ПРОФЕССИОНАЛЬНЫЕ НЕЙРОИНТОКСИКАЦИИ: ЗАКОНОМЕРНОСТИ И МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

МЕДИЦИНА ТРУДА 4

И ПРОМЫШЛЕННАЯ ЭКОЛОГИЯ 2014

ЕЖЕМЕСЯЧНЫЙ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ

УДК 613.632:616.8-07

В.С. Рукавишников, О.Л. Лахман, Л.М. Соседова, С.Ф. Шаяхметов, Г.М. Бодиенкова, И.В. Кудаева, Е.В. Катаманова, Т.Н. Константинова

ПРОФЕССИОНАЛЬНЫЕ НЕЙРОИНТОКСИКАЦИИ: ЗАКОНОМЕРНОСТИ И МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ

ФГБУ «Восточно-Сибирский научный центр экологии человека» СО РАМН, Ангарск

Представлены результаты многолетнего изучения особенностей клинических проявлений профессиональных нейроинтоксикаций в отдаленном периоде, а также механизмы формирования поражения нервной системы у лиц, работающих в условиях длительного воздействия нейроток-сикантов, и в отдаленном периоде профессиональных интоксикаций. С помощью современных нейрофизиологических, нейропсихологических, иммунологических и биохимических методов диагностики выявлены особенности ранних проявлений профессиональных поражений. Разработаны трансляционные модели нейроинтоксикаций.

Ключевые слова: профессиональная нейроинтоксикация, токсическая энцефалопатия, хроническая ртутная интоксикация, отдаленный период, экспериментальное моделирование, патогенез, клиника, диагностика.

V.S. Rukavishnikov, О.L. Lakhman, L.M. Sosedova, S.F. Shayakhmetov, G.M. Bodienkova, I.V. Kudayeva, E.V. Katamanovа, T.N. Konstantinova. Occupational neurointoxications: patterns and mechanisms of formation

East-Siberian Scientific Center of Human Ecology, Siberian Branch, Russian Academy of Medical Sciences, Angarsk

The article covers results of long-standing study of clinical features of occupational neurointoxications in late period, and mechanisms underlying nervous system disorders in individuals working under long exposure to neurotoxic chemicals and in late period of occupational intoxications. With modern neurophysiologic, neuropsychologic, immunologic and biochemical diagnostic methods, the authors specified early manifestations of occupational disorders. Translation patterns of neurointoxications are specified.

Key words: occupational neurointoxication, toxic encephalopathy, chronic mercury intoxication, late period, experimental modelling, pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis.

Исследования механизмов токсических отдаленных эффектов (изолированных и сочетанных), в том числе и отсроченной избирательной нейротоксичности в гигиене труда, являются приоритетными [8]. Для медицины труда важная проблема — недостаточность сведений о закономерностях формирования профессиональных нейроинтоксикаций и отсутствие надежных методов ранней диагностики профессиональных поражений нейротоксическими веществами (тяжелые металлы, хлорированные углеводороды, органические растворители, пестициды, продукты горения).

Данные многолетних исследований сотрудников Центра свидетельствуют о том, что в современных условиях для течения нейроинтоксикаций характерно преобладание психопатологических изменений над неврологической симптоматикой, прогрессирование токсической энцефалопатии (ТЭ) [2,3,6,8,14]. Установлено, что прогрессирование ТЭ обусловлено, в первую очередь, нарушениями метаболического механизма регуляции мозгового кровообращения и снижением реактивности церебральных сосудов; выявлены активация процессов перекисного окисления липидов

Москва

© Медицина труда и промышленная экология, 2014

при недостаточности антиоксидантной системы, развитие аутоиммунных реакций в отношении белков ткани головного мозга (ГМ), ведущие к прогредиентности поражения ЦНС в отдаленном периоде интоксикации; определены психологические, нейрофизиологические, гемодинамические, иммунобиохимические критерии диагностики поражения нервной системы в отдаленном периоде интоксикации [1,2,4,5].

В эксперименте у животных при воздействии ртутьсодержащих веществ установлено нарушение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), развитие аутоиммунных реакций к нейроспецифическим белкам, морфометрические нарушения ткани коры ГМ, гиппо-кампа и мозжечка, развивающиеся по типу апоптоза нервной ткани [5,10].

Однако, несмотря на многочисленные исследования, посвященные профессиональным хроническим нейроинтоксикациям, остаются недостаточно изученными особенности клинической картины и основные патогенетические звенья формирования и прогресси-рования ТЭ при профессиональных нейроинтоксика-циях от воздействия различных химических веществ [1,3,7,12,13,15,16]. В связи с этим важным является проведение клинических исследований и создание экспериментальных биомоделей профессиональных нейроинтоксикаций, что позволит выявить нарушение взаимосвязей между иммунной и центральной нервной системами, иммунной и гормонально-меди-аторной системами, особенности и закономерности метаболических и морфо-функциональных нарушений ГМ при воздействии нейротропных факторов производственной среды. Целью исследования явилось выявление закономерностей и механизмов формирования профессиональных нейроинтоксикаций, особенностей их клинических проявлений.

Материал и методики. В клинических условиях обследованы 175 человек, которые были разделены на 5 групп. Первую группу составили 45 лиц, ста-жированных работников химического предприятия, подвергающихся воздействию винилхлорида (ВХ) (возраст 50,40±1,10 года, стаж работы во вредных условиях 20,97±0,96 лет). Во вторую группу вошли 47 стажированных работников этого же предприятия, подвергавшихся воздействию паров металлической ртути (возраст 47,05±1,24 года, стаж 19,18±1,08 лет). Третья группа включала 17 больных, работавших в химическом производстве в контакте с ртутью, с впервые установленным диагнозом хронической ртутной интоксикации (ХРИ) (возраст 49,60±1,3 лет, стаж 21,65±1,61 лет). В четвертую группу вошли 55 больных в отдаленном периоде ХРИ, работавших в производстве каустика и хлора ртутным методом (возраст 53,38±0,82 лет, стаж 15,62±0,8 лет). Пятую группу составили 11 человек, принимавших участие в ликвидации пожара на ОАО «Иркутсккабель» в декабре 1992 г., которым был установлен диагноз в виде последствий интоксикации комплексом токсических веществ (КТВ) (возраст 46,5±1,45 лет). Динами-

ческое наблюдение осуществлялось в двух периодах

(2005-2006 гг. и 2010-2011 гг.). Обследованные

всех групп были лицами мужского пола. Контрольную группу условно здоровых мужчин в количестве 30 человек составили лица репрезентативного возраста и общего трудового стажа, не имеющие в профессиональном маршруте контакта с вредными веществами.

Во всех сериях экспериментального моделирования нейроинтоксикаций (сулема, ВХ) использовали белых беспородных крыс массой от 180 до 260 г. Всего в экспериментальных исследованиях использовали 760 самцов и 250 самок белых крыс.

Применялись методы диагностики: клинические; нейрофизиологические (компьютерная электроэнцефалография (ЭЭГ) с определением когнитивных, зрительных, слуховых вызванных потенциалов (ВП) мозга; ультразвуковые (гемодинамические) — ультразвуковая допплерография экстра- и интракраниальных артерий; психометрические и нейропсихологические методы; биохимические: с определением показателей липидного обмена, уровней оксида азота, восстановленного глутатиона в эритроцитах, активности суперок-сиддисмутазы; показателей нейромедиации (адреналин, норадреналин, дофамин, серотонин) в сыворотке, ней-ронспецифической енолазы (NSE) и нейротрофических факторов; иммунологические: определение иммуноглобулинов, про- и противовоспалительных цитокинов, антител (АТ) к нейроспецифическим белкам (S-100ß, MAG), АТ к ДНКн, ДНКд; экспериментальные: моделирование нейроинтоксикаций, определение структуры поведения животных, когнитивного и эмоционального состояний; морфологические: морфометрия нервной ткани, гистохимия, иммуногистохимия — ней-ронспецифическая енолаза, глиофибриллярный кислый протеин, S-100, электронная микроскопия различных отделов нервной ткани экспериментальных животных; методы многомерной статистики.

Выполненная работа не ущемляет права и не подвергает опасности благополучие субъектов исследования в соответствии с требованиями биомедицинской этики, утвержденными Хельсинской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (2000 г.). Исследования проведены с информированного согласия пациентов в соответствии с приказом Минздрава РФ № 266 (19.06.2003 г.) и заключением комитета по биомедицинской этике ВСНЦ СО РАМН № 37 от 29.05.2008. Экспериментальных животных содержали в стандартных условиях вивария при естественном освещении в соответствии с правилами, принятыми Европейской конвенцией по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и иных целей (Страсбург, 1986 г.). Умерщвление животных проводилось методом декапитации в соответствии с «Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных», утвержденными приказом МЗ СССР от 12.08.1977 г.

Результаты исследования и их обсуждение. В результате динамического многолетнего наблю-

дения за стажированными работниками различных химических производств и больными в отдалённом периоде профессиональных нейроинтоксикаций установлены особенности формирования ранних клинических проявлений нейротоксикоза и течения ТЭ. У стажированных работников, контактировавших с металлической ртутью и ВХ (1- и 2-я группы обследованных), произошло ухудшение клинической симптоматики за счёт прогрессирования выраженности эмоционально-волевых нарушений и наличия легко выраженных когнитивных нарушений (КН) в рамках астенического (эмоционально-лабильного) расстройства с вегетативной дисфункцией, что позволяет предположить формирование ранних признаков токсического поражения мозга.

Развивающиеся изменения в функционировании когнитивной и эмоциональной сфер стажированных работников сопровождаются нарушением нейрофизиологических показателей (усилением медле-новолновой активности дельта- и тета-диапазонов; статистически значимым увеличением параметров слуховых ВП — латентности пиков Р1, N1, Р2 и N2 при одновременном уменьшении показателя амплитуды пика №—Р2; уменьшением амплитуды Р300 при определении когнитивных ВП).

Дальнейшее формирование профессиональных нейроинтоксикаций сопровождается развитием органического поражения нервной системы. Так, для первой стадии ХРИ типичным являлось наличие астенического (эмоционально лабильного) расстройства в 70,5%, органического эмоционально лабильного расстройства в 23,5%, вегетативной дисфункции в 58,8% и легко выраженных КН в 52,9% случаев. Ранние стадии её формирования проявлялись расстройством когнитивных функций — кратковременной, долговременной, зрительной памяти, концентрации и продуктивности внимания, снижением работоспособности и темпа психомоторной деятельности, во взаимосвязи с легко выраженными нарушениями эмоционально-личностной сферы — повышением уровней невропатизации и психопатизации, развитием тревожно-депрессивного континуума личности. При усугублении клинической симптоматики в нервно-психической сфере больных происходило формирование органического эмоционально лабильного расстройства в 64,7%, органического расстройства личности в 23,5%, вегетативной дисфункции в 70,5% в рамках ТЭ, легко выраженной в 64,7% и умеренно выраженной в 23,5% случаев с прогрессированием КН (легко выраженных с 52,9% до 64,7% и формированием умеренно выраженных в 23,5% случаев) и присоединением в 58,8% гиперкинетического синдрома. Таким образом, наблюдалось медленно прогредиентное течение ХРИ с развитием второй стадии заболевания. На фоне общемозговых изменений в 82,3% выявлялась очаговая патологическая активность с локализацией в лобных отведениях — 47,0%, височных — 23,6%, теменных — 11,7%. В

17,6% была зарегистрирована дисфункция срединных структур. При определении слуховых ВП отмечено более выраженное изменение латентности пиков Р1 и N1 в группе больных, чем у стажированных пациентов, контактировавших с ртутью. У больных с ХРИ выявлена более выраженная депрессия слухового коркового ответа, проявляющаяся наименьшими амплитудными значениями. При анализе когнитивных ВП зарегистрировано увеличение латентного периода и уменьшение амплитуды Р300. Кроме этого, наблюдалось статистически значимое снижение интенсивности кровенаполнения и увеличение тонуса церебральных сосудов.

В отдалённом (постконтактном) периоде профессиональных нейроинтоксикаций (ХРИ и интоксикации КТВ) наблюдалось медленно прогредиентное течение заболевания, так у 14,3% больных ХРИ произошло прогрессирование со II до III стадии. Ведущим клиническим синдромом для них была ТЭ умеренной степени выраженности. Для ХРИ было характерно наличие органического расстройства личности (80%) или органического эмоционально лабильного расстройства (16,4%) в виде когнитивных (92,7%), преимущественно умеренно выраженных (72,7%), нарушений и эмоционально-волевых (92,7%), преимущественно также умеренно выраженных изменений (65,5%). Облигатным, как и для других групп пациентов, являлось наличие вегетативной дисфункции (54,5%). Отмечено прогрессирование вестибуло- координатор-ного синдрома (с 25,7% в первом периоде наблюдения до 58,2% — во втором), за счёт прогрессирования умеренной степени выраженности нарушений (с 2,8% до 27,3%), а также типичным являлось наличие гиперкинетического синдрома в 23,6% случаев. Для пожарных с интоксикацией КТВ было характерно наличие органического расстройства личности (72,7%) с обязательным присутствием КН (100%) и эмоционально-волевых расстройств (81,8%), преимущественно умеренно выраженного и выраженного характера. В 45,6% встречался вестибуло-координаторный синдром и в 45,6% — вегетативная дисфункция. В отличие от больных с ХРИ у пожарных выявлялась полиневропатия конечностей в 81,8% случаев.

При проведении нейропсихологического исследования для данных групп больных типичным являлись нарушения модально-специфической оперативной памяти (слухоречевой, зрительной), долговременной памяти, затруднения в концентрации внимания, что свидетельствует о дисфункции теменно-затылочных долей, зоны перекрытия третичных височно-темен-но-затылочных отделов коры левого полушария ГМ. В то же время у пожарных были достоверно выше значения категориального, аналитико-син-тетического мышления, слухоречевой, зрительной памяти, динамического праксиса и реципрокной координации. При проведении нейрофизиологических исследований для больных с ХРИ присуще наличие патологической активности с очагом преимуществен-

но в лобных отведениях, пароксизмальной активности в виде гиперсинхронных острых волн, в том числе и с регистрацией патологических комплексов, характеризующих эпилептиформную активность. Для пожарных с последствиями острого воздействия КТВ было характерно наличие патологической активности с очагом преимущественно в центрально-височных отведениях, пароксизмальной активности с наибольшим акцентом на височные отведения, превалирование дисфункции срединных структур мозга по сравнению с больными ХРИ, типично более выраженное увеличение латентности пиков N1 и Р2 слуховых ВП. В то же время при динамическом наблюдении у больных с ХРИ статистически значимо увеличивались показатели латентности пиков N1, Р2 и N2. При определении зрительных ВП у пожарных выявлялось более выраженное изменение латентности пика Р3, по сравнению с больными ХРИ. В этой же группе пациентов при динамическом наблюдении произошло снижение амплитудных значений пиков Р1, Р2, Р3. Более выраженные изменения показателей когнитивных ВП были зарегистрированы у больных в отдалённом периоде ХРИ, при динамическом наблюдении произошло ещё более значимое уменьшение амплитудных значений Р300. В этой же группе пациентов зафиксирована наихудшая миогенная реактивность церебральных сосудов и более выраженные нарушения метаболического механизма регуляции. Выявленная усиленная вазо-констрикторная реактивность становится важным компонентом патогенеза ТЭ. У пожарных и больных с ХРИ установленное снижение в динамике реактивности сосудов мозга, эластико-тонических свойств артерий ведёт к прогрессированию ТЭ. Её прогредиентное течение объясняется также и ухудшением показателей биоэлектрической активности головного мозга и когнитивных ВП.

Выполненные исследования дали возможность оценить роль иммунологических механизмов в развитии заболевания и прогредиентного его течения, несмотря на предпринятое адекватное лечение. Установлено, что чрезмерная активация макрофагов и моноцитов в плазме и межтканевой жидкости при воздействии производственных нейротоксикантов является индуктором синтеза провоспалительных цитокинов, которые, в свою очередь, в значительной степени обусловливают продукцию мозгоспеци-фических антител и формирование гиперчувствительности к мозгоспецифическим белкам (МСБ), определяющим в последующем тяжесть поражения и прогредиентное течение профессиональных ней-роинтоксикаций.

У стажированных работников с высоким содержанием антител к МСБ и Б-100 выявлена более интенсивная выработка 1Ь-2 и TNF-a, что может обуславливать развитие нарушения толерантности к антигенам из нервной ткани и являться фактором риска формирования профессиональной патологии.

Выявлена взаимосвязь между возрастанием концентрации АТ к Б-100 у работников при воздействии ртути с ухудшением психологических характеристик, что подтверждает их роль в нарушении процессов высшей нервной деятельности и нейроиммунного взаимодействия. Регистрируемые на протяжении длительного времени высокие уровни АТ к МСБ в отдаленном периоде интоксикации комплексом токсических веществ сопряжены со степенью выраженности органического поражения мозга и тревожно-депрессивных расстройств.

Нейрохимические изменения у лиц, экспонированных ртутью, на стадии формирования нарушений в нервно-психической сфере (НПС) в виде доклинической стадии характеризовались увеличением концентрации норадреналина ^А) и цилиарного нейротрофиче-ского фактора. На этом этапе повышение уровня NA частично компенсировалось переходом его в неактивный метаболит норметанефрин ^М^. К моменту установления диагноза интоксикации ртутью увеличение концентрации NA не сопровождалось ростом уровня его метаболитов. В отдаленном периоде ХРИ к вышеуказанным ранее изменениям присоединялось увеличение концентрации дофамина ^А), серотони-на, гистамина и нейротропина-3, а также снижение концентрации адреналина (AD). У работников, экспонированных ВХ без признаков нарушений в НПС, было зарегистрировано статистически значимое увеличение уровня AD и NA без модификации содержания их метаболитов и других нейротрансмиттеров. Для лиц с клинической стадией нарушений в НПС характерным являлось статистически значимое увеличение концентрации гистамина. У пожарных в отдаленном периоде интоксикации КТВ отмечалось увеличение концентрации NA без изменения уровня DA и AD в динамике обследования.

Результатом экспериментальных исследований на лабораторных животных явилась разработка трансляционных моделей нейроинтоксикаций, вызванных неорганическими соединениями ртути, ВХ [10,11]. Установлено, что при длительном воздействии неорганических соединений ртути происходило уменьшение просвета мелких сосудов, повышение проницаемости и возникновение периваскулярного отека вокруг как крупных, так и мелких сосудов головного мозга, интенсивность которого практически не изменялась в динамике постконтактного периода. Данные изменения сопровождались снижением площади митохондрий нейронов коры ГМ и мозжечка, их отечностью и появлением признаков распада митохондрий, выявляемых при электронно-микроскопическом исследовании. На всем протяжении постконтактного периода у животных с ртутной интоксикацией отмечалось увеличение площади ядер нейронов, характерное для дистрофических процессов. Подтверждением нейродегенеративных процессов, происходящих в ткани ГМ, служило значительное снижение плотности расположения нейронов на единицу площади,

значимое уменьшение толщины гранулярного слоя мозжечка, связанное с гибелью гранулоцитов в результате нарастания дистрофического процесса. В динамике постконтактного периода значимо возрастало число дистрофически измененных клеток Пуркинье, приводящее к усугублению дисфункции мозжечка. В препаратах нервной ткани коры головного мозга на протяжении всей длительности эксперимента отмечалось повышение экспрессии специфического маркера центральных и периферических нейронов — NSE, что является характерным для нейродегенеративных процессов. Нарушение функционального состояния глиальных клеток подтверждали результаты исследования нейроспецифического цитоплазматического белка S100, являющегося маркером дифференцированной глии, экспрессия которого в нервной ткани белых крыс с ртутной интоксикацией снижалась. При этом в первоначальном периоде ртутной интоксикации повреждения в ткани мозжечка отмечались только в ганглионарном слое, тогда как в отдаленном периоде патологический процесс захватывал уже и гранулярный слой. Морфофункциональные изменения при интоксикации белых крыс ВХ имели аналогичную направленность, отличаясь лишь интенсивностью [9].

На основании анализа полученных комплексных клинико-экспериментальных исследований выделены общие звенья патогенеза, имеющие значение для формирования и прогрессирования ТЭ вне зависимости от воздействующего токсического фактора (ртуть,

ВХ, КТВ).

Ведущими из них являются: 1. Дизрегуляция нейромедиаторного обмена: компенсаторное увеличение сывороточной концентрации цилиарного нейротрофического фактора и норадреналина в период формирования ранних клинических проявлений нейроинтоксикации, которое приобретает декомпенсированный характер при установленном диагнозе ртутной интоксикации, что является одним из основных структурных звеньев прогрессирования патологического процесса. В отдаленном периоде интоксикации увеличивается содержание дофамина, серотонина и гистамина, определяющее психоэмоциональные, когнитивные и личностно-волевые особенности обследуемых. 2. Нейродегенеративное поражение нервной ткани: нарушение ультраструктуры нейронов, снижение общей численности и дистрофические процессы в нейронах коры ГМ и клетках Пуркинье, изменение количества клеток ас-троглии, нарушение экспрессии нейроспецифических белков (кислого глиального фибриллярного белка, S-100, нейронспецифической енолазы) в коре ГМ.

3. Возрастание уровня аутоантител к нейроспеци-фическим белкам S-100ß, MAG, клеток Пуркинье, МСБ, сопровождающееся изменениями показателей психоэмоциональной сферы работающих и взаимосвязанное со степенью клинических проявлений ТЭ.

4. Дизрегуляция в системе иммунитета: снижение

сывороточных концентраций цитокинов при нарастании тяжести клинических проявлений, что способствует поддержанию патологического процесса и прогредиентному течению нейроинтоксикации.

Выводы. 1. Особенностью ранних клинических проявлений профессиональных хронических нейро-интоксикаций парами металлической ртути и ВХ является астеническое расстройство с легко выраженными КН и вегетативной дисфункцией. В отдаленном (постконтактном) периоде профессиональной ХРИ и нейроинтоксикации КТВ у пожарных отмечается прогредиентное течение ТЭ умеренной степени выраженности в виде органического расстройства личности преимущественно с умеренно выраженными когнитивными и эмоционально-волевыми нарушениями, вестибу-ло-координаторного синдрома. 2. Разработанные трансляционные экспериментальные модели нейроинтоксикаций (при воздействии неорганических соединений ртути, ВХ) на белых крысах, максимально близко отражающие естественные стадии и механизмы поражения ГМ человека, позволяют выявить ранние и доклинические маркеры патологического состояния. 3. Формирование нарушений нервно-психической сферы при хронической экспозиции ртутью сопровождается увеличением уровня цилиарного нейротрофическо-го фактора и норадреналина в динамике обследования. Дизрегуляция нейромедиаторного обмена, проявляющаяся на стадии формирования ранних признаков нарушений нервно-психической сферы, нарастает в отдаленном периоде ХРИ и является одним из основных структурных звеньев прогрессирования профессиональной патологии. 4. Установлена роль адаптивных и дизадаптивных аутоиммунных реакций в формировании ранних и отдаленных токсических эффектов. Повышение концентрации антител к белку S-100 у работающих при воздействии паров металлической ртути сопровождается ухудшением психологических характеристик, что подтверждает роль антител к белкам нервной ткани в нарушении процессов высшей нервной деятельности и ней-роиммунного взаимодействия. Регистрируемые на протяжении длительного времени высокие уровни аутоантител к нейроспецифическим белкам в отдаленном периоде интоксикации КТВ сопряжены со степенью выраженности органического поражения ГМ и тревожно-депрессивных расстройств, что свидетельствует о значимой роли аутоан-тител в поддержании прогредиентного течения ТЭ. 5. Изменения биохимических показателей в организме при интоксикации ртутью, КТВ, ВХ имеют общие закономерности, которые наряду с особенностями отдельных метаболических звеньев определяют роль биохимических процессов в механизмах формирования нарушений нервно-психической сферы.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ (см. References пп.16)

1. Бодиенкова Г.М., Рукавишников В.С., Иванская Т.И. и др. // Аллергология и иммунология. — 2004. — Т5., №1. — С. 223.

2. Колесов В.Г., Мещерягин В.А., Лахман ОЛ., Шевченко О.И. // Жур. неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. — 2005. — Т. 105., №1. — С. 25-29.

3. Колесов В.Г., Лахман ОЛ., Бенеманский В.В. и др. // Мед. труда. — 2003. — №3. — С. 28-31.

4. Кудаева И.В., Бударина Л.А. // Мед. труда. —

2007. — № 6. — С. 12-18.

5. Кудаева И.В., Маснавиева Л.Б. // Мед. труда. —

2008. — № 1. - С. 17-24.

6. Лахман О.Л., Катаманова Е.В., Русанова Д.В. и др. Клиника, диагностика нарушений в отдаленном периоде профессиональных нейроинтоксикаций. Учеб. пособие. — Иркутск: РИО ИГИУВ, 2010. — 72 с.

7. Липенецкая Т.Д., Тарасова Л.А., Дунаева СА. // Мед. труда. — 2002. — №8. — C. 32-36

8. Рукавишников В.С., Лахман ОЛ., Соседова Л.М. и др. // Мед. труда. — 2010. — №10. — С. 22-30.

9. Соседова Л.М., Титов ЕА., Голубев С.С. // Токсик. вест. — 2009. — №5. — С. 23-26

10. Соседова Л.М. // Токсик. вестник. — 2010. — №1.

— С.21-25.

11. Соседова Л.М., Рукавишников В.С., Якимова НЛ. Способ моделирования отдаленной токсической энцефалопатии. Патент: РФ, №2341828. — 2008.

12. Трошин В.В. // Бюлл. ВСНЦ СО РАМН. —

2009. — № 1. — С. 201-204.

13. Филиппова О.И., Филиппов ВЛ. // Мед. труда.

— 1997. — № 6. — С. 16-19.

14. Шевченко О.И., Константинова Т.Н., Катаманова Е.В. и др. // Бюлл. ВСНЦ СО РАМН. — 2008. — №5 (63). — С.34-38.

15. Шилов В.В., Чащин В.П., Великова В.Д. и др. Острые и хронические отравления ртутью. — СПб.: Изд.

дом СПбМАПО, 2006. REFERENCES

1. Bodienkova G.M., Rukavishnikov V.S., Ivanskaya T.I. et al. Allergologia i immunologia. 2004; Vol. 5; 1: P. 223 (in Russian).

2. Kolesov V.G., Meshcheryagin V.A., Lakhman O.L., Shevchenko O.I. // Zhur. nevrologii i psihiatrii im. S.S. Korsakova. 2005; Vol. 105, 1: P. 25-29 (in Russian).

3. Kolesov V.G., Lakhman O.L., Benemanskii V.V. et al. // Industrial medicine. 2003; 3: P. 28-31 (in Russian).

4. Kudaeva I.V., Budarina L.A. // Industrial medicine. 2007; 6: P. 12-18 (in Russian).

5. Kudaeva I.V., Masnavieva L.B. // Industrial medicine. 2008; 1: 17-24 (in Russian).

6. Lakhman O.L., Katamanova E.V., Rusanova D.V. et al. Clinical manifestations, diagnosis in remote period of occupational

neurointoxications. Textbook. Irkutsk: RIO IGIUV. 2010: 72 p. (in Russian).

7. Lipenetskaya T.D., Tarasova L.A., Dunayeva S.A. // Industrial medicine. 2002; 8: 32—36 (in Russian).

8. Rukavishnikov V.S., Lakhman O.L., Sosedova L.M. et al. // Industrial medicine. 2010; 10: 22—30 (in Russian).

9. Sosedova L.M., Titov EA., Golubev S.S. // Toxik. vest. 2009; 5: 23-26 (in Russian).

10. Sosedova L.M. // Toxik. vest. 2010; 1: 21-25 (in Russian).

11. Sosedova L.M., Rukavishnikov V.S., Yakimova N.L. Modelling method for remote toxic encephalopathy. Patent RF,

№ 2341828. 2008 (in Russian).

12. Troshin V.V. // Byull. VSNTS SO RAMN. 2009; 1: 201-204 (in Russian)

13. Filippova O.I., Filippov V.L. // Industrial medicine. 1997; 6: 16-19 (in Russian)

14. Shevchenko O.I., Konstantinova T.N., Katamanova E.V. et al. // Byull.' VSNTS SO RAMN. 2008; 5 (63): 34-38 (in Russian).

15. Shilov V.V., Chashchin V.P., Velikova V.D. et al. Acute and chronic mercury intoxications. St. Petersburg: Publ. House SPbMAPO. 2006 (in Russian).

16. Ihrig A., Dietz M.C., Bader M. et al. // Ind Health. _ 2005. — Vol.43, №3. — P. 588-596.

Поступила 28.02.2014 СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Рукавишников Виктор Степанович,

директор ФГБУ «ВСНЦ ЭЧ» СО РАМН, д-р мед. наук, проф., член-корр. РАМН. E-mail: rvs-2010@mail.ru. Лахман Олег Леонидович,

гл. врач клиники ФГБУ «ВСНЦ ЭЧ» СО РАМН, д-р мед. наук, проф. E-mail: lakhman_o_ l@mail .ru. Соседова Лариса Михайловна,

зав. лаб. токсикологии ФГБУ «ВСНЦ ЭЧ» СО РАМН, д-р мед. наук, проф. E-mail: Tox_lab@mail.ru. Шаяхметов Салим Фазиевич,

зам. директора по научн. работе ФГБУ «ВСНЦ ЭЧ» СО РАМН, д-р мед. наук, проф. E-mail: imt@irmail.ru. Бодиенкова Галина Михайловна,

зав. лаб. иммунологии ФГБУ «ВСНЦ ЭЧ» СО РАМН, д-р мед. наук, проф. E-mail: immun11@yandex.ru. Кудаева Ирина Валерьевна,

руководитель лаб. биохимии, зав. клинико-диагностической лабораторией ФГБУ «ВСНЦ ЭЧ» СО РАМН, д-р мед. наук, доцент. E-mail: kudaeva_irina @mail .ru. Катаманова Елена Владимировна,

зам. гл. врача по мед. части ФГБУ «ВСНЦ ЭЧ» СО РАМН, д-р мед. наук. E-mail: krisla08@rambler.ru. Константинова Татьяна Николаевна,

зав. неврологическим отделением клиники ФГБУ «ВСНЦ ЭЧ» СО РАМН, канд. мед. наук. E-mail: aniimt_clinic@mail.ru.