CC BY
138
УДК 616.211-002-056.3-057-07
л.л. ВолоХоВ1, Е.Е. АДЕнинСКАя2, н.н. мАЗиТоВА1
1Научно-клинический центр оториноларингологии ФМБА России, 123182, г. Москва, Волоколамское шоссе, д. 30, корп. 2
Центральная клиническая больница гражданской авиации, 125367, г. Москва, Иваньковское шоссе, д. 7
Профессиональный аллергический ринит: диагностический алгоритм
Волохов Яеонид Яеонидович — младший научный сотрудник научно-клинического отдела профессиональной патологии, тел. +7-916-565-75-25, e-mail: [email protected]
Аденинская елена евгеньевна — кандидат медицинских наук, руководитель центра профессиональной патологии, тел. +7-916-845-50-45, e-mail: [email protected]
мазитова Иаиля Иаилевна — доктор медицинских наук, руководитель центра профессиональной патологии, тел. +7-905-743-32-78, e-mail: [email protected]
В статье представлены результаты систематического обзора публикаций, посвященных вопросам диагностики аллергических ринитов. Дана характеристика методов исследования и их информативности. Приведен алгоритм диагностики профессиональных аллергических ринитов на амбулаторном и госпитальном этапах оказания медицинской помощи. Использование предлагаемого алгоритма позволит обеспечить условия для единого методологического подхода к диагностике и экспертизе связи с профессией при профессиональных аллергических ринитах, отказаться от необоснованных вмешательств, а также будет способствовать внедрению в ежедневную медицинскую практику врачей-оториноларингологов, аллергологов-иммунологов и профпатологов наиболее эффективных медицинских технологий Ключевые слова: профессиональный аллергический ринит, алгоритм диагностики.
L.L. VoLoKHoV1, Е.Е. ADENINSKAYA2, N.N. MAZIToVA1
Scientific and Clinical Center of Otorhinolaryngology of the FMBA of Russia, 30/2 Volokolamskoe Highway, Moscow, Russian Federation, 123182
2Central Clinical Hospital of Civil Aviation, 7 Ivankovskoe Highway, Moscow, Russian Federation, 125367
Professional allergic rhinitis: a diagnostic algorithm
Volokhov L.L. — Junior Researcher of the Clinical and Research Department of occupational pathology, tel. +7-916-565-75-25, e-mail: [email protected]
Adeninskaya E.E. — Cand. Med. Sc., Head of the Center of occupational pathology, tel. +7-916-845-50-45, e-mail: [email protected] mazitova N.N. — D. Med. Sc., Head of the Center of occupational pathology, tel. +7-905-743-32-78, e-mail: [email protected]
The results of a systematic review of publications dedicated to the diagnosis of allergic rhinitis are presented in this article. The characteristics of research methods and their informational content are given. An algorithm for diagnosis of occupational allergic rhinitis at the outpatient and hospital stages of care is presented. Usage of the proposed algorithm will provide the conditions for a common methodological approach to the diagnosis and work-related expertise of occupational allergic rhinitis, help to refuse from unjustified interventions. It also will facilitate the integration into the daily medical practice of ENT specialists, allergists-immunologists and occupational therapists of the most effective medical technologies. Key words: occupational allergic rhinitis, diagnostic algorithm.
Около 25% населения планеты страдает различными аллергическими заболеваниями. По оценкам экспертов, распространенность профессиональных аллергозов в мире составляет от 5 до 15% и имеет тенденцию к дальнейшему росту [1]. В Российской Федерации ежегодно регистрируется около 9000
случаев аллергического ринита (АР), при этом, по данным Роспотребнадзора, количество вновь выявленных профессиональных АР составляет ежегодно не более двух десятков случаев, что демонстрирует очевидную гиподиагностику данного заболевания. Таким образом, представляется крайне актуальной
"Н
алогия. пульмонологи
задача повышения качества диагностики профессиональных АР как на догоспитальном этапе, так и на этапе оказания специализированной профпато-логической помощи.
Целью работы явилось формулирование алгоритма диагностики профессионального АР на основании систематического обзора исследований и последующей адаптации их для условий отечественной клинической практики.
Материал и методы исследования
Поиск и обобщение информации проводились по следующим ключевым словам: «аллергический ринит, клинические рекомендации, факторы риска, зависимость «доза-эффект», диагностика» («allergic rhinitis, clinical practice guidelines, risk factors, dose-response relationship, diagnosis») в базе данных Medline через интерфейс системы PubMed NLM (www.pubmed.com), англоязычные медицинские журналы и библиографические ссылки в статьях. Найденные по ключевым словам названия статей просматривали и, если название соответствовало выбранной тематике, анализировали рефераты. Если на основании реферата исследование соответствовало (или было неясно, соответствует ли) критериям выбора, искали и анализировали полный текст статьи и библиографические списки найденных статей. По вышеназванным ключевым словам найдено 1060 публикаций разного качества, из которых отобрано 17 публикаций, соответствовавших задаче настоящей работы, с наиболее высоким качеством дизайна исследования, в т.ч. 2 мета-анализа, 5 систематических обзоров и 9 аналитических обзоров литературы. При отборе публикаций в качестве потенциальных источников доказательств разработчики использовали методологию оценки применимости результатов каждого из исследований.
Результаты
Определение. Профессиональный АР — воспалительное заболевание носа, характеризующееся интермиттирующими или персистирующими симптомами (заложенность носа, чихание, насморк, зуд) и/или вариабельным ограничением носового дыхания и/или гиперсекрецией, которые вызваны причинами и условиями, относящимися исключительно к рабочей среде, но не стимулами, встречающимися за пределами рабочего места [2]. К группам высокого риска формирования профессионального АР от высокомолекулярных (ВМ) агентов относятся работники сельского хозяйства, производства пищевых продуктов и табака, текстильной промышленности, медицинские работники и работники фармацевтической промышленности, работники вивариев и научно-исследовательских лабораторий, показатели распространенности заболевания у которых составляют от 2 до 87%. К группам высокого риска формирования профессионального АР от низкомолекулярных (НМ) агентов относятся работники химической, обувной, целлюлозно-бумажной, мебельной, фармацевтической промышленности, парикмахеры, распространенность профессиональных ринитов у которых составляет от 3 до 48% [3-15].
Принято различать профессиональные и так называемые «производственно аггравированные» риниты [2]. Последние, в отличие от профессиональных, дебютируют до начала работы с вредным производственным фактором, способствующим дальнейшему прогрессированию ринита. Причин-
но-следственная связь между «производственно аг-гравированным» ринитом и условиями труда установлена быть не может, поскольку этиологическим фактором заболевания в таких случаях является не фактор производственный среды, а иной причинный агент, контакт с которым, сенсибилизация на который, и клинические проявления аллергии на который состоялись до начала работы пациента в данной профессии. Примером производственно аг-гравированного аллергического ринита можно считать клинический случай манифестации клинических проявлений АР у пациента с сенсибилизацией и аллергией к пыльце деревьев, сформировавшейся в детском возрасте, и ухудшением самочувствия с появлением симптомов АР после начала работы на открытом воздухе и возобновления контакта с аллергеном.
В соответствии с классификацией производственно обусловленных астмы и ринита Европейской Академии Аллергологии и Клинической Иммунологии (EAACI, 2009) [2], различают следующие формы профессиональных ринитов:
1. Профессиональные аллергические риниты, или риниты с латентным периодом:
1.1. IgE-зависимые профессиональные аллергические риниты;
1.2. Не1дЕ-зависимые профессиональные аллергические риниты.
2. Профессиональные неаллергические риниты, или риниты без латентного периода:
2.1. Синдром реактивной дисфункции верхних дыхательных путей, профессиональные риниты, возникшие вследствие острых токсических поражений органов дыхания;
2.2. Хронические ирритант-индуцированные профессиональные риниты;
2.3. Эрозивно-язвенные профессиональные риниты.
В настоящей публикации рассматривается алгоритм диагностики исключительно профессиональных аллергических ринитов.
Диагностический поиск. Процесс диагностики профессионального аллергического ринита должен включать, во-первых, диагностику собственно АР, и во-вторых, поиск причинно-следственной связи между проявлениями данного заболевания и условиями труда пациента. Диагноз должен быть подтвержден объективными методами, поскольку некорректная связь заболевания с профессией неизбежно влечет за собой неблагоприятные социальные и финансовые последствия [6, 13, 14].
1) Жалобы и анамнез. Точное составление профессионального маршрута, активный сбор жалоб и истории развития заболевания по-прежнему остается самым простым и самым лучшим средством первичной диагностики профессионального АР.
Пациенты в основном предъявляют жалобы на затруднение носового дыхания, зуд в носу, глазах, ушах, нёбе, чихание (чаще приступообразное), ринорею, стекание водянистого секрета по задней стенке глотки (так называемый синдром постназального затекания, postnasal drip syndrome), гипо-или аносмию, слезотечение, покраснение и отек глаз, а также на слабость, повышенную утомляемость, сонливость, недомогание, головную боль, боль или дискомфорт в ушах.
При сборе анамнеза очень важно установить взаимосвязь между хронологией развития симптомов у пациента и его работой. Поэтому вопросы, адресованные пациенту, обязательно должны включать в себя следующие пункты:
АПЛЕРГОЛОГИЯ. иммунология. пульмонологи
— Длительность профессионального стажа до появления симптомов АР (длительность латентного периода);
— Наименования веществ, виды работ или трудовые процессы, контакт с которыми вызывает возникновение или усиление симптомов у пациента;
— Наличие эффекта элиминации (улучшение самочувствия или исчезновение симптомов вне рабочего места, например, в выходные дни или в отпуске).
Анамнез заболевания должен содержать полную информацию о степени выраженности симптомов заболевания, возможных триггерах, сезонных изменениях в течении заболевания, влиянии окружающей среды и домашнего быта на самочувствие пациента. Необходимо уточнить наличие аллергических реакций в прошлом, поскольку аллергический ринит чаще всего развивается в детском или юношеском возрасте (в 80% случаев в возрасте до 20 лет) [5]. Следует также узнать, какие лекарственные препараты принимает пациент в связи с симптомами АР, и какие лекарственные препараты он принимал ранее. Важно установить наличие или отсутствие у пациента сопутствующих заболеваний (БА, хронический риносинусит, назальные полипы, отиты) или перенесенных им операций на ЛОР-органах. Семейный анамнез также может быть полезен, поскольку аллергические симптомы и астма могут быть наследственными.
2) Физикальное и инструментальное обследование. В процессе физикального обследования врач должен обратить внимание на:
— Общий осмотр: бледность лица, дыхание преимущественно через рот;
— Область глаз: наличие слезоотделения, гиперемия и отек конъюнктивы, гиперемия или дерматит наружных век, венозный стаз под нижними веками;
— Наружный нос и передняя риноскопия: уменьшенный просвет носового клапана; дефекты крыльев носа; деформация наружного носа (например, седловидная деформация или девиация спинки носа); дефекты перегородки носа (искривления, перфорации, шипы, гребни, язвы, выступающие сосуды, эрозии); изменения нижних носовых раковин (гипертрофия, отек, гиперемия, цианоз, бледность, сухость); отделяемое (количество, цвет, консистенция); назальные полипы; наличие опухолей;
— Уши: изменения барабанной перепонки при отоскопии (утолщение, гиперемия, втянутость, перфорации, снижение/увеличение подвижности, уровень жидкости или пузырьки воздуха в барабанной полости);
— Ротоглотка: неприятный запах из полости рта; гипертрофия небных миндалин, неправильный прикус или высокое куполообразное нёбо, синдром постназального затекания, налет или изъязвления на языке или слизистой оболочке щек;
— Область шеи: лимфоаденопатия; изменения щитовидной железы;
— Грудная клетка: признаки бронхиальной астмы; деформации грудной клетки, перкуторные и аускультативные изменения, хрипы, крепитация;
— Кожные покровы: сыпь, особенно экзематозная и уртикарная; крапивница (дерматографизм).
3) Лабораторная диагностика. В диагностике профессионального АР наиболее важную роль играют следующие три метода: а) кожные пробы; б) количественное определение концентрации ал-лергенспецифических 1дЕ; в) назальный провока-
ционный тест (НПТ), который является «золотым стандартом» при подтверждении диагноза профессионального АР [16].
Воспалительный процесс в слизистой оболочке носа при АР может протекать по типу гиперчувствительности немедленного или замедленного типа. Кожные пробы информативны при обоих типах реакций, но основной их задачей является диагностика аллергических реакций немедленного типа, вызванных тучными клетками или медиаторами IgE-специфических базофилов. Аллергическая реакция немедленного типа, развивающаяся после контакта с аллергеном, проявляется триадой Льюиса: волдырем, гиперемией и зудом, которые наиболее выражены через 10-20 минут после нанесения аллергена, в отличие от аллергической реакции замедленного типа, которая проявляется спустя 4-8 часов. Прик-тесты являются наиболее безопасным и удобным способом диагностики in vivo, их чувствительность прик-тестов в сравнении с внутрикожными и скарификационными пробами ниже, но выше специфичность пробы и безопасность применения [16]. К сожалению, нередко применение кожных проб затруднительно из-за отсутствия необходимых реагентов (для большинства НМ агентов не выделены специфические IgE). Следует также помнить, что постановка прик-тестов и даже аппликационные пробы не проводится с облигатными раздражителями.
Чувствительность методов количественного определения концентрации аллергенспецифических IgE по сравнению с внутрикожными пробами составляет, в зависимости от техники выполнения, 50-90% и в среднем составляет 70-75% [16]. Преимуществом иммунологических методов исследования является то, что они могут выполняться даже при наличии сопутствующих заболеваний кожи, позволяют одновременно определить уровень специфических IgE сразу к нескольким аллергенам, на их результате не сказывается одновременный прием антигиста-минных и глюкокортикостероидных препаратов. Использование этих методов также минимизирует риск развития анафилаксии в ответ на исследование. Количество специфических IgE, вырабатываемых в ответ на конкретный аллерген, приблизительно коррелирует с аллерген-чувствительностью к данной субстанции.
Количественное определение уровня аллерген-специфических IgE особенно ценно в следующих ситуациях: а) при получении трудных для интерпретации и/или недостоверных результатов кожных проб; б) при наличии типичных клинических проявлений аллергического заболевания и отрицательных результатов кожной пробы с подозреваемым аллергеном; в) при ложноотрицательных кожных реакциях вследствие приема противоаллергических препаратов и/или трициклических антидепрессантов; г) при невозможности постановки кожных проб либо ограничениях и противопоказаниях к кожному тестированию. Основное ограничение к применению исследования концентрации аллергенспецифических IgE при диагностике профессиональных Ар состоит в отсутствии стандартизированных панелей или реагентов для ряда производственных аллергенов, особенно низкомолекулярных. В последние годы появилась возможность определять аллергенспецифические IgE к большому числу (более 130) аллергенов в одной пробе крови при помощи биочип-технологий. В связи с высокой стоимостью исследования и ориентированностью на непрофессиональные аллергены, на текущий момент в диагностике профессиональных АР метод применяется крайне редко.
"Н
алогия. пульмонологи
Определение общего 1дЕ в сыворотке крови не обладает ни специфичностью, ни чувствительностью, имеет очень ограниченную диагностическую ценность, поскольку около 50% пациентов с АР имеют нормальные показатели общего 1дЕ, в то время как примерно у 20% пациентов, не страдающих АР, уровни общего 1дЕ повышены [16]. Тем не менее, определение уровня общего 1дЕ можно быть использовано в совокупности с другими тестами для уточнения диагноза, как и определение уровня эозинофилов в периферической крови.
Назальный провокационный тест (НПТ) используется для объективной оценки причинно-следственной связи между АР и условиями труда. Для постановки назального теста в одну половину носа вводят 2-3 капли дистиллированной воды и затем возрастающие разведения тестируемого аллергена: 1:100, 1:10 и цельный раствор. Тест считается положительным, если через 20 минут после введения аллергена появляется ринорея, чихание, жжение и заложенность носа. Положительный назальный тест подтверждает, что данный аллерген действительно вызывает симптомы профессионального АР. Для более точной оценки при сомнительных результатах теста в динамике проводят эндоскопическое исследование полости носа, переднюю активную ри-номанометрию или собирают назальный секрет для цитологического исследования [16].
Дополнительные методы исследования. Методы объективной оценки проходимости носовой полости позволяют более точно оценить респираторную функцию носа.
Передняя активная риноманометрия помогает дать оценку вызванной заболеванием или анатомической функциональной обструкции носовых ходов, а также определить степень нарушения носового дыхания. Метод представляет собой динамический тест сопротивления носовому воздушному потоку, который очень чувствителен и является простой числовой величиной.
Акустическая ринометрия — быстрый безопасный неинвазивный метод, требующий минимального обучения пациента и взаимодействия с ним, основанный на вычислении площади свободного пространства между носовой перегородкой и латеральной стенкой в зависимости от характера отражения акустического сигнала в полости носа.
Эндоскопическое исследование полости носа с использованием гибких и ригидных эндоскопов и аппликационной пробой с 0,1% раствором адреналина гидрохлорида для демонстрации обратимости назальной обструкции может быть полезно при необходимости более детальной оценки состояния полости носа, особенно если симптомы или клинические находки при передней риноскопии атипичны.
Все эти методы можно расценивать как полезные, но исключительно дополнительные исследования в диагностике профессионального АР. К ним прибегают для более объективной оценки результатов НПТ (часто в сочетании с назальной инспираторной пикфлоуметрией). Например, роль эндоскопического обследования невозможно переоценить при подозрении на наличие у пациента осложнений ринита или сопутствующих заболеваний (риноси-нусит, назальные полипы и др.). В таких случаях для диагностики часто прибегают к компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ). МРТ обеспечивает лучшую визуализацию мягких тканей, но меньше подходит для исследований костных структур. Обычное рентге-
нологическое исследование полости носа и околоносовых пазух также может быть полезно в данных случаях при отсутствии более современного оборудования.
Цитологическое исследование назального секрета на наличие эозинофилии (для АР характерно увеличение относительного количества эозинофи-лов до 10% и более) не рекомендуется для рутинного использования, но может применяться как дополнительный метод в сомнительных случаях или при оценке результатов НПТ [24]. Учитывая взаимосвязь между формированием АР и астмы, рекомендуется пациентам с профессиональным АР проводить соответствующий диагностический поиск для исключения у них бронхиальной астмы.
Прочие методы исследования имеют крайне слабую доказательную базу и поэтому не могут быть рекомендованы для диагностики. Так, показана нецелесообразность использования в диагностических целях ольфактометрии, сахаринового теста оценки мукоцилиарного клиренса, микроскопической оценки мерцательного эпителия, определения оксида азота в выдыхаемом воздухе и цитотоксино-вых тестов [6, 12, 14, 16].
Скрининг. Должен проводиться в ходе периодических медицинских осмотров работников с целью возможно более раннего выявления профессионального АР. В этом случае возможно обеспечить раннее начало лечения и элиминацию аллергена вследствие рационального трудоустройства работника на другом рабочем месте с последующим закономерным снижением риска осложнений, инва-лидизации и общим повышением качества жизни пациента.
Наиболее эффективными методами скрининга при диагностике профессионального АР являются: а) применение специальных вопросников для получения информации об аллергологическом анамнезе и профессиональном маршруте с последующим формированием группы риска; б) проведение прик-тестов с группами профессиональных аллергенов (в случаях, когда это возможно) [13].
Дифференциальный диагноз. В связи с отсутствием на ПМО исчерпывающей информации об условиях труда, анамнезе, перенесенных заболеваниях, формировании и течении заболевания, а также дополнительного оборудования дифференциальная диагностика характера аллергического ринита в ходе предварительного и периодического медицинского осмотра не проводится. Учитывают данные анамнеза, результаты клинического и аллергологи-ческого обследований, наличие сопутствующей патологии и прием медикаментов, которые могут привести к появлению симптомов ринита. В условиях профпатологической клиники дифференциальную диагностику профессионального АР проводят прежде всего с профессиональными неаллергическими ринитами, а также с аллергическим непрофессиональным ринитом (сезонным или круглогодичным). Кроме того, необходимо исключить диагноз ринита, вызванного анатомическими аномалиями строения носовой полости, инфекционными агентами. Ринит неаллергического характера может быть вызван патологией эндокринной системы, приемом медикаментов, психогенными факторами, беременностью и др. Для неаллергического эозинофильного ринита характерно высокое содержание эозинофилов (до 80-90%) при цитологическом исследовании, при этом не удается выявить сенсибилизацию ни одним из методов аллергодиагностики, при риноско-
аллергология. иммунология. пульмонологи
пии характерна бледная рыхлая отечная слизистая оболочка носа, в дальнейшем возможно развитие полипоза. При вазомоторном (идиопатическом) рините слизистая полости носа равномерно цианотич-ная или цианотично-пятнистая, отделяемое из носа водянистого или слизистого характера, отсутствуют признаки атопии. Отек слизистой оболочки, вызванный воздействием аллергена, может вызывать нарушения аэрации и оттока секрета из околоносовых пазух (ОНП) и приводить к развитию синусита. В процессе воздухообмена аллергены могут попадать в ОНП и вызывать там отек слизистой оболочки и аллергическое воспаление. После инстилляции аллергена в полость носа развивается отек слизистой оболочки и повышается содержание эозинофилов в ОНП. Гистологические находки в ткани полипов и слизистой оболочке носа при АР сходны. Для обоих заболеваний характерны тканевой отек, клеточная инфильтрация, представленная преимущественно эозинофилами, хотя в основе патогенеза полипоз-ного риносинусита и лежат другие, отличные от 1дЕ-зависимой аллергии, иммунные механизмы [16].
Пациенты с подозрением на профессиональный АР должны вести дневник, в котором они регистрируют выраженность симптомов, влияние условий труда и окружающей среды на течение заболевания, а также применение лекарственных препаратов. Анализ сведений из дневника позволяет предположить аллергическую природу заболевания и заподозрить причинный аллерген, уточнить наличие эффекта от применения препаратов. При оценке собранных данных важно определить степень остроты назальных симптомов. Наличие жалоб в течение недели или менее ограничивает дифференциальную диагностику и может свидетельствовать в пользу вирусной этиологии ринита или обострения непрофессионального аллергического ринита.
Алгоритм диагностики профессионального аллергического ринита
Первый этап: составление профессионального маршрута, сбор жалоб и анамнеза, физикальное обследование с обязательным инструментальным исследованием (передняя риноскопия). Этот этап может и должен быть осуществлен в ходе периодического медицинского осмотра, однако необходимо иметь ввиду, что больной с профессиональным АР является частым пациентом у отоларинголога и/или аллерголога общей медицинской сети, куда он обращается в самом начале заболевания, поскольку симптомы ринита могут значительно нарушать самочувствие пациента, либо в связи с прогрессирующим ухудшением состояния при значительной давности не выявленного в ходе медосмотров заболевания. В любом случае у специалиста-оториноларинголога или аллерголога должно возникнуть подозрение о профессиональной природе заболевания и пациент должен быть направлен в Центр профпатологии.
Второй этап проходит в условиях Центра профессиональной патологии, где проводится оценка условий труда пациента и, при наличии априорного риска развития профессионального аллергоза, специфическая лабораторная диагностика: аллер-гологические диагностические пробы (прик-тесты и/или количественное определение аллергенспеци-фических 1дЕ там, где это возможно). Положительный результат может свидетельствовать о возможной связи заболевания с профессией.
Третий этап включает в себя назальный провокационный тест в стационарных условиях, если возможно его проведение. При положительном
_АЯЯЕРГОЯО
НПТ возможно установить клинический диагноз профессионального АР. При отрицательном результате НПТ рекомендуется дальнейшая оценка изменений назальных параметров на рабочем месте путем объективного осмотра, особенно при наличии выраженной клинической картины, и применение дополнительных методов исследования (передняя активная риноманометрия или акустическая ринометрия, эндоскопическое исследование полости носа, цитологическое исследование назального секрета и др.). Если выход медицинского работника на рабочее место невозможен, то наличие причинно-следственной связи между АР и условиями труда представляется возможным доказать только с помощью анализа обращений пациента за медицинской помощью, в ходе которого можно бывает выявить документированные признаки эффекта элиминации в виде отсутствия симптомов в периоды отсутствия контакта с профессиональным аллергеном и их манифестации при возобновлении контакта.
Заключение
Можно полагать, что использование предлагаемого алгоритма диагностики позволит обеспечить условия для единого методологического подхода к диагностике и экспертизе связи с профессией при профессиональных аллергических ринитах, отказаться от необоснованных вмешательств, а также будет способствовать внедрению в ежедневную медицинскую практику врачей-оториноларингологов, аллергологов-иммунологов и профпатологов наиболее эффективных медицинских технологий.
ЛИТЕРАТУРА
1. Slavin R.G. Update on occupational rhinitis and asthma // Allergy Asthma Proc. - 2010. - №31 (6). - P. 437-443.
2. Moscato G., Vandenplas O., Van Wijk R.G. et al. EAACI position paper on occupational rhinitis // Respir. Res. — 2009. — №3. — Р. 10-16.
3. Gautrin D., Malo J.L. Risk factors, predictors, and markers for work-related asthma and rhinitis // Curr. Allergy Asthma Rep. —
2010. — №10 (5). — Р. 365-372.
4. Campbell B.E., Lodge C.J., Lowe A.J. et al. Exposure to 'farming' and objective markers of atopy: a systematic review and metaanalysis // Clin. Exp. Allergy.. — 2015. — 45 (4). — P. 7447-57.
5. Siracusa A., Desrosiers M., Marabini A. Epidemiology of occupational rhinitis: prevalence, aetiology and determinants // Clin. Exp. Allergy. — 2000. — №30. — Р. 1519-1534.
6. Shusterman D. Occupational irritant and allergic rhinitis // Curr. Allergy Asthma Rep. — 2014. — 14 (4). — P. 425.
7. May S., Romberger D.J., Poole J.A. Respiratory health effects of large animal farming environments // J. Toxicol Environ Health B Crit. Rev. — 2012. — 15 (8). — P. 524-541.
8. Uzzaman A., Story R. Chapter 5: Allergic rhinitis // Allergy Asthma Proc. —2012. — №33. Suppl 1. — Р. S15-S18.
9. Dutkiewicz J., Cisak E., Sroka J. et al. Biological agents as occupational hazards — selected issues // Ann. Agric Environ Med. —
2011. — Dec. — №18 (2). — Р. 286-293.
10. Greiner A.N., Hellings P.W., Rotiroti G. et al. Allergic rhinitis // Lancet. — 2011. — №17; 378 (9809). — Р. 2112-S 2122.
11. Peden D.B., Bush R.K. Advances in environmental and occupational disorders in 2013 // J. Allergy Clin. Immunol. — 2014. — №133 (5). — P. 1265-1269.
12. Cochrane S.A., Arts J.H., Ehnes C. et al. Thresholds in chemical respiratory sensitisation // Toxicology. — 2015. — №3; 333. — P. 179-194.
13. Stevens W.W., Grammer L.C. Occupational rhinitis: an update // Curr. Allergy Asthma Rep. — 2015. — №15 (1). — P. 487.
14. Peden D., Reed C.E. Environmental and occupational allergies // J. Allergy Clin. Immunol. — 2010. — №125 (2 Suppl 2). — Р. S150-S160.
15. Kimber I., Basketter D.A., Dearman R.J. Chemical allergens-what are the issues? // Toxicology. — 2010. — №9; 268 (3). — Р. 139-42.
16. Dordal M.T., Lluch-Bernal M., Sánchez M.C. et al. Allergen-specific nasal provocation testing: review by the rhinoconjunctivitis // J. Investig Allergol. Clin. Immunol. — 2011. — №21 (1). — Р. 1-12.
гия. иммунология. пульмонология
