконтролируемым сахарным диабетом (тип I или II) [8, 15, 31-33], а также женщины с полиморфизмом MTHFR (генотип 677ТТ гомозиготных носителей, 677CST гетерозиготных носителей или рецепторов), женщины, не принимавшие фолиевую кислоту в период преконцепции, принимавшие КОК перед наступлением беременности, курящие и употребляющие алкоголь [5]. Рекомендации по приему ими препаратов фолиевой кислоты представлены в таблице 5 [5, 8, 15, 31-33].
Таблица 3. Рекомендации по приему фолатов женщинами репродуктивного возраста и беременными с низким риском
Показания Суточная доза Продолжительность приема Уровень доказательности
Женщины репродуктивного возраста (12-45 лет) с сохраненной фертильностью, не использующие контрацепцию 400 мкг* Постоянно III-A
Женщины и мужчины-партнеры ** с низким риском, планирующие беременность 400 мкг За 6 мес. до зачатия, в течение всей беременности и 4-6 нед. после родов II-2A
Женщины и мужчины-партнеры ** с низким риском 800 мкг За 2-3 мес. до зачатия и до 12 нед. беременности II-2A
400-800 мкг В течение следующих сроков беременности и 4-6 нед. после родов II-2A
Примечания:
*Рекомендуется прием ФК в составе поливитаминов, включая 2,6 мкг/день витамина Б12(11-2А). **Добавки фолиевой кислоты принимает только женщина.
Таблица 4. Рекомендации по приему фолатов женщинами репродуктивного возраста и беременными со средним риском
Показания Суточная доза Продолжительность приема Уровень доказа тельности
Женщины и мужчины-партнеры** со средним риском 1 мг* За 2-3 мес. до зачатия и до 12 нед. беременности IA
400 мкг - 1 мг В течение следующих сроков беременности и 4-6 нед. после родов II-2A
Примечания:
*Рекомендуется прием ФК в составе поливитаминов, включая 2,6 мкг/день витамина Б12 (11-2А). **Добавки фолиевой кислоты принимает только женщина.
Таблица 5. Рекомендации по приему фолатов женщинами репродуктивного возраста и беременными с высоким риском
Показания Суточная доза Продолжительность приема Уровень доказательности
Женщины и партнеры-мужчины** с высоким риском 4,0 мг* 5,0 мг** Не менее чем за 2-3 мес. до зачатия и до 12 нед. беременности IA
400 мкг - 1 мг В течение следующих сроков беременности и 4-6 нед. после родов IA
Один из партнеров*** имел предыдущую беременность с дефектом нервной трубки Так же II-2A
Примечания:
* 4 мг - по рекомендации FIGO (2015) [8].
**5 мг - по рекомендации SCOG (2015) [5]; RANZCOG (2015) [33], RCOG (2017) [32]; WHO (2017) [31]. ***Добавки фолиевой кислоты принимает только женщина.
ФОЛАЦИН
ФОЛАЦИН
5 мг фолиевой кислоты в 1 таблетке1
V Профилактика дефектов нервной трубки плода в группах высокого риска4
Удобная схема назначения препарата при необходимости приема высоких доз фолатов -1 таблетка 5 мг в сутки12 3,4
таблетки 5 мг
фолиевая кислота 30 таблеток
ВЫСОКАЯ ДОЗА ФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ ДЛЯ УДОБНОГО ПРИЕМА ПРИ ВЫСОКОМ РИСКЕ ДЕФЕКТОВ НЕРВНОЙ ТРУБКИ ПЛОДА И ДРУГИХ
ФОЛ И ЕВО-Д ЕФИ цитн ых состояниях234
У Нормализация уровня гомоцистеина в крови за короткий период (2 недели)2,3
Краткая инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата ФОЛАЦИН. Торговое название препарата: ФОЛАЦИН. Международное непатентованное название: фолиевая кислота. Лекарственная форма:таблетки, Состав: 1 таблетка содержит: активное вещество - фолиевая кислота - 5 мг; вспомогательные вещества - лактоза моногидрат, повидон, кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат. Фармакологические свойства: Витамин группы В. При дефиците фолиевой кислоты развивается мегалобласшый тип кроветворения. Стимулирует эритропоэз, участвует в синтезе аминокислот (в том числе метионина, серина, глицина), нуклеиновых кислот, пуринов, пиримидинов, в обмене холина, гистидина, При беременности выполняет защитную функцию по отношению к действию терэтогенных и повреждающих плод факторов. Способствует нормальному созреванию и функционированию плаценты. Показания к применению: - лечение и профилактика дефицита фолиевой кислоты, на фоне несбалансированного или неполноценного питания; - лечение и профилактика анемий, на фоне дефицита фолиевой кислоты: макроцитарной гиперхромной анемии, анемии и лейкопении, вызванной лекарственными средствами и ионизирующей радиацией, межобластной анемии, пострезекционной анемии, сидеробластной анемии в пожилом возрасте, анемий, связанных с болезнями тонкой кишки, спру и синдромом мальабсорбции. -лечение и профилактика анемий при беременности и кормлении грудью; - при беременности, для профилактики развитая дефектов нервной трубки у плода; - продолжительное лечение антагонистами фолиевой кислоты (метотрексат, комбинация сульфаметаксазол - триметоприм), противосудорожными препаратами (фенитоин, прим и дон, фенобарбитал). Противопоказания: Повышенная чувствительность к компонентам препарата, пернициозная анемия, злокачественные новообразования, дефицит кобаламина. Способ применения и дозы: Применяется внутрь. Для лечения мегалоблааной анемии, обусловленной дефицитом фолиевой кислоты: по 5 мг в сутки в течение 4 месяцев, для профилактики - по 2,5 мг в сутки. Для профилактики и лечения макроцитарной анемии при мальабсорбции, воспалительныхзаболеваниях кишечника и несбалансированном или неполноценном питании-по 15 мг в сутки, пациентам с заболеванием спру-по 5-15 мг в сутки. Для профилактики развития у плода дефектов нервной трубки-по 2,5 мг в сутки втечение 4 недель до предполагаемой беременности и продолжить прием в течение I триместра беременности. Более высокие поддерживающие дозы могут назначаться пациентам, страдающим алкоголизмом, а также пациентам с хроническими инфекциями и принимающим противосудорожные препараты. Побочные действия: Возможно проявление аллергических реакций (кожные высыпания, зуд, эритема, бронхоспазм); со стороны ЖКТ: анорексия, тошнота, вздутие живота, горечь во рту. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами: При одновременном применении с хлорамфениколом, неомицином, полимиксинами, тетрациклинами всасывание фолиевой кислоты уменьшается. При одновременном применении фолиевая кислота уменьшает эффекты контрацептивов для приема внутрь, этанола, сульфасалазина, циклосерина и глютетимида, метотрексата, фенитоина, примидина, хлорамфеникола. Применение фолиевой кислоты может снизить плазменный уровень фенобарбитала, фенитоина или примидона и вызвать эпилептический припадок. Случаи снижения или изменения абсорбции могут появиться при одновременном применении холестирамина и фолиевой кислоты, поэтому, фолиевую кислоту следует принимать за 1 час до или через 4-6 часов после холестирамина. Меры предосторожности: Пациенты, находящиеся на гемодиализе, нуждаются в повышенных количествах фолиевой кислоты. При длительном применении фолиевой кислоты, особенно в высоких дозах, возможно снижение концентрации в крови витамина В12. Длительное применение препарата рекомендуется комбинировать с приемом витамина 612 (цианокобаламина). Передозировка: Случаи передозировки не отмечены. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами: Нетданных. Условия отпуска из аптек: без рецепта, РУЛС-001513.
1. Инструкция по медицинскому применению препарата Фолацин
2. Доброхотова ЮЗ., Сухих Г.Т. и соавт, Гипергомоцистеинемия и фолиевая кислота при невынашивании беременное™. Российский вестник акушера-гинеколога. 2007; №5:8-11.
3. Курцер М.А.. и др. Фолацин в комплексной прегравидарной подготовке и терапии привычного невынашивания беременности у женщин с гипергомоцистеинемией. Проблемы репродукции. 2010; 2:87-91
4. World Health Organization. Periconceptional folic acid supplementation to prevent neural tube defects. E-Library of Evidencefor Nutrition Actions (eLENA).2017 URL:http://www.who.int/elena/titles/folate_periconceptional/en/ (дата обращения: 28.02.2017)
Компания, принимающая претензии потребителей: ООО «ЭГИС-РУС» 121108, г. Москва, ул. Ивана Франко, д. 8 Тел: (495) 363-39-66, факс: (495) 789-66-31, e-mail: [email protected], www.egis.ni
ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, НЕОБХОДИМО ОЗНАКОМИТЬСЯ С ИНСТРУКЦИЕЙ
Ежедневное потребление 5 мг фолиевой кислоты было ассоциировано также с 31% снижением риска преждевременных родов (ОР=0,69; 95% ДИ: 0,44-0,99), 60% - низкого веса новорожденных (ОР=0,40; 95% ДИ: 0,21-0,76), 66% - небольшого веса новорожденного для гестационно-го возраста (0Р=0,34; 95% ДИ: 0,16-0,73) [34] и достоверным снижением риска самопроизвольного выкидыша в ранние сроки беременности (p = 0,001) [35].
В соответствии с инструкцией к препарату Фолацин [36] показанием для назначения 5 мг фолиевой кислоты являются: лечение и профилактика дефицита фолиевой кислоты на фоне несбалансированного или неполноценного питания; лечение и профилактика анемии на фоне дефицита фолиевой кислоты: макроцитарной гиперхромной анемии, анемии и лейкопении, вызванных лекарственными средствами и ионизирующей радиацией, мегалобластной анемии, пострезекционной анемии, сидеробластной анемии в пожилом возрасте, анемии, связанной с болезнями тонкой кишки, спру и синдромом мальабсорбции; лечение и профилактика анемии при беременности и кормлении грудью; при беременности — профилактика развития дефектов нервной трубки у плода; продолжительное лечение антагонистами фолиевой кислоты (метотрексат, комбинация сульфаметоксазола и триметоприма), противосудо-рожными препаратами (фенитоин, примидон, фенобарбитал) при наличии соответствующего диагноза:
• Q05 Spina bifida (неполное закрытие позвоночного канала) (в анамнезе).
• Q07.9 Порок развития нервной системы неуточнен-ный.
• D52.0 Фолиеводефицитная анемия, связанная с питанием.
• D52.1 Фолиеводефицитная анемия медикаментозная.
• K63.9 Болезнь кишечника неуточненная.
• K90.0 Целиакия.
• K90.3 Панкреатическая стеаторея.
• K90.8 Другие нарушения всасывания в кишечнике.
• O25 Недостаточность питания при беременности.
Ранее в литературе отмечалось, что прием фолатов в дозах, превышающих физиологические, может обусловить неблагоприятное действие фолиевой кислоты у пожилых пациентов (маскировка В12-дефицитной анемии, повышение риска
онкологических заболеваний, депрессии, когнитивных нарушений) [37]. Единичные исследования свидетельствовали о возможном влиянии избытка фолиевой кислоты на зрение у новорожденного, повышенные риски респираторных аллергических заболеваний в старшем возрасте [38, 39]. Однако большинство источников, в т. ч. три метаанализа, в настоящее время отрицают риск онкологических заболеваний: прием фолиевой кислоты не имеет связи с колоректальным раком (0Р=1,00; 95% ДИ: 0,82-1,22) и другими видами рака (0Р=1,07; 95% ДИ: 1,00-1,14), показана защитная роль фо-лиевой кислоты в развитии рака ротоглотки, пищевода, желудка, поджелудочной железы, легких, шейки матки, яичников, молочной железы, нейробластомы и лейкемии, в то время как дефицит фолиевой кислоты усиливает канцерогенез [40-43]. Отмечается, что добавка фолиевой кислоты усиливает прогрессирование уже возникшей опухоли, причем независимо от дозы фолиевой кислоты (у пожилых пациентов) [42]. Еще более важно, что беременные женщины будут подвергаться воздействию 5 мг/сут фолиевой кислоты в течение всего нескольких месяцев, а не за многие годы, на чем были сосредоточены эти исследования [43]. Доказано отсутствие риска респираторных аллергических заболеваний у ребенка на основании метаанализа (0Р=1,05; 95% ДИ: 1,02-1,09) [44]. Несколько РКИ и метаанализов сообщили, что прена-тальный прием поливитаминов, содержащих фолиевую кислоту, связан со значительным защитным действием на педиатрические раковые заболевания: лейкемию, опухоли головного мозга и нейробластому [45-47].
Таким образом, эффективной и безопасной профилактической суточной дозой фолиевой кислоты является доза в пределах 400-800 мкг, и начинать ее принимать надо на этапе подготовки к беременности. Повышение дозы до лечебного уровня 5 мг обоснованно только при наличии подтвержденной предрасположенности к нарушению фолатного цикла.
Фолаты применяются как в виде монопрепаратов, так и в составе витаминных комплексов и даже оральных контрацептивов [48, 49] в двух формах. Синтетическая фо-лиевая кислота (проверенный способ дотации фолатов), попадая в организм, подвергается серии ферментных реакций, в результате которых образуются как депо-формы, так и активные формы. Прием синтетической фолиевой кислоты имеет прямую связь с повышением уровня фола-тов в плазме крови и эритроцитах и обратную — с уровнем гомоцистеина. Основные исследования эффективности и безопасности были проведены именно с использованием синтетической фолиевой кислоты.
Еще одна форма витамина B9 — левомефолат (левовра-щающий изомер 5-МТГФ, L-метилфолат) кальция обеспечивает достаточное присутствие фолатов в тканях, независимое от полиморфизма генов, кодирующих активность метилтетрафолатредуктазы. 5-МТГФ не нуждается в ферментных преобразованиях, и преимущество его состоит в возможности более быстрого увеличения концентрации фолата в эритроцитах по сравнению с фолиевой кислотой [25] благодаря различию в их биодоступности (например, характеристики поглощения фолата варьируются примерно от 100% для добавок фолиевой кислоты, принимаемых натощак, до примерно 50% для фолата, содержащегося в пищевых продуктах, дополнения, принимаемые с пищей, имеют биодоступность 85%) [50]. FDA напоминает, что 5-МТГФ и фолиевая кислота не являются эквивалентными веществами, и обязывает производителей указывать, какой именно фолат содержит биодобавка или лекарственный
Основные положения по приему фолатов беременными женщинами [15, 31, 48]
• Для всех женщин, планирующих беременность, обязателен прием фолатов в дозе 400-800 мкг не менее чем за 3 мес. до беременности и на протяжении всего I триместра (до 12 нед. беременности).
• В группах высокого риска доза фолатов должна составлять 5 мг/сут.
• Нецелесообразен длительный прием высоких доз фо-лиевой кислоты.
• Не следует назначать высокие дозы фолатов женщинам из группы среднего и низкого риска.
• Около 400 мкг фолатов должно поступать в организм из мультивитаминного комплекса, дополнительно содержащего витамины B6 и B12, т. к. оба витамина необходимы для полноценного функционирования фо-латного цикла, а остальное количество — из монопрепарата синтетической фолиевой кислоты.
