CC BY
10
ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
УДК 616.895
ПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ПАЦИЕНТОВ С РАССТРОЙСТВАМИ ШИЗОФРЕНИЧЕСКОГО СПЕКТРА: БАЛАНС ЭФФЕКТИВНОСТИ И ПЕРЕНОСИМОСТИ
А.Б. Шмуклер
Московский научно-исследовательский институт психиатрии -филиал ФГБУ «НМИЦ ПН им. В.П.Сербского» Минздрава России
Фокус внимания большинства психиатров смещен в сторону терапии обострений психических расстройств. Между тем известно, что для большей части пациентов купирование психопатологической симптоматики в стационарных условиях является лишь более или менее продолжительным эпизодом, в то время как поддерживающее и профилактическое лечение - ключевой элемент, в значительной степени определяющий (наряду с психосоциальными лечебно-реабилитационными мероприятиями) клинический и социальный статус пациентов, их качество жизни.
Критериями эффективности длительной поддерживающей терапии больных с расстройствами шизофренического спектра, с одной стороны, являются отсутствие повторных обострений заболевания, а с другой - переносимость длительного назначения психотропных средств. С данной точки зрения значительный интерес вызывает статья, опубликованная в 2022 году в журнале World Psychiatry и посвященная сравнению эффективности и переносимости лечения пероральными антипсихотиками и антипсихотиками пролонгированного действия [5]. Авторы осуществили мета-анализ 92 рандомизированных исследований. Около % из них были двойными слепыми, остальные - открытыми. Общее число участников составляло 22 645 человек (число участников в отдельном исследовании колебалась от 49 до 1098 человек, в среднем - 274 чел., медиана -134 чел.). Более 55% пациентов получали только амбулаторную помощь, около 20% - только стационарную, остальные - и ту, и другую).
Длительность терапии в различных исследованиях колебалась от 12 до 53 недель и более. В трети исследований использовался плацебо контроль, в 66% случаев - только активный препарат. Половине пациентов препараты назначались перорально (азенапин, амисульприд, арипипразол, брекспипразол, гало-перидол, зипрасидон, илоперидон, карипразин, кветиапин, клопентиксол, луразидон, оланзапин,
палиперидон, пенфлуридол, пимозид, рисперидон, сертиндол, трифлуоперазин, флуфеназин, хлорпро-мазин), остальным больным - в пролонгированной инъекционной форме (арипипразол, галоперидол, зуклопентиксол, оланзапин, палиперидон с интервалом введения 1 или 3 месяца, пипотиазин, рисперидон, флуфеназин).
Оценивались два основных показателя: число пациентов, у которых имело место хотя бы одно обострение, произошедшее в период проведения исследования, и переносимость лечения (отношение числа участников, выбывших из исследования вследствие развития побочных эффектов к общему количеству рандомизированных пациентов). Кроме того, принималось во внимание определение статуса пациента как «обострение»; если оно признавалось неприемлемым, в целях проводимого анализа использовался общепринятый подход, в рамках которого «точкой отсечения» является увеличение общего количества баллов по PANSS не менее, чем на 25%, по BPRS >30%, по CGI >2 балла.
В качестве дополнительных показателей использовались следующие: (а) эффективность (изменение среднего уровня выраженности психопатологической симптоматики, измеренной с помощью психометрических шкал); (б) число участников исследования, выбывших из него вследствие любых причин; (в) количество госпитализированных пациентов вследствие обострения симптоматики; (г) изменение среднего значения показателей качества жизни, оцененных с использованием соответствующих психометрических инструментов; (д) изменение среднего значения уровня социального функционирования; (е) побочные эффекты антипсихотической терапии, такие как гипер-седация, бессонница, удлинение интервала QT, анти-холинергическая симптоматика, прибавка массы тела, гиперпролактинемия, экстрапирамидная симптоматика, акатизия, тардивная дискинезия (часть показателей приведены не в основном тексте, а вынесены в онлайн приложение).
Как и следовало ожидать, исследуемые препараты продемонстрировали эффективность по сравнению с плацебо. Однако статистическая достоверность доказательности результатов была неодинаковой для различных антипсихотиков (таблица). Высокая достоверность была выявлена для амисульприда, оланзапина (как в таблетках так и дюрантного), арипипразола (в виде пролонга и таблетированной формы), пероральных палиперидона и зипрасидона; умеренная - для инъекционного палиперидона длительного высвобождения с интервалом введения один раз в 1 и 3 месяца, таблетированных илоперидона, флуфеназина, брекспипразола, азенапина, галоперидола, кветиапина, карипразина, луразидона. Для остальных исследованных препаратов и их форм «доказательная достоверность» была низкой или очень низкой.
Прямое сопоставление препаратов выявило относительно небольшие различия между ними. С умеренной-высокой достоверностью обнаруживались преимущества арипипразола длительноого высвобождения по сравнению с пероральным лурази-доном; таблетированного оланзапина по сравнению с пероральным формами карипразина, хлорпромазина, галоперидола и луразидона; инъекционного палипе-ридона с интервалом введения 1 раз в 3 месяца по сравнению с таблетированным карипразином, хлор-промазином, луразидоном и зипрасидоном; инъекционного рисперидона длительного высвобождения по сравнению с луразидоном.
При анализе полученных результатов обращает на себя внимание их в определенной степени неожиданность, если исходить из клинического опыта лечения больных шизофренией. Например, галоперидол дека-
Достоверность доказательности результатов сравнения антипсихотиков с плацебо по показателю повторных обострений (модифицировано из [5])
Препарат Достоверность доказательности результатов сравнения антипсихотиков с плацебо по показателю повторных обострений (по каждой группе - в порядке убывания величины эффекта)
Таблетированный амисульприд Высокая
Таблетированный оланзапин
Инъекционный арипипразол длительного высвобождения
Инъекционный оланзапин длительного высвобождения
Таблетированный арипипразол
Таблетированный палиперидон
Таблетированный зипрасидон
Инъекционный палиперидон длительного высвобождения с интервалом введения 1 раз в 3 месяца Умеренная
Таблетированный илоперидон
Таблетированный флуфеназин
Таблетированный брекспипразол
Инъекционный палиперидон длительного высвобождения с интервалом введения 1 раз в месяц
Таблетированный азенапин
Таблетированный галопердол
Таблетированный кветиапин
Таблетированный карипразин
Таблетированный луразидон
Инъекционный флуфеназин длительного высвобождения Низкая
Инъекционный флупентиксол длительного высвобождения
Инъекционный пипотиазин длительного высвобождения
Инъекционный рисперидон длительного высвобождения
Таблетированный сертиндол
Таблетированный рисперидон
Таблетированный трифлуоперазин
Таблетированный хлорпромазин
Таблетированный пенфлуридол Очень низкая
Таблетированный клопентиксол
Инъекционный галоперидол длительного высвобождения
Инъекционный клопентиксол длительного высвобождения
Таблетированный пимозид
ноат, хорошо зарекомендовавший себя как эффективное средство для поддерживающей и профилактической терапии, обнаруживал лишь очень слабую «доказательную достоверность» при сравнении с плацебо по признаку «предотвращение повторных обострений». Широко применяющийся в российской психиатрической практике пролонгированный зукло-пентиксол также оказался в этой группе. Данные результаты скорее всего связаны неоднородностью сравниваемых выборок пациентов. Например, пали-перидон длительного высвобождения с интервалом введения один раз в 3 месяца назначается только уже стабилизированным на протяжении не менее 4 месяцев пациентам, которые в этот период уже получали пролонгированный палипердон с интервалом введения один раз в месяц, что исходно может обуславливать «конкурентные преимущества» при сравнении с другими препаратами.
Следует отметить, что авторы обсуждаемого мета-анализа также указывают на умеренно выраженную гетерогенность (I2>50%) пар сравнения. При этом исключение исследований с высоким риском систематических ошибок позволил снизить уровень гетерогенности, однако проведенный анализа чувствительности не изменил оценки эффекта по сравнению с исходной.
Мета-регрессионный анализ продемонстрировал, что только тяжесть симптоматики при включении пациентов в исследование статистически значимо влияла на результат: больные с большей тяжестью расстройств имели меньшую величину эффекта. Однако результаты post-hoc анализа сенситивности, когда из него были исключены пациенты с выраженной тяжестью расстройств, статистически не отличались от исходной оценки.
Различий по признаку «преждевременное выбывание из исследования вследствие развития побочных эффектов терапии» при сравнении с плацебо у исследуемых препаратов выявлено не было. Однако только для арипипразола (как перорального, так и пролонга) достоверность доказательности результатов была на уровне умеренной (для остальных препаратов -низкой или очень низкой).
Прямое сравнение препаратов по переносимости лечения выявило преимущества перораль-ного оланзапина по отношению к таблетированным формам галоперидола, илоперидона и луразидона, а также инъекционного пролонгированного оланза-пина в сравнении с пероральным илоперидоном и дюрантным флуфеназином.
Описывая результаты анализа в отношении его «вторичных целей», авторы отмечают эффект в сравнении с плацебо по признаку «низкий риск госпитализаций» для пациентов, получавших таблетиро-ванные формы сертиндола, оланзапина и дюрантные оланзапин, рисперидон, палипердон с интервалом введения один раз в 3 месяца и флуфеназин. По признаку «уменьшение тяжести расстройств к
моменту завершения исследования» - для перо-ральных брекспипразола, луразидона, пимозида, сертиндола, зипрасидона, илоперидона, оланзапина, азенапина, рисперидона, карипразина, палипери-дона, арипипразола, галоперидола, кветиапина и пролонгированных форм рисперидона, оланзапина, палиперидона (с интервалом введения 1 и 3 месяца). По признаку «выбывание из исследования вследствие всех причин» - для дюрантных форм зуклопен-тиксола, арипипразола, палиперидона (с интервалом введения 1 раз в 3 месяца), галоперидола, оланза-пина, флуфеназина и таблетированных пимозида, оланзапина, трифлуоперазина, амисульприда, азена-пина, арипипразола, галоперидола, рисперидона.
Оценка переносимости лечения (имея в виду вторичные цели анализа) продемонстрировала следующие результаты по сравнению с плацебо. Высокий риск седации отмечался для рисперидона (как таблетированного, так и пролонга), пероральных форм палиперидона и луразидона. Таблетированный арипипразол, обе формы оланзапина и палиперидон с интервалом введения один раз в 1 месяц обнаруживали высокий риск прибавки массы тела. Риск развития экстрапирамидной симптоматики был выше у перорального галоперидола и пролонгированных форм флуфеназина и пимозида; акатизии - для обеих форм галоперидола, перорального трифлуоперизана; гиперпролактинемии - для обеих форм оланзапина, палиперидона и рисперидона.
В заключении авторы мета-анализа указывают, что пролонгированные антипсихотики показаны значительному числу пациентов с шизофренией, причем в реальной клинической практике перевод на дюрантные формы препаратов осуществляется после некоторого периода приема таблетированных форм этих же лекарственных средств. Исходя из данного утверждения и учитывая результаты проведенного исследования, авторы рекомендуют в качестве препаратов выбора оланзапин, арипипразол и палиперидон, для которых существуют как таблетированные, так и инъекционные пролонгированные формы, показавшие высокую эффективность и хорошую переносимость при длительном применении.
На рисунке представлена частота применения дюрантных антипсихотиков при лечении больных шизофренией в различных странах мира. Как видно, в большинстве стран около 30% и более пациентов получают пролонги (в Австрии число таких больных достигает 50%). Исключение составляют частный сектор во Франции, психиатрическая служба Италии (с ее особенностями организации психиатрической помощи с преобладанием так называемой общественно ориентированной психиатрии и акцентом на психосоциальной реабилитации) и США, в которых особое внимание уделяется побочным эффектам и осложнениям терапии, а невозможность быстро отменить лечение из-за их развития рассматривается как серьезный недостаток терапевтической
Частота назначения антипсихотиков пролонгированного действия в различных странах (модифицировано из [1])
тактики. Следует отметить, что официальные статистические данные по использованию пролонгов в Российской Федерации отсутствуют, но экспертный анализ указывает, что частота назначения дюрантных антипсихотиков больным шизофренией, состоящим под диспансерным наблюдением, составляет около 15% - очевидно недостаточное количество.
Как и любой терапевтический подход, применение инъекционных антипсихотиков пролонгированного действия имеет свои преимущества и недостатки. Безусловно, одним из ключевых преимуществ пролонгов является возможность контролировать соблюдение терапевтического режима при отсутствии необходимости ежедневного приема препаратов. С другой стороны, некоторые пациенты расценивают требование регулярных инъекций как стигматизацию и избыточный контроль. Постепенное снижение концентрации в крови обуславливает невозможность резкого обрыва терапии даже в случае пропуска очередной инъекции, однако относительно медленное достижение терапевтической концентрации в крови приводит к удлинению периода подбора терапевтической дозы. Стабильная биодоступность определяет отсутствие «пиков» повышения концентрации и, соответственно, улучшает переносимость лечения, но в то же время следует учитывать невозможность быстрой отмены препарата в случаях развития осложнений.
В целом назначение инъекционных антипси-хотиков пролонгированного действия показано пациентам с низкой комплаентностью; больным с частыми и длительными госпитализациями, а также с нестабильностью психического состояния и необходимостью создания терапевтической «подушки
безопасности» при внезапных, быстро развивающихся обострениях, наличия суицидальных и гомицидальных тенденций. Целесообразно продолжение использования пролонгов у пациентов с длительными медикаментозными ремиссиями на подобранной терапии, а также у больных с медикаментозными ремиссиями, но сохраняющимися относительно неглубокими обострениями амбулаторного уровня.
Как уже отмечалось выше, основным подходом к назначению дюрантных антипсихотиков является перевод с таблетироанных форм того же лекарственного средства. Однако, поскольку перо-ральные препараты не всегда имеют инъекционные дюрантные аналоги, в части случаев перевод осуществляется с других антипсихотиков. Соответственно, внимание исследователей привлекает «технология» и эффективность таких переводов. В частности, существенное значение имеет период, в течение которого необходимо продолжение приема таблетированного препарата в прежней дозе, понимание с какого момента целесообразно ее снижать и в каком темпе. Лечебная тактика в данном случае обусловлена степенью стабилизации состояния пациента (чем оно более устойчивое, тем быстрее можно осуществлять перевод на пролонг) и фарма-кокинетикой дюрантного антипсихотика (временем достижения устойчивой концентрации лекарственного средства в крови). Кроме того, существенным является эквивалентность дозы нового препарата по сравнению с той, которую получал пациент ранее в таблетированной форме.
Так, например, после первой инъекции арипипра-зола длительного высвобождения (ИАДВ) в дозе
400 мг в день (доза, рекомендуемая производителем как инициальная и поддерживающая при кратности инъекций 1 раз в 4 недели) терапевтическая концентрация в крови достигается уже через три дня. В тех случаях, когда пациент перед инъекцией принимал таблетированную форму препарата (или начал прием таблеток одновременно с инъекцией), терапевтическая концентрация регистрируется уже на 1-2 день, сохраняясь весь период после первой инъекции [3]. Концентрация арипипразола в плазме после инъекции дюрантной формы препарата в дозе 300-400 мг сопоставима с концентрацией после ежедневного приема таблеток арипипразола в рекомендуемых терапевтических дозах (10-30 мг в день). При этом устойчивая концентрация в крови достигается после 4 инъекций препарата. Снижение дозы до 300 мг ИАДВ может быть рекомендована в случаях развития побочных эффектов терапии. При необходимости возможно уменьшение дозировки до 200 мг и 160 мг.
В статье S.G.Potkin и соавт. [6] приводятся результаты замены пероральных форм антипси-хотиков (оланзапина, кветиапина, рисперидона, зипрасидона) на инъекционный арипипразол в дозе 400 с интервалом введения один раз в месяц. Средняя концентрация арипипразола в плазме через 7 дней после введения инъекционной формы препарата составляла 153±94 нг/мл, через 14 дней - 114±5 8 нг/мл и через 28 дней - 93±42 нг/мл, то есть была достаточно высокой уже через неделю после начала лечения. Среднее значение тяжести симптоматики по PANSS в начале лечения инъекционным арипипразолом длительного высвобождения составляла 64,5±12,5 балла, но уже через месяц снизилась на 3,7 балла. При этом имела место хорошая переносимость лечения, в том числе в период смены лечения при совместном
применении таблетированных форм препаратов и дюрантного арипипразола.
В другом исследовании была продемонстрирована близкая терапевтическая эффективность инъекционного пролонгированного арипипразола (400 мг 1 раз в месяц) и его таблетированной формы [2]. Так, уровень обострений после 26-недельного лечения составлял 7,12% и 7,76% соответственно (в то время как в случаях, когда доза дюрантного препарата составляла 50 мг 1 раз в месяц, то есть являлась субтерапевтической - 21,8%; р<0,001).
В систематическом обзоре и сетевом мета-анализе, посвященном сравнению поддерживающей терапии таблитированной и дюрантной формами арипипразола также была продемонстрирована их сходная эффективность [4]. Однако число пациентов, выбывших из исследований, было выше при пероральном приеме препарата, что указывает на большую приемлемость для пациентов лечения пролонгом.
В обзорной статье R.S.Kahn и A.Giannopoulou [3] показано, что инъекционный арипипразол длительного высвобождения (Abilify Maintena) превосходит плацебо по способности предотвращать повторные обострения у больных шизофренией, сопоставим по данному показателю с таблетированным арипипра-золом и более эффективен по сравнению с последним в отношении профилактики повторных госпитализаций. Кроме того, по заключению авторов, ИАДВ обладает хорошей переносимостью и безопасностью применения.
В заключение следует констатировать целесообразность расширения использования инъекционных антипсихотиков пролонгированного действия в повседневной клинической практике, особенно для тяжелого диспансерного контингента пациентов с частыми и длительными госпитализациями.
ЛИТЕРАТУРА
1. Brissos S. et al. A role of long-acting injectable antipsychotics in schizophrenia: A critical appraisal // Ther. Advances Psychopharmacol. 2014. Vol. 4, N 5. P. 198-219.
2. Fleischhacker W.W., Sanchez R., Perry P.P., Jin N., Peters-Strickland T., Johnson B.R., Baker R.A., Eramo A., McQuade R.D., Carson W.H., Walling D., Kane J.M. Aripiprazole once-monthly for treatment of schizophrenia: double-blind, randomised, non-inferiority study // Br. J. Psychiatr. 2014. Vol.^205. P. 135-144.
3. Kahn R.S., Giannopoulou A. The safety, efficacy and tolerability of Abilify Maintena for the treatment of schizophrenia // Expert Rev. Neurother. 2015. Vol. 15, N 9. P. 969-981.
4. Kishi T., Sakuma K., Iwata N. Aripiprazole once-monthly versus oral Aripiprazole for schizophrenia in the maintenance phase: A systematic review and network meta-analysis
// Pharmacopsychiatry. 2022. Online publication. doi. org/10.1055/a-1860-2793
5. Ostuzzi G., Bertolini F., Tedeschi F., Vita G., Brambilla P., del Fabro L., Gastaldon Ch., Papola D., Purgato M., Nosari G., Del Giovane C., Correll Ch.U., Barbui C. Oral and long-acting antipsychotics for relapse prevention in schizophrenia-spectrum disorders: a network meta-analysis of 92 randomized trials including 22,645 participants // World Psychiatry. 2022. Vol. 21. P. 295-307.
6. Potkin S.G., Raoufinia A., Mallikaarjun S., Bricmont P., PetersStrickland T., Kasper W., Baker R.A., Eramo A., Sanchez R., McQuade R. Safety and tolerability of once monthly aripiprazole treatment initiation in adults with schizophrenia stabilized on selected atypical oral antipsychotics other than aripiprazole // Cur. Med. Res. Opin. 2013. Vol. 29, N 10. P. 1241-1251.
ПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ПАЦИЕНТОВ С РАССТРОЙСТВАМИ ШИЗОФРЕНИЧЕСКОГО СПЕКТРА: БАЛАНС ЭФФЕКТИВНОСТИ И ПЕРЕНОСИМОСТИ
А.Б. Шмуклер
В статье обсуждаются особенности осуществления профилактической терапии пациентов с расстройствами шизофренического спектра. Отмечены преимущества и недостатки данной терапевтической тактики, осуществлено сравнение эффективности и переносимость поддерживающего лечения таблетированными формами антипсихотиков и инъекционными антипсихотиками длительного высвобождения. Делается вывод о необходимости более активного
использования инъекционных антипсихотиков пролонгированного действия в повседневной клинической практике, особенно для тяжелого диспансерного контингента пациентов с частыми и длительными госпитализациями.
Ключевые слова: шизофрения, поддерживающая терапия эффективность, переносимость лечения, инъекционные антипсихотики длительного высвобождения
MAINTENACE THERAPY OF PATIENTS WITH SCHIZOPHENIA SPECTRUM DISORDERS: BALANCE EFFECTIVENESS AND TOLERABILITY
A.B. Shmukler
The article discusses the features of maintenance therapy in patients with schizophrenic spectrum disorders. The advantages and disadvantages of this therapeutic approach are noted, the effectiveness and tolerability maintenance treatment with per-oral forms of antipsychotics and injectable long-release antipsychotics are compared. It is concluded that there is a need
for more frequent use of long-acting injectable antipsychotics in routine clinical practice, especially for a hard dispensary contingent of patients with frequent and long-time hospitalizations.
Key words: schizophrenia, maintenance therapy, effectiveness, tolerability, injectable long-release antipsychotics.
Шмуклер Александр Борисович - доктор медицинских наук, профессор, врач-психиатр высшей квалификационной категории; email: shmukler.a@serbsky.ru
