CC BY
2319. DeMuinck E et al. Bisoprolol pilot studies in myocardial infarction. Cardiovasc Pharmacol 1990; 16 (Suppl. 5): 196.
20. Van de Ven LLM et al. Safety ofbeta-blocker therapy with and without thrombolysis: a comparison of bisoprolol and atenolol in acute myocardial infarction. Curr TherRes 1996; 57:313.
21. ACC/AHA/ACP-ACIM Guidelines for the management of patients with chronic stable angina. A report ofAmerican College ofCardiolo-gy/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. JACC2003; 41:159-68.
22. Фомин ИВ, Беленков ЮН., Мареев ВЮ. и др. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации - данные ЭПОХА-ХСН. Сердечная недостаточность. 2006; 7 (3): 112-523. Лопатин ЮМ. Симпато-адреналовая система при сердечной недостаточности:роль в патогенезе и возможности коррекции. Сердечная недостаточность. 2003; 4 (2): 105-6. 24- Скворцов АА, Мареев ВЮ. Бета-блокаторы при хронической сердечной недостаточности: какой тип бета-адренер-гической блокады предпочесть? Cons.Med. 2001; 3 (2): 79-82. 25. Lopez-SendonJ, SwedbergK, McMurray J et al. Expert consensus document on b-adrenergic receptor blockers. The Task Force on Beta-Blockers of the European Society of Cardiology. Eur Heart J2004; 25:1341-62.
26. РыловаАК, Розанов АВ. Терапия fi-блокаторами в специальных группах пациентов, страдающихХСН (обзоррезультатов анализа в подгруппах исследований CIBISII, СОМЕТ, COPERNICUS и MERIT HF). Сердце. 2003; 2 (4): 193-6.
27. CIBIS-II Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomized trial. Lancet 1999; 353 (9146): 9-13.
28. PackerM, Coats AJS, Fowler MB for the CarvedilolProspective Randomized Cumulative Survival Study Group (COPERNICUS). Effect of Carvedilol on Survival in Severe Chronic Heart Failure. NEJM 2001; 344 (22): 1651-8.
29.АроновДМ,Лупанов ВП. Исследование COURAGE: обескураживают или воодушевляют его результаты? Кардиоваск тер. и профилакт. 2007; 7:95-104.
30. БубноваМ.Г.,АроновДМ., ОгановРГ. и др. (от имени исследователей). Клиническая характеристика и общие подходы к лечению пациентов со стабильной стенокардией в реальной практике. Российское исследование ПЕРСПЕКТИВА (ч. I). Кардиоваск. тер. и профилакт. 2010; 6:47-56.
31. Eastaugh JL, CalvertMJ, Freemantle N Highlighting the need for better patient care in stable angina: results of the international Angina Treatment Patterns (ATP) Survey in 7074patients. Family Practice 2005; 22:43-50.
Профилактический эффект нового антиоксиданта SkQ1 на аритмии при окислительном стрессе
В.Л.Лакомкин1, В.И.Капелько2
'Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздравсоцразвития РФ, Москва; 2НИИ Митоинженерии МГУ, Москва
Резюме. Актуальность темы. Окислительный стресс в кардиомиоцитах сопровождается окислительной модификацией белков кальциевого транспорта, приводящей к аритмии и нарушению сократительной функции. Цель работы. Изучение действия нового митохондриального антиоксиданта SkQ1 на развитие аритмий при окислительном стрессе.
Материалы и методы. Крысы популяции Wistar получали препарат SkQ1 ежедневно в течение 3 нед по 0,02-0,2-2,0-250 нмоль/кг per os. В опытах на изолированных сердцах с ретроградной перфузией измеряли частоту сокращений и изоволюмическое давление в левом желудочке во время 40-минутного введения пе-роксида водорода (100 мкМ).
Результаты. В первые 20 мин введения пероксида водорода развиваемое давление снижалось, а частота сокращений слегка возрастала. В диапазоне 25-40 мин поднималось конечное диастолическое давление и возникали разнообразные нарушения ритма вплоть до фибрилляции, которая иногда спонтанно прекращалась. Тяжесть аритмии оценивали по балльной системе. Сердца животных, которые предварительно получали SkQ1 в дозах 0,02-0,2 нмоль/кг/сут, отличались от полученных в контрольной группе 3-4-кратным снижением индекса аритмии. В этих группах относительное число опытов, в которых сохранялся нормальный ритм, превышало контрольную величину примерно в 3 раза, а число опытов с фибрилляцией было снижено в 2-4 раза. Величина кумулятивного индекса аритмии хорошо коррелировала с конечным диастолическим давлением (r=0,73), что позволяет предполагать наличие общей основы - повышения диастолического уровня Са++ в миоплазме. Результаты в группе, получавшей SkQ1 в дозе 2 нмоль/кг/сут, были близки к группам 0,02-0,2 нмоль/кг, в то время как в группе 250 нмоль/кг результаты не отличались от контроля. Заключение. Профилактическое применение митохондриального антиоксиданта SkQ1 в очень малых дозировках значительно уменьшило тяжесть аритмий изолированного сердца, подвергнутого окислительному стрессу.
Ключевые слова: изолированное сердце, антиоксиданты, аритмии, пероксид водорода.
Prophylactic effect of new antioxidant SkQ1 on arrhythmias at oxidative stress
V.L.Lakomkin1, V.I.Kapelko2 'Russian Cardiological Research; ^Productive Complex, Moscow, Russia
Summary. Background. The oxidative stress in cardiomyocytes is associated with oxidative modification of calcium transport proteins resulted in arrhythmia and cardiac function disorders.
Aim. Studying of preliminary administration of novel mitochondria-targeted antioxidant SkQ1 on arrhythmias developed at oxidative stress.
Materials and methods. The substance was alimentary given to Wistar rats daily during 3 weeks in varying doses, from 0,02 to 250 nmoles/kg/day. The isolated hearts were perfused by standard procedure, the isovolumic left ventricular pressure and heart rate were recorded during oxidative stress induced by an introduction of hydrogen peroxide (100 microM).
Results. The developed pressure fell and heart rate slightly increased in the first 20 min of hydrogen peroxide introduction. In the range 25-40 min, enddiastolic pressure rose and various rhythm disorders occurred up to fibrillation that sometimes spontaneously disappeared. The severity of arrhythmia was evaluated by score scale. Hearts of rats supplemented with SkQ1 in doses 0,02-0,2 nmol/kg differed from control group by 3-4-fold lower index of arrhythmia. In these groups, the relative quantity of experiments in which the normal rhythm was preserved was approximately 3 times higher as compared with the control, and the quantity of experiments with fibrillation was 2-4 times less. The value of cumulative index of arrhythmia correlated well with enddiastolic pressure (r=0,73) that suggested a common basis for them, namely an elevation of diastolic Ca++ level in the myopasma. The results in the group received SkQ1 in dose 2,0 nmol/kg were similar to those in above mentioned groups while in the group 250 nmol/kg they did not differ from the control.
Conclusion. The preliminary administration of novel mitochondria-targeted antioxidant SkQ1 in very small dosage significantly decreased the severity of arrhythmias developed at oxidative stress of the isolated heart. Key words: isolated heart, antioxidants, arrhythmias, hydrogen peroxide.
Сведения об авторах
Лакомкин Владимир Леонидович - канд. мед. наук, вед. науч. сотр. лаб. экспериментальной патологии сердца института экспериментальной кардиологии РКНПК Минздравсоцразвития РФ. Тел.: (495) 414-67-55 Капелько Валерий Игнатьевич - д-р мед. наук, руководитель лаб. экспериментальной патологии сердца института экспериментальной кардиологии РКНПК Минздравсоцразвития РФ. E-mail: v.kapelko@cardio.ru
Введение
Активные формы кислорода (АФК) играют не только повреждающую, но и регуляторную роль во многих клетках [1—5]. Основным источником АФК являются митохондрии, а для защиты клеточных органелл от возможного повреждающего действия АФК клетки располагают антиоксидантной системой. Она представлена как низкомолекулярными антиоксидантами (витаминами), так и специализированными ферментами. Преобладание образования АФК над антиоксидантной защитой определяется как окислительный стресс. Его негативное действие может быть уменьшено при увеличении содержания компонентов антиоксидантной системы [6-9] или повышении активности антиокси-дантных ферментов [10]. Однако алиментарные или адаптационные способы повышения функциональной мощности антиоксидантной системы не позволяют прицельно изменить свойства митохондрий, в частности повысить их антиоксидантный потенциал. Даже такой естественный метаболит, как коэн-зим Q10 — компонент дыхательной цепи митохондрий, доставляемый в организм в увеличенных количествах, может встраиваться не только в митохонд-риальные, но и в другие мембраны.
В последние годы значительное внимание привлек новый способ направленного транспорта молекул в митохондрии — использование ионов Ску-лачева. Если к катиону трифенилфосфония, способному проникать через мембраны, присоединить некую полезную молекулу, она неизбежно попадет в митохондрии, обладающие в клетках наибольшим отрицательным потенциалом [11, 12]. Осуществленный таким образом в сериях работ группы Murphy [13—16] транспорт коэнзима Q10 (MitoQ) действительно изменил свойства митохондрий. Не принимая участие в транспорте электронов, как другие хиноны, это соединение находится практически всегда в восстановленном состоянии, что повышает
его антиоксидантную способность по отношению к супероксиду, пероксинитриту и перекисному окислению липидов [14].
Эти работы показали перспективность данного приема в отношении других веществ, также обладающих антиоксидантными свойствами. Недавно группой химиков под руководством В.П.Скулачева была синтезирована потенциально более перспективная молекула, получившая обозначение SkQ1 [17]. Ее отличие от MitoQ состоит в использовании пластохи-нона вместо убихинона. Пластохинон выполняет в хлоропластах растений функцию, подобную убихи-нону в животных клетках, но, существуя в условиях гораздо более высокого напряжения кислорода, должен обладать повышенной антиоксидантной способностью. Имея в своей структуре того же «лоцмана», что и MitoQ, SkQ1 может проникать в митохондрии клеток различных органов и повышать их анти-оксидантные свойства. В связи с этим возникает вероятность, что применение SkQ1 может быть полезным в ситуациях, связанных с возникновением окислительного стресса, в частности при реперфузии ишемического сердца [12, 15]. В данной работе было исследовано действие окислительного стресса, вызываемого введением пероксида водорода, на функцию изолированного сердца крыс, длительное время получавших SkQ1. Данный способ широко используется для характеристики антиоксидантного статуса миокарда [7, 18].
Материалы и методы
Крысы популяции Wistar весом 300-350 г получали препарат SkQ1 ежедневно в течение 3 нед по 0,02-0,2-2,0-250 нмоль/кг per os посредством добавления к навеске творога. Контрольной группе животных к корму добавляли бромат натрия в аналогичной дозировке. Опыты на изолированных сердцах выполняли на 1-2-й день после окончания введения препаратов по стандартной методике [6-7] в
Рис. 1. Динамика частоты сокращений (ЧС, квадраты), развиваемого давления (РД, круги) и конечного диастолического давления (КДД, треугольники) в первые 30 мин введения пероксида водорода (100 мкМ). Из расчета исключали опыты с фибрилляцией. Величины ЧС и РД выражены в процентах к исходным величинам, а КДД - в мм рт. ст. (М+т).
%
110
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10
■ ЧСС
■ РД КДД
12 16 20 Время, мин
Рис. 2. Влияние длительного введения SkQ1 в разных дозировках на устойчивость ритма сердца при введении Н2О2. Индекс аритмии посчитан за период 25-40 мин. Группы: К - контроль, 0,02-250 - дозы SkQ1 (нмоль/кг).
Звездочками отмечена статистически достоверная (р<0,05) разница по сравнению с величиной в соответствующей контрольной группе.
6 1
а г-
1Е-Э
0,01
0.1 1
Q1 нм/кг
условиях ретроградной перфузии сердца с контролируемой скоростью перфузии, измерением спонтанной частоты сокращений и изоволюмического давления в левом желудочке, характеризующего силу сокращений волокон желудочка при постоянной их длине. Давление в баллончике регистрировали при помощи электроманометра Gould Statham P23Db и регистратора Gould 2400S (США). Основным показателем функциональной активности изоволюмиче-ского сердца было произведение развиваемого давления и частоты сокращений (интенсивность сократительной функции, ИСФ). Протокол опыта включал оценку антиоксидантного статуса сердца при введении в коронарные сосуды стандартной дозировки Н2О2 (100 мкМ) в качестве индуктора свободноради-кального окисления. При достаточно длительном введении возникали значительные изменения частоты и ритма сокращений. Для оценки тяжести аритмии рассчитывали индекс аритмии по следующей шкале: ЧС (частота сокращений) ниже 90/мин -2 балла, ниже 180/мин - 1 балл, выше 360/мин -1 балл, выше 450/мин - 2 балла, при этом эпизод фибрилляции (остановки сердца) считали за 4 балла.
Результаты
Исходные показатели сократительной функции сердца контрольных крыс при скорости перфузии 20 мл/мин/г соответствовали ранее полученным данным на этом объекте - ЧС 282±6 /мин, развиваемое давление - 160+4 мм рт. ст., показатель ИСФ -752+16 мм рт. ст./с (n=48). Показатели функции сердца крыс, получавших SkQ1, практически не отличались от контроля. В контрольной серии (n=25) введение пероксида водорода (100 мкМ) в коронарное русло в первые 15 мин достоверно повышало частоту на 11% (рис. 1). Однако снижение развиваемого давления по степени превышало прирост частоты, поэтому показатель ИСФ неуклонно снижался. Конечное диастолическое давление начинало повышаться только через 20 мин введения Н2О2, достигая высоких значений к концу введения. Динамика изучаемых показателей в сериях SkQ1 была аналогична контрольным опытам.
Дальнейшее введение Н2О2 к 25-40-й минуте сочеталось с развитием брадикардии и аритмии в боль-
шинстве опытов. Эти нарушения нарастали к концу введения, но автоматизм сердец крыс, получавших SkQ1 в дозах 0,02-0,2-2 нмоль/кг (п=11, 23 и 9 соответственно), оказался более устойчивым к действию Н2О2 - кумулятивный индекс аритмии был снижен в несколько раз (рис. 2). Нормальный ритм сохранялся в 22% опытов контрольной группы, в то время как в указанных группах SkQ1 - в 55, 70 и 58% опытов соответственно. Фибрилляция возникала в 44% опытов контрольной группы, этот показатель был в несколько раз ниже в группах SkQ1 0,02-2 нмоль/кг (рис. 3).
Поскольку развитие аритмий совпадало с началом подъема конечного диастолического давления (см. рис. 1), была определена корреляция между конечным диастолическим давлением на 25-й минуте и кумулятивным индексом аритмии за 25-40 мин. Коэффициент корреляции оказался очень близким в контрольной группе (г=0,73) и группе 0,2 нмоль/кг SkQ1 (г=0,74).
Обсуждение
Основной результат работы состоит в том, что сердца животных, длительно получавших SkQ1, отличались значительным уменьшением частоты и длительности аритмии при введении пероксида водорода в коронарные сосуды изолированного сердца. Возникновение аритмии и фибрилляции сердца крыс при окислительном стрессе, в том числе под влиянием Н2О2, было известно более 20 лет назад [19, 20]. Снижение автоматизма синусного узла способствует возникновению эктопических очагов в желудочках, что выражается развитием пароксизмальной тахикардии и фибрилляции изолированного сердца в широком диапазоне Н2О2 - от 0,1 до 1 мМ [20-22]. Степень выраженности аритмии была гораздо больше у 6- и 12-месячных крыс по сравнению с 3-месячными, что сочеталось с меньшим выходом окисленного глутатиона и сниженной активностью глута-тионпероксидазы [22]. Как показали прямые измерения [23], примерно 40% вводимого пероксида поглощается миокардом и при внешней концентрации Н202=100 мкМ уровень АФК в цитоплазме повышается вдвое [24].
Повышенный уровень АФК в кардиомиоцитах вызывает дозозависимые изменения функции и мета-
миокардиальных волокнах показано дополнительное ухудшение чувствительности миофибрилл к Са++ при сочетании повышения концентрации Н+ и Р1 [35]. Другой вероятной причиной может быть снижение активности Са++-АТФазы саркоплазмати-ческого ретикулума вследствие окисления сульф-гидрильных групп фермента [36]. Вследствие сниженного поглощения Са++ из миофибрилл снижается активирующая порция Са++ при возбуждении, и одновременно возникает контрактура миокарда [21, 30], что в наших условиях выражается в повышении конечного диастолического давления. Примечательно, что степень его повышения прямо коррелировала с индексом аритмии, что может быть объяснено на основе повышения уровня миоплаз-матического Са++.
Прямым следствием повышенного уровня мио-плазматического Са++ является его увеличенное поступление в митохондрии. Они обладают меньшим сродством к Са++ по сравнению с саркоплазматиче-ским ретикулумом, но имеют большую емкость и при значительном повышении Са++ в миоплазме связывают избыток Са++, который затем постепенно перемещается в миоплазму и ретикулум. В присутствии АФК поглощение Са++ митохондриями усиливается [37]. Как показали измерения с применением родамина 2, оно возрастает уже через 5-10 мин после начала действия Н2О2 [38], далее нарушается работа II и IV комплексов, возрастает проницаемость мембраны, снижается потенциал митохондрий, нарушается работа цикла Кребса, снижаются запасы энергии [39].
В опытах с применением SkQ1 (0,02-2,0 нмоль/кг) наблюдали менее выраженный подъем конечного диастолического давления и низкий индекс аритмий при длительном действии Н2О2. Важно отметить, что аритмии при введении Н2О2 возникали в период, когда начинал снижаться мембранный потенциал [38], и, следовательно, способность сердец животных, получавших SkQ1, удерживать нормальный ритм может быть связана с поддержанием нормального потенциала митохондрий. Можно предполагать, что благодаря повышенной антиоксидантной способности мембран митохондриальных предотвращается пере-кисное окисление мембранных липидов и поддерживается высокая Са++ емкость митохондрий, в значительной мере компенсирующая нарушенную функцию окисленных белков кальциевого транспорта. В результате кальциевая перегрузка миоплазмы оказывается не столь значительной, и клетки могут сохранять способность к автоматизму. С таким представлением согласуются данные о меньшем повреждающем эффекте Н2О2 в случае предварительного применения кальциевых антагонистов на изолированном сердце крысы [40].
Дополнительным фактором, способным повлиять на кальциевый транспорт при накоплении SkQ1 в митохондриях, может быть прекращение осцилля-ций цитоплазматического Са++. Такой эффект наблюдали в опытах на клетках поджелудочной железы после встраивания MitoQ в митохондриальные мембраны [41]. Выяснилось, что в основе этого эффекта лежит прекращение периодического выделения митохондриями активных форм кислорода, которые окисляют молекулы белков кальциевого транспорта. Есть основания думать, что SkQ1 при встраивании в
I
Рис. 3. Влияние длительного введения SkQ1 в разных дозировках на структуру ритма сердца после 40 мин введения Н2О2. Представлено относительное количество опытов с различным ритмом. Группы: 0 - контроль, 0,02-250 - дозы 8Ю1
(нмоль/кг). %
100 9СН 80 70
ео4 5О4
40-| 3(Н
ао4 ю
I
■ Фибрилляция
□ Аритмия
□ Нормальный ритм
0,02 0,2 2,0 250
болизма. Даже минимальные концентрации Н2О2 (1-10 мкМ) укорачивают эффективный рефрактерный период, что сочетается с выходом КФК и окисленного глутатиона [25]. При дальнейшем повышении концентрации Н2О2 зарегистрированные изменения ионных токов оказались самыми разными, но начальное действие Н2О2 на клетки синусного узла сопровождалось усилением входящего Са++ тока и длительности потенциала действия [26], который укорачивался при длительном применении Н2О2 [27]. Далее возрастала внутриклеточная концентрация и Са++ [28] вследствие замедленной инактивации входящих токов и Са++ [28-29]. Повышенный уровень в миоплазме дополнительно способствует входу Са++ в клетку через Ш+-Са++ обменник [30]. А повышение миоплазматического Са++ является основной причиной эктопической активности кардио-миоцитов желудочков, нередко приводящей к фибрилляции сердца [31, 32].
Сократительная функция изолированного сердца снижалась как при повышенном [21], так и при неизменном [24] уровне миоплазматического Са++, что может указывать на вероятное снижение чувствительности миофибрилл к Са++. Действительно, это было показано в фундаментальной работе ^и и соавт. [33]. Оказалось, что уже 100 мкМ Н2О2 вызывает закисление миоплазмы кардиомиоцитов на 0,24 единицы рН при неизменном уровне миоплазматического Са++, а ионы Н+, как хорошо известно, успешно конкурируют с Са++ за места связывания на тропонине. Далее в серии прицельных опытов авторы исключили вовлеченность в эффект известных клеточных регуляторов рН и окислительного фосфорилирования, но установили значительное замедление гликолитического синтеза АТФ, вероятно, вследствие ингибирования ГАФДГ. Возникновение ацидоза при действии Н2О2 (30 мкМ-3 мМ) было позже подтверждено на предсердии человека [34], как полагают авторы, вследствие ингибирования функции Ш+-Н+-обменника и других белков транспорта Н+ в результате действия НО*.
Таким образом, внутриклеточный ацидоз можно считать одной из основных причин развития отрицательного инотропного эффекта под влиянием пе-роксида водорода, особенно в сочетании с повышением концентрации неорганического фосфата из-за нарушенного ресинтеза АТФ. На скинированных
митохондриальные мембраны митохондрий оказывает действие аналогичное MitoQ, и это может затруднить возникновение аритмий.
Следует подчеркнуть, что поддержание устойчивой автоматической способности, по-видимому, зависит от оптимального содержания SkQ1 в митохондри-альных мембранах, поскольку при высокой дозировке SkQ1 (250 нмоль/кг) индекс аритмий практически не отличался от контроля. Принимая во внимание, что транспорт SkQ1 в митохондрии происходил в течение нескольких недель, а коэффициент гидро-фобности этих соединений составляет примерно 1:19000, накопление SkQ1 в митохондриальных мембранах может соответствовать микромолярным величинам.
Защитное действие SkQ1 при окислительном стрессе было связано с изменением автоматизма и ритма сердца, но не с сократительной функцией миокарда. Подобные результаты наблюдали также в других исследованиях. Предварительная перфузия изолированного сердца с 20 мкМ Н2О2 значительно уменьшала выраженность реперфузионных аритмий после тотальной ишемии сердца, но не влияла на развиваемое давление [42]. Также после физической тренировки наблюдали уменьшение только биохимических признаков поражения миокарда при Н2О2, но не его функции [43]. Отсутствие благоприятного эффекта SkQ1 на сократительную функцию миокарда скорее всего обусловлено развитием ацидоза при действии Н2О2 [33], снижающего кальциевую чувствительность миофибрилл. Другой причиной может стать ограничение диффузии SkQ1 в кардиомио-цитах. Поверхностно расположенные митохондрии могут связать большее количество SkQ1, чем расположенные в глубине среди миофибрилл, поэтому снабжение энергией мембранных ионных насосов может нарушаться меньше, чем обеспечение сократительной функции.
Заключение
Результаты данной работы впервые показали, что длительное введение SkQ1 в организм защищает проводящую систему сердца от нарушений, вызываемых действием пероксида водорода. Этот результат хорошо согласуется с профилактическим действием SkQ1 при другом виде окислительного стресса - по-стишемической реперфузии [44].
Литература
1. Скулачев В.П. О биохимических механизмах эволюции и роли кислорода.Биохимия. 1998; 63 (11): 1570-9.
2. Simko F, Simko J. The potential role of nitric oxide in the hypertrophic growth of the left ventricle. Physiol Res 2000; 49 (1): 37-46.
3. PimentelDR, AminJK, Xiao L et al. Reactive oxygen species mediate amplitude-dependent hypertrophic and apoptotic responses to mechanical stretch in cardiac myocytes. Circ Res 2001; 89 (5): 453-60.
4. Bogoyevitch MA, Ng DC, Court NW et al. Intact mitochondrial electron transport function is essential for signalling by hydrogen peroxide in cardiac myocytes. J Mol Cell Cardiol2000; 32 (8): 1469-80.
5. Капелько ВИ. Регуляторная роль кислородных радикалов в миокардиальных клетках. Рос физиол. журн. 2004; 6: 681-91.
6. Лакомкин ВЛ, Коновалова ГГ, Каленикова ЕВ. и др. Коэнзим Q защищает миокард крысы при окислительном стрессе, индуцируемом пероксидом водорода. Биохимия. 2004; 69 (5): 639-46.
7. Лакомкин ВЛ., Коновалова Г.Г., Каленикова ЕВ. и др. Изменение антиоксидантного статуса миокарда под влиянием коэнзима Q10 при окислительном стрессе. Биохимия. 2005; 70 (1):97-104.
8. Conklin KA Coenzyme Q10 for prevention of anthracycline-in-duced cardiotoxicity. Integr Cancer Ther2005; 4 (2): 110-30.
9. Chicco AJ, Schneider CM, HaywardR. Voluntary exercise protects against acute doxorubicin cardiotoxicity in the isolated perfused rat heart. AmJPhysiolRegulIntegr Comp Physiol2005; 289 (2): R424-31.
10. Sarvazyan NA, Askari A, Huang WH. Effects of doxorubicin on cardiomyocytes with reduced level of superoxide dismutase. Life Sci 1995; 57 (10): 1003-10.
11. Liberman EA, Topali VP, Tsofina LM et al. Nature 1969; 222: 1076-8.
12. Skulachev VP. How to clean the dirtiest place in the cell: cationic antioxidants as intramitochondrialROS scavengers. 1UBMB Life 2005; 57 (4-5): 305-10.
13. Smith Ra, Porteous CM, Gane AM, Murphy MP. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100:5407-12.
14. James AM, CochemO HM, Smith RAJ, Murphy MP. Interactions of mitochondria-targeted and untargeted ubiquinones with the mitochondrial respiratory chain and reactive oxygen species: implications for the use of exogenous ubiquinones as therapies and experimental tools. J Biol Chem 2005; 280 (22): 21295-312.
15. Adlam VJ, HarrisonJC, Porteous CM,James aAM et al. Targeting an antioxidant to mitochondria decreases cardiac ischemia-reper-fusion injury. FASEB J2005; 19:1088-95.
16. RossMF, Kelso GF, Blaikie FH et al. Lipophilic triphenylphospho-nium cations as tools in mitochondrial bioenergetics and free radical biology. Biochemistry (Mosc) 2005; 70 (2): 222-30.
17. Бакеева Л.Е., Барсков ИВ., Егоров МВ. и др. Производное пластохинона, адресованное в митохондрии, как средство, прерывающее программу старения. Терапия некоторых старческих патологий, опосредованных АФК (сердечной аритмии, инфарктов сердца и почки и инсульта головного мозга).Биохимия. 2008; 73 (12) 1607-21.
18. Miki S, Ashraf M, Salka S, Sperelakis N. Myocardial dysfunction and ultrastructural alterations mediated by oxygen metabolites.J Mol Cell Cardiol 1988; 20:1009-2419. Меерсон ФЗ, Белкина ЛМ. Предупреждение аритмий и фибрилляции сердца с помощью антиоксидантов. Бюл. эксп. биол.мед. 1986; 101 (6): 3-9.
20. Hayashi H, Miyata H, Watanabe H et al. Effects of hydrogen peroxide on action potentials and intracellular Ca2+ concentration of guinea pig heart. Cardiovasc Res 1989; 23 (9): 767-73.
21. Abete P, Napoli C, Santoro G et al. Age-related decrease in cardiac tolerance to oxidative stress. J Mol Cell Cardiol 1999; 31 (1): 227-36.
22. Takemura G, Onodera T, MillardRW, Ashraf M. Demonstration of hydroxyl radical and its role in hydrogen peroxide-induced myocardial injury: hydroxyl radical dependent and independent mechanisms. Free Radic Biol Med 1993; 15 (1): 13-25.
23. Luo J, Xuan YT, Gu Y, Prabhu SD. Prolonged oxidative stress inverts the cardiac force-frequency relation: role of altered calcium handling and myofilament calcium responsiveness. J Mol Cell Cardiol 2006; 40 (1): 64-7524- Lesnefsky EJ, Williams GR, RubinsteinJD et al. Hydrogen peroxide decreases effective refractory period in the isolated heart. Free Radic Biol Med 1991; 11 (6): 529-3525. Guo J, Giles WR, Ward CA. Effect of hydrogen peroxide on the membrane currents of sinoatrial node cells from rabbit heart. AmJ Physiol Heart Circ Physiol2000; 279:992-926. Satoh H, Matsui K. Electrical and mechanical modulations by oxygen-derived free-radical generating systems in guinea-pig heart muscles.JPharmPharmacol 1997;49 (5):505-10.
27- Song Y, Shryock JC, Wagner S et al. Blocking late sodium current reduces hydrogen peroxide-induced arrhythmogenic activity and contractile dysfunction. J Pharmacol Exp Ther2006; 318 (1): 21-22.
28. Lavi R, ShainbergA, Friedmann H et al. Low energy visible light induces reactive oxygen species generation and stimulates an increase of intracellular calcium concentration in cardiac cells. J Biol Chem 2003; 278 (42): 40917-22.
29- Wagner S, Seidler T, PichtE et al. Na(+)-Ca(2+) exchanger ove-
rexpressionpredisposes to reactive oxygen species-induced injury. Cardiovasc Res 2003; 60 (2): 404-12.
30. WserJ, Blatter LA, Lipsius SL. Intracellular Ca2+ release contributes to automaticity in cat atrial pacemaker cells.J Physiol2000; 524 (2): 415-22.
31. Omichi C, Lamp ST, Lin SF et al. Intracellular Ca dynamics in ventricular fibrillation. AmJ Physiol Heart Circ Physiol2004; 286: H1836-44.
32. Wu ML, Tsai KL, Wang SM et al. Mechanism of hydrogen peroxide and hydroxyl free radical-induced intracellular acidification in cultured rat cardiac myoblasts. Circ Res 1996; 78 (4): 564-72.
33. Chao CM, Jin JS, Tsai CS et al. Effect of hydrogen peroxide on intracellular pH in the human atrial myocardium. Chin J Physiol
2002; 45 (3): 123-9.
34. Векслер ВИ, Елизарова ЕП, Капелько ВИ. Влияние фосфата и ацидоза на кальциевую чувствительность миофибрилл. Бюлл. эксп. биол.мед. 1985; 2:133-5.
35. Okabe E, Tsujimoto Y, Kobayashi Y. Calmodulin and cyclic ADP-ribose interaction in Ca2+ signaling related to cardiac sarcoplasmic reticulum: superoxide anion radical-triggered Ca2+ release. An-tioxidRedox Signal2000; 2 (1): 47-54.
36. Nieminen AL, Byrne AM, Herman B, Lemasters JJ. Mitochondrial permeability transition in hepatocytes induced by t-BuOOH: NAD(P)H and reactive oxygen species AmJ Physiol 1997; 272: C1286-94.
37.LongX, GoldenthalMJ, Wu GM,Marin-GarciaJ.Mitochondrial Ca2+flux and respiratory enzyme activity decline are early events
in cardiomyocyte response toH2O2.JMol Cell Cardiol2004; 37 (1): 63-70.
38. MalletRT, Squires JE, Bhatia S, Sun J. Pyruvate restores contractile function and antioxidant defenses of hydrogen peroxide-challenged myocardium. J Mol Cell Cardiol 2002; 34 (9): 1173-84.
39. Yao K, Ina Y, Sonoda R et al. Protective effects of benidipine on hydrogen peroxide-induced injury in rat isolated hearts. J Pharm Pharmacol2003; 55 (1): 109-1440. Camello-AlmarazMC, Pozo MJ, Murphy MP, Camello PJ. Mitochondrial production of oxidants is necessary for physiological calcium oscillations. J Cell Physiol 2006; 206 (2): 487-94.
41. Takeshima S, Vaage J, Valen G. Can reactive oxygen species precondition the isolated rat heart against arrhythmias and stunning? Acta PhysiolScand 1997; 161 (3): 263-70.
42. Taylor RP, Ciccolo JT, StarnesJW. Effect of exercise training on the ability of the rat heart to tolerate hydrogen peroxide. Cardiovasc Res 2003; 58 (3): 575-81.
43. Shattock MJ, Manning AS, Hearse DJ. Effects of hydrogen peroxide on cardiac function and post-ischaemic functional recovery in the isolated 'working' rat heart. Pharmacology 1982; 24 (2): 118-22.
44. Лакомкин ВЛ, Капелько ВИ. Защитный эффектмито-хондриального антиоксиданта SkQ1 при ишемии и репер-фузии сердца. Кардиология. 2009; 49 (10): 55-60.
Правила предоставления рукописей к публикации в журнале «Cardюсоматика»
(Кардиосоматика)
Уважаемые коллеги! Журнал РосОКР «Cardюсоматика» (Кардиосоматика) готов принимать статьи к публикации
I. Общие требования к предоставляемым материалам
1. Статья должна соответствовать профилю и уровню научных публикаций журнала.
2. Язык публикуемых статей - русский.
3. Объем статьи не должен превышать 14 страниц (30 000 знаков) Список литературы следует ограничивать основными источниками (желательно не более двадцати).
4. Очередность публикации статей определяет редакция.
5. Статьи публикуются при положительном решении редакции. Автор может получить мотивированный отказ в публикации от главного редактора журнала по телефону или электронной почте.
6. К рассмотрению принимаются статьи, направленные в редакцию:
• на электронном носителе (дискета, CD, DVD, флеш-диск);
• посредством электронной почты по адресу: aronovdm@mail.ru проф. Аронову Д.М.
Предоставление статьи на бумажном носителе не обязательно. Статьи, CD-диски и другие электронные носители не возвращаются.
7. Статья предоставляется в виде единого файла, включающего рисунки, таблицы, список литературы, резюме с ключевыми словами. Формат файла MS Word или rtf. Желательно использование популярных шрифтов (Times New Roman, Arial и т.д.), размер шрифта 12, межстрочный интервал полуторный. Таблицы следует оформлять средствами MS Word непосредственно в статье. Название графического материала необходимо приводить в ссылке на него, а нумерацию производить арабскими цифрами.
По умолчанию графические материалы будут напечатаны в черно-белом исполнении, по возможности - в цвете.
8. Титульный лист должен содержать фамилию, имя и отчество автора; ученые степени, звания, должность и место работы; контактную информацию (почтовый адрес с индексом, телефон, адрес электронной почты). Если авторов несколько, необходимо указать информацию о каждом авторе.
9. Авторы несут ответственность за содержание статей и за сам факт их публикации.
10. Редакция не всегда разделяет мнения авторов и не несет ответственности за недостоверность публикуемых данных.
11. Редакция не несет ответственности перед авторами и/или третьими лицами и организациями за возможный ущерб, нанесенный публикацией статьи.
12. Научные статьи на усмотрение редакции могут быть подвергнуты независимой экспертизе (рецензированию). Рецензенты - специалисты ведущих российских клиник и институтов, доктора медицинских наук.
II. Требования ВАК к публикациям
Необходимо предоставить (дополнительно к вышеописанному):
• краткую аннотацию статьи на русском языке;
• перечень ключевых слов на русском языке.
В конце статьи обязателен библиографический список. Его оформление должно соответствовать ГОСТ 7.0.5-2008. «Библиографическая ссылка. Общие требования и правила составления».
В случае невыполнения указанных требований редакция оставляет за собой право отказать в публикации статьи.
