CC BY
18УДК 612.017.1:616.284-0032-053.4
ПРОДУКЦИЯ ЦИТОКИНОВ ПРИ ЭКССУДАТИВНОМ СРЕДНЕМ ОТИТЕ У ДЕТЕЙ
Начаров П. В., Дроздова М. В., Преображенская Ю. С., Клячко Л. Л.
ФГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт уха, горла, носа и речи» Минздрава России, Санкт-Петербург, 190013, Россия (Директор - засл. врач РФ, член-корр. РАН Ю. К. Янов)
CYTOKINE GENERATION IN EXUDATIVE OTITIS MEDIA IN CHILDREN
Nacharov P. V., Drozdova M. V., Preobrazhenskaya Yu. S., Klyachko L. L.
Federal State Budgetary Institution Saint Petersburg Research Institute of Ear, Throat, Nose and Speech of the Ministry of Health of Russia, Saint Petersburg, Russia
Нарушение продукции цитокинов иммунокомпетентными клетками является одним из факторов патологических состояний системы иммунитета, которые, в свою очередь, обусловливают ряд заболеваний ЛОРорганов. Статья посвящена изучению спектра цитокинов в отделяемом барабанной полости у детей с экссудативным средним отитом на фоне хронического лимфопролиферативного процесса. Изучены особенности продукции цитокинов при наличии маркеров герпес-вирусной, микоплазменной и хламидийной инфекций. Результаты анализа цитокинов и клеточного состава в экссудатах могут быть использованы для определения тактики лечения больных с экссудативными средними отитами.
Ключевые слова: интерлейкины, цитокины, экссудативный средний отит, иммунитет.
Библиография: 21 источников.
Abnormal cytokine generation by immunocompetent cells is one of the factors contributing to pathologic conditions of the immune system which, in term, promote a number of ENT diseases. The article investigates the spectrum of cytokines in the tympanic cavity secretions in children with exudative otitis media affected by a chronic lymphoproliferative process. The study covers the specific aspects of cytokine generation in the presence of herpesviral, mycoplasmal and chlamydial disease markers. The results of analysis of cytokines and cellular composition in the exudates may be used in development of treatment procedures for patients with exudative otitis media.
Key words: interleukins, cytokines, exudative otitis media, immunity.
Bibliography: 21 sources.
doi: 10.18692/1810-4800-2015-6-52-57
Экссудативный средний отит (ЭСО) характеризуется скоплением в полостях среднего уха экссудата (серозного, слизистого или мукоидного), что приводит к формированию определенного симптомоком-плекса, основной составляющей которого является тугоухость звукопроводящего или смешанного характера. Наиболее часто ЭСО встречается у пациентов детского возраста и приводит к нарушению психоэмоционального, речевого и интеллектуального развития [1-3]. В России ЭСО является основной причиной понижения слуха у детей в возрасте от 2 до 7 лет. При массовых осмотрах детей этой возрастной группы ЭСО обнаруживается в 30,2% случаев [4], а по данным зарубежных авторов - в пределах 5-25% [5].
Считается, что при ЭСО отделяемое в барабанной полости образуется в результате асептического воспаления, бактериальная флора не высевается. Вместе с тем любая воспалительная реакция в организме человека обеспечивается кооперативным взаимодействием клеток иммунной системы посредством цитокинов (провоспалительных и противовоспали-
тельных) [6, 7]. Нарушение продукции цитокинов иммунокомпетентными клетками является одним из патогенетических факторов различных иммунопатологических состояний, которые, в свою очередь, обусловливают хронизацию воспалительных процессов и развитие чрезмерных воспалительных реакций [8], в том числе и при патологии ЛОРорганов. Экссудативный средний отит у детей также является иммунозависимым заболеванием, при котором происходят изменения выработки цитокинов [9, 10].
Динамика цитокинов наблюдается и в крови, и в экссудате среднего уха больных. Однако более информативными для понимания патогенеза среднего отита у детей стали исследования, в которых определяли цитокины непосредственно в отделяемом среднего уха [11]. К основным провоспалительным цитокинам относятся и Ш-6.
При исследовании экссудатов различного типа выявлены значительно более высокие уровни в гнойном отделяемом среднего уха по сравнению с серозными и слизистыми образцами [12]. Кроме того, высокие уровни сопровождаются высо-
ким содержанием нейтрофилов в отделяемом среднего уха [13].
У детей при среднем отите в экссудате выявляется IL-1ß в 7 раз чаще, чем у взрослых [14]. Эти результаты свидетельствуют, что воспалительная реакция в полости среднего уха у детей отличается от таковой у взрослых. В старшем возрасте, возможно, формируются дополнительные механизмы иммунной защиты организма с участием других цитоки-нов.
Имеется опыт использования IL-6 и IL-1 в качестве маркеров бактериальной этиологии средних отитов. У детей с острым среднем отитом в экссудате с наличием Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis и Streptococcus pyogenes IL-1 и IL-6 выявляли почти в 2 раза чаще, чем в отрицательных образцах [15, 16]. Изучение концентрации IL-6 в экссудате среднего уха при бактериальном и небактериальном остром среднем отите у детей показало, что более высокий средний уровень IL-6 наблюдается в образцах с бактериальной нагрузкой [17]. Однако другие авторы не обнаружили такой динамики IL-6 в отделяемом среднего уха у детей с острыми средними отитами [18]. Возможно, такие различия результатов объясняются разной методикой взятия материала для исследования.
Энергичная продукция большинства провоспа-лительных цитокинов сопровождает острый средний отит, но их уровень снижается после того, как бактерии погибают. IL-6, напротив, остается после эрадикации бактерий и может играть роль в фазе разрешения [18].
Острота воспаления обусловлена не только уровнем IL-1, но и соотношением этого цитокина и его антагониста IL-1RA. Связываясь с рецептором интерлейкина-1, антагонист препятствует активации внутриклеточного сигнального каскада этого провоспалительного цитокина. Нарушение баланса продукции IL-1ß и IL-1RA в сторону увеличения доли IL-1RA на системном уровне и в очаге воспаления способствует торможению эффектов IL-1ß и может служить одной из причин хронизации воспалительного процесса [19, 20].
Таким образом, IL-1 в сочетании с IL-1RA является показателем остроты воспалительного процесса, а концентрация IL-6 в экссудате коррелирует со степенью потери слуха, что позволяет считать этот показатель наиболее важным для оценки успешности лечения и предупреждения осложнений хронического среднего отита.
Результаты анализа цитокинов и клеточного состава в экссудатах могут быть использованы для определения тактики лечения больных с экссудатив-ными средними отитами. Однако у детей с ЭСО на фоне герпес-вирусной, микоплазменной и хлами-дийной инфекций профиль цитокинов в экссудате барабанной полости не изучался. В отечественной и зарубежной литературе нет исчерпывающих данных о роли латентной инфекции в формировании экссудативного среднего отита у детей с патологией лимфоэпителиального глоточного кольца.
Научные статьи
В связи с вышесказанным изучение роли инфекционных агентов в формировании ЭСО и оценка местного цитокинового статуса среднего уха позволит применить обоснованную адекватную этио-тропную терапию с учетом патогенетических механизмов.
Цель исследования. Изучение спектра цитокинов в отделяемом барабанной полости у детей с экс-судативным средним отитом на фоне хронического лимфопролиферативного процесса в зависимости от наличия герпес-вирусной, микоплазменной и хламидийной инфекции.
Пациенты и методы исследования. Работа выполнена на клиническом и лабораторном материале. Проведено клинико-лабораторное обследование 80 детей из числа поступивших в НИИ ЛОР для проведения хирургического лечения в возрасте от 2 до 12 лет, у которых на момент осмотра определялись признаки хронического лимфопролиферативного синдрома и экссудативного среднего отита.
55 детей в возрасте от 3 до 12 лет без патологии со стороны системы среднего уха были отобраны для проведения компьютерной томографии височных костей в целях вычисления объема барабанной полости в разных возрастных группах. Данные пациенты выделены из числа поступивших в НИИ ЛОР для планового обследования по программе «Кохлеарная имплантация».
В ходе работы всем пациентам был выполнен ряд лабораторных исследований: клинический анализ крови с определением лейкоцитарной формулы в крови, определение общего иммуноглобулина Е в сыворотке крови, определение маркеров герпес-вирусной (ВЭБ и ЦМВ), микоплазменной и хламидийной инфекций, определение цитокинового спектра в экссудате из барабанной полости, цитологическое исследование отделяемого из полости носа (рино-цитограмма) и смывов из полости среднего уха.
Верификация диагноза герпес-вирусной, микоплазменной и хламидийной инфекции осуществлялась методом ИФА с определением специфических антител к антигенам данных патогенов. По спектру антител можно не только диагностировать наличие инфекции, но и определять стадию и остроту инфекционного процесса. В сыворотке крови обследуемых детей были определены иммуноглобулины классов M и G к ЦМВ; классов А, М, G к Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae, а также антитела к вирусным белкам ВЭБ: раннему антигену ЕА, IgG к нуклеарному (ядерному) антигену NA, IgM к вирусному капсидному антигену VCA (табл. 1-3).
Согласно результатам исследований, приведенным в табл. 1 и 2, у большинства детей определялись неактивная стадия ВЭБ-инфекции (поздняя паст-инфекция) и ЦМВ-вирусоносительство в 92% случаев.
Маркеры активного ВЭБ инфекционного процесса в различных комбинациях свидетельствовали о стадии реактивации в 4% случаев инфицирования, ранней паст-инфекции - в 16% случаев. Выявлены антиЦМВ-IgM и антиЦМВ-IgG (с 4-крат-
Т а б л и ц а 1 Частота обнаружения инфицирования больных ЭСО изолированно вирусом Эпштейна-Барр
Маркер инфекций Доля от всех обследованных, % 95% ДИ, %
ВЭБ (изолированно) 14,2 9,41; 20,25
Стадии: ранняя паст-инфекция реактивация поздняя паст-инфекция 16,0 4,0 80,0 4,54; 36,08 0,10; 20,35 59,30; 93,17
Т а б л и ц а 2 Частота обнаружения инфицирования больных ЭСО изолированно цитомегаловирусом
Маркер инфекций Доля от всех обследованных, % 95% ДИ, %
ЦМВ (изолированно) 14,2 9,41; 20,25
Стадии: реактивация вирусоносительство 8,0 92,0 0,98; 26,03 73,97; 99,02
ным нарастанием в парных сыворотках) в 8% случаев, что свидетельствует в пользу стадии реактивации. Маркеров активной инфекции Mycoplasma pn. и Chlamydophilapn. изолированно не выявлено.
Данные о частоте обнаружения инфекционных агентов в вариантах моно- и микст-инфекций у обследованных детей приведены в табл. 3.
У детей с лимфопролиферативным синдромом, осложненным экссудативным средним отитом, выявлены высокая встречаемость герпес-вирусной инфекции (55,7% случаев), а также сочетание трех-четырех патогенов: герпес-вирусной инфекции с Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae в 25,6% случаев. Частота обнаружения изолированной инфекции Mycoplasma pneumoniae и (или) Chlamydophila pneumoniae была значительно ниже и составляла 5,1%.
Т а б л и ц а 3
Сочетание различных маркеров инфекций у детей с экссудативным средним отитом
Маркер инфекций Доля от всех обследованных, % 95% ДИ, %
ВЭБ, ЦМВ, ВЭБ + ЦМВ 55,7 48,02; 63,15
Mycoplasma pn., Chlamydophila pn. 5,1 2,36; 9,49
ВЭБ+ЦМВ+ Mycoplasma pn., Chlamydophila pn. 25,6 19,30; 32,68
Отсутствие инфицирования 13,6 8,94; 19,61
Всего 100%
Определение цитокинов предполагалось проводить в смывах из полости среднего уха. В связи с этим возник вопрос об объеме промывающей жидкости, вводимой в барабанную полость. По нашему мнению он должен соответствовать объему самой полости.
Конфигурация барабанной полости зависит от индивидуальных особенностей из-за наличия множественных углублений и выступов в ее стенках. Данные разных авторов об объеме полости среднего уха у детей различаются. Поэтому было предпринято уточнение этого показателя с помощью современных рентгенографических методик. Исследование проводилось на компьютерном томографе Siemens Somatom Smile и выполнялось по программе «высокого разрешения» костной ткани. Использовали толщину среза 0,6 мм с 50%-ным перекрытием томографических слоев для более точной вторичной реконструкции изображения в различных проекциях [21]. Объем барабанной полости измеряли с помощью универсального инструмента для просмотра снимков в формате DICOM и работы с ними - программы eFilm.
Объем барабанной полости составил от 0,8 до 1,3 мл по мере увеличения возраста детей. Эти данные явились основанием для введения в полость среднего уха стерильного физиологического раствора в объеме, соответствующем возрасту ребенка при заборе материала для исследования.
Забор материала для цитологического и иммунологического исследования экссудата из полости среднего уха осуществляли с помощью специально разработанного устройства. Это устройство состоит из шприца, механизма, возвращающего поршень шприца после инъекции в исходное состояние, и регулятора вводимого объема. Доступ в барабанную полость осуществлялся путем прокола в заднем нижнем квадранте барабанной перепонки инъекционной иглой среднего диаметра с коротким тупым срезом.
Содержание провоспалительных цитокинов RH-1ß, ИЛ-6 и противовоспалительного цитокина RH-1RA в смывах из полости среднего уха исследовали на базе ФГУП «Государственный научно-исследовательский институт особо чистых биопрепаратов» ФМБА России (Санкт-Петербург).
Детей на подгруппы мы распределяли в соответствии с результатами определения специфических антител к ВЭБ, ЦМВ, Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae. В первую группу вошли 35 (43,75%) пациентов с наличием маркеров ВЭБ и ЦМВ; вторую группу составили 32 (40%) пациента со смешанным инфицированием (ВЭБ, ЦМВ, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae), третью группу составили 13 (16,25%) пациентов с отсутствием инфицирования (табл. 4).
Согласно данным, представленным на рисунке и в табл. 4, статистически значимой разницы между выявлением местной продукции провоспалитель-ных и противовоспалительных цитокинов в смывах из полости среднего уха у детей в трех группах исследования не обнаружено. Однако прослеживается
Научные статьи
Т а б л и ц а 4
Продукция цитокинов, выявленная в смывах из полости среднего уха у детей с ЭСО
Цитокин 1-я группа 2-я группа 3-я группа
n Доля, % 95% ДИ, % n Доля, % 95% ДИ, % n Доля, % 95% ДИ, %
Kn-1ß 7 20,0 8,44; 36,94 8 25,0 1,46; 43,40 1 7,7 0,19; 36,03
KH-1RA 17 48,6 31,38; 66,01 17 53,1 34,74; 70,91 4 30,8 9,09; 61,43
ИЛ-6 11 31,4 16,85; 49,29 15 46,9 29,09; 65,26 3 23,1 5,04; 53,81
%
90 80 70 60 50 40 30 20
10
■ Подгруппа 1 Подгруппа 2 Подгруппа 3
Ил-1 бета
Ил-1 га
Ил-6
Рис. Продукция цитокинов, выявленная в смывах из полости среднего уха у детей с ЭСО, (p > 0,05) в группах с различным спектром антител к ВЭБ, ЦМВ, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae и без них.
очевидная тенденция увеличения доли пациентов с наличием продукции RH-1ß и ИЛ-6 в группах с маркерами инфекционных агентов. Повышенная спонтанная продукция цитокинов может свидетельствовать о том, что клетки дополнительно активированы антигенами герпес-вирусной, хламидийной и мико-плазменной инфекцией. Это соответствует данным литературы, свидетельствующим, что провоспали-тельные цитокины ответственны за все этапы развития адекватного ответа на внедрение патогена, обеспечение ограничения его локализации и удаления, а затем восстановления поврежденной структуры тканей, в том числе в среднем ухе [7, 8, 18].
Местная продукция цитокинов в большей части случаев имела место при наличии инфицированно-сти тремя-четырьмя патогенами, что является сви-
детельством наиболее неблагоприятного течения патологического процесса в полости среднего уха у детей данной группы.
Следует отметить, что RH-1ß в смывах из барабанной полости выявлены в самой меньшей части случаев во всех трех группах. В 1,5-3 раза чаще выявлялся ИЛ-6.
Данные литературы свидетельствуют, что доминирование KH-1ß наблюдается в случаях воспаления среднего уха, вызванного бактериальной флорой.
Среди изученных цитокинов обращает на себя внимание наиболее высокая выявляемость ИЛ-1ЯА на фоне низкого выявления ИЛ-1, что по-своему характеризует картину экссудативного среднего отита у детей, отличающегося асептическим видом воспаления барабанной полости.
Выводы
Наиболее редко продукция цитокинов ИЛ-1Р, ИЛ-6 и ИЛ-1ИА присутствует в барабанной полости у детей с экссудативным средним отитом без признаков герпес-вирусной, хламидийной и микоплазменной инфекций.
Асептическое воспаление среднего уха у детей с ЭСО характеризуется низкой продукцией ИЛ-1Р и высокой продукцией его антагониста ИЛ-1ИЛ.
У детей с ЭСО и наличием маркеров трех-четырех скрытых инфекций наблюдается наиболее выраженная продукция ИЛ-1Р, ИЛ-6 и ИЛ-1ИЛ.
0
ЛИТЕРАТУРА
1. Хулугурова Л. Н., Щербик Н. В., Староха А. В., Чуйкова К. И., Литвак М. М. Новый алгоритм лечения вирус-индуцированного экссудативного среднего отита у детей // Рос. оторинолар. 2011. № 4 (53). С. 164-170.
2. Lee J., Witsell D. L., Dolor R. J., Stinnett S., Hannley M. Quality of life of patients with otitis media and caregivers: a multicenter study // Laryngoscope. 2006. Vol. 116, N 10. P. 1798-1804.
Российская оториноларингология № 6 (79) 2015
3. Kindig J. S., Richards H. C. Otitis media: precursor of delayed reading // Journ. of Pediatric Psychology. 2000. 25(1). P. 15-18.
4. Очиров Д. Д. Клинико-иммунологическая эффективность муконазальной иммунокоррекции в комплексном лечении экссудативного среднего отита: автореф. дис. ... канд. мед. наук. СПб., 2011. 11 с.
5. Engel J., Anteunis L., Volovics A., Hendriks J., Marres E. Prevalence rates of otitis media with effusion from 0 to 2 years of age: healthy- born versus high- risk- born infants // Int. Jurn. Pediatr. Otorhinolaryngolog. 1999. Vol. 47, N 3. P. 243-251.
6. Кетлинский С. А., Калинина Н. М. Иммунология для врача. СПб.: Гиппократ, 1998. 156 с.
7. Симбирцев А. С. Цитокины - новая система регуляции защитных реакций организма // Цитокины и воспале-ниие. 2002. Т. 1, № 1. С. 9-16.
8. Серебренникова С. Н., Семинский И. Ж. Роль цитокинов в воспалительном процессе (сообщение 2) // Сиб. мед. жур. 2008. № 8. С. 5-8.
9. Skotnicka B., Hassmann E. Cytokines in children with otitis media with effusion // Eur. Arch. Otorhinolaryngol. 2000. Vol. 257(6). P. 323-326.
10. Smirnova M. G., Kiselev S. L., Gnuchev N. V., Birchall J. P., Pearson J. P. Role of the pro-inflammatory cytokines tumor necrosis factor-alpha, interleukin-1 beta, interleukin-6 and interleukin-8 in the pathogenesis of the otitis media with effusion // Europ. Cytokine Network. 2002. Vol. 13, N 2. P. 161-172.
11. Himi T., Suzuki T., Kodama H., Takezawa H., Kataura A. Immunologic characteristics of cytokines in otitis media with effusion // Ann Otol. Rhinol. Laryngol. Suppl. 1992. Oct. Vol. 157. P. 21-22.
12. Yellon R. F., Doyle W. J., Whiteside T. L., Diven W. F., March A. R., Fireman P. Cytokines, immunoglobulins and bacterial pathogens in middle ear effusions // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. 1995. Aug. Vol. 121(8). P. 865869.
13. Jang C. H., Kim Y. H. Characterization of cytokines present in pediatric otitis media with effusion: comparison of allergy positive and negative // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. 2002. Oct 21; 66(1). P. 37-40.
14. Ondrey F. G., Juhn S. K., Adams G. L. Early-response cytokine expression in adult middle ear effusions // Otolaryngol. Head Neck Surg. 1998. Oct; 119(4). P. 342-345.
15. Barzilai A., Leibovitz E., Laver J. H., Piglansky L., Raiz S., Abboud M. R. [et al.]. Dynamics of interleukin-1 production in middle ear fluid during acute otitis media treated with antibiotics// Infection. 1999. May-Jun. N 27(3). P. 173176.
16. Heikkinen T., Ghaffar F., Okorodudu A. O., Chonmaitree T. Serum interleukin-6 in bacterial and nonbacterial acute otitis media // Pediatrics. 1998. Aug. Vol. 102(2 Pt 1). P. 296-299.
17. Barzilaia A., Dekel B., Dagan R., Leibovitz E. Middle ear effusion IL-6 concentration in bacterial and non-bacterial acute otitis media // Acta Paediatr. 2000. Sep. Vol. 89(9). P. 1068-1071.
18. Skovbjerg S., Roos K., Nowrouzian F., Lindh M., Holm S. E., Adlerberth I. [et al.]. High cytokine levels in perforated acute otitis media exudates containing live bacteria // Clin. Microbiol. Infect. 2010. Sep. Vol. 16(9). P. 1382-1388.
19. Семенюк Д. Ю., Артюшкин С. А., Тимчук Л. Э., Симбирцев А. С. Иммуногенетические и иммунологические маркеры в иммунопатогенезе хронического риносинусита // Рос. оторинолар. 2013. № 6 (67). С. 155-164.
20. Семенюк Д. Ю., Артюшкин С. А., Конусова В. Г., Симбирцев А. С., Мироненко А. Н., Тимчук Л. Э. Результаты изучения функции нейтрофильных гранулоцитов у пациентов с хроническим риносинуситом. Ч. II // Рос. оторинолар. 2014. № 2 (69). С. 79-87.
21. Зеликович Е. И. КТ височной кости в диагностике хронического экссудативного среднего отита // Вестн. оторинолар. 2005. № 1. С. 24-29.
Начаров Петр Васильевич - канд. мед. наук, ст. н. с. Санкт-Петербургского НИИ уха, горла, носа и речи.
Россия, 190013, Санкт-Петербург, ул. Бронницкая, д. 9, тел. 8-921-910-97-32, e-mail: nacharov@bk.ru
Дроздова Марина Владимировна - докт. мед. наук, зав. детским хир. отд. Санкт-Петербургского НИИ
уха, горла, носа и речи. Россия, 190013, Санкт-Петербург, ул. Бронницкая, д. 9, тел. 8-921-655-84-99, e-mail:
drozdova1504@yandex. ru
Преображенская Юлия Сергеевна - канд. мед. наук, врач Санкт-Петербургского НИИ уха, горла, носа и речи.
Россия, 190013, Санкт-Петербург, ул. Бронницкая, д. 9, тел. 8-921-365-91-85
Клячко Людмила Леонидовна - канд. биол. наук, ст. н. с. Санкт-Петербургского НИИ уха, горла, носа и речи.
Россия, 190013, Санкт-Петербург, ул. Бронницкая, д. 9, тел. 8-921-397-44-06, e-mail: niilor.immun@bk.ru
REFERENCES
1. Khulugurova L. N., Shcherbik N. V., Starokha A. V., Chuikova K. I., Litvak M. M. Novyi algoritm lecheniya virus-inducirovannogo ekssudativnogo srednego otita u deteyi [A new algorithm for treatment of virus-induced otitis media with effusion in children]. Rossiiskaya otorinolaringologiya. 2011; 4 (53): 164-170 (in Russian).
2. Lee J., Witsell D. L., Dolor R. J., Stinnett S., Hannley M. Quality of life of patients with otitis media and caregivers: a multicenter study. Laryngoscope; 2006; 116; 10: 1798-1804.
3. Kindig J. S., Richards H. C. Otitis media: precursor of delayed reading. Journal of Pediatric Psychology; 2000; 25(1): 15-18.
4. Ochirov D. D. Kliniko-immunologicheskaya effektivnost^ mukonazaPnoyi immunokorrekcii v kompleksnom lechenii ekssudativnogo srednego otita: aftoref. dis. kand. med. nauk [Clinical and immunological efficacy of muconasal immunocorrection in comprehensive treatment of exudative otitis media: extended abstracts of MD candidate dissertation]. SPb.; 2011: 11 (in Russian).
5. Engel J., Anteunis L., Volovics A., Hendriks J., Marres E. Prevalence rates of otitis media with effusion from 0 to 2 years of age: healthy-born versus high-risk-born infants. Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngolog.; 1999; 47; 3: 243-251.
Научные статьи
6. Ketlinskyi S. A., Kalinina N. M. Immunologiya dlya vracha [Immunology for doctor]. SPb: Gippokrat; 1998: 156 (in Russian).
7. Simbircev A. S. Citokinye - novaya sistema regulyacii zashitnyh reakciyi organizma [Cytokines - a new system of defense reactions regulation]. Citokinye i vospalenie; 2002; 1; 1: 9-16 (in Russian).
8. Serebrennikova S. N., Seminskiyi I. J. RoP citokinov v vospalitePnom processe [The role of cytokines in inflammatory process]. Sibirskii meditsinskii zhurnal; 2008; 8: 5-8 (in Russian).
9. Skotnicka B., Hassmann E. Cytokines in children with otitis media with effusion. Eur. Arch. Otorhinolaryngol.; 2000; 257(6): 323326.
10. Smirnova M. G., Kiselev S. L., Gnuchev N. V., Birchall J. P., Pearson J. P. Role of the pro-inflammatory cytokines tumor necrosis factor-alpha, interleukin-1 beta, interleukin-6 and interleukin-8 in the pathogenesis of the otitis media with effusion. Europ.Cytokine Network; 2002; 13; 2: 161-72 (in Russian).
11. Himi T., Suzuki T., Kodama H., Takezawa H., Kataura A. Immunologic characteristics of cytokines in otitis media with effusion. Ann Otol. Rhinol. Laryngol. Suppl. 1992. Oct; 157: 21-22.
12. Yellon R. F., Doyle W. J., Whiteside T. L., Diven W. F., March A. R., Fireman P. Cytokines, immunoglobulins, and bacterial pathogens in middle ear effusions. Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg.; 1995; Aug; 121(8): 865-869.
13. Jang C. H., Kim Y. H. Characterization of cytokines present in pediatric otitis media with effusion: comparison of allergy positive and negative. Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol.; 2002; Oct 21; 66(1): 37-40.
14. Ondrey F. G., Juhn S. K., Adams G. L. Early-response cytokine expression in adult middle ear effusions. Otolaryngol. Head Neck Surg.; 1998; Oct; 119(4): 342-345.
15. Barzilai A., Leibovitz E., Laver J. H., Piglansky L., Raiz S., Abboud M. R. [et al.]. Dynamics of interleukin-1 production in middle ear fluid during acute otitis media treated with antibiotics. Infection; 1999; May-Jun; 27(3): 173-6.
16. Heikkinen T., Ghaffar F., Okorodudu A.O., Chonmaitree T. Serum interleukin-6 in bacterial and nonbacterial acute otitis media. Pediatrics; 1998; Aug; 102 (2 Pt 1): 296-299.
17. Barzilaia A., Dekel B., Dagan R., Leibovitz E. Middle ear effusion IL-6 concentration in bacterial and non-bacterial acute otitis media. Acta Paediatr.; 2000; Sep; 89(9): 1068-71.
18. Skovbjerg S., Roos K., Nowrouzian F., Lindh M., Holm S.E., Adlerberth I. et al. High cytokine levels in perforated acute otitis media exudates containing live bacteria. Clin. Microbiol. Infect.; 2010; Sep; 16(9): 1382-1388.
19. Semeniuk D. Y., Artyushkin S. A., Timchuk L. I., Simbirtsev A. S. Immunogeneticheskye i immunologicheskye markeri v immunopatogeneze khronicheskogo rinosinusita [Immunogenetic and immunological markers in the immunopathogenesis of chronic rhinosinusitis]. Rossiiskaya otorinolaringologiya; 2013; 6 (67): 155-164 (in Russian).
20. Semeniuk D. Y., Artyushkin S. A., Konusova V. G., Simbirtsev A. S., Mironenko A. N., Timchuk L. I. RezuPtaty izucheniya funkcii neitrofiPnyih granulocitov u pacientov s khronicheskim rinosinusitom ChasP2 [The results of study of the function of neutrophils in patients with chronic rhinosinusitis. Ch. 2]. Rossiiskaya otorinolaringologiya; 2014; 2 (69): 79-87 (in Russian).
21. Zelikovich E. I. KT visochnoyi kosti v diagnostike shronicheskogo ekssudat ivnogo srednego otita [Computer tomography of temporal bone in diagnosis of chronical exudative otitis media]. Vestnik otorinolaringologii; 2005; 1: 24-29 (in Russian).
Nacharov Petr Vasilievich - MD Candidate, Senior Researcher of Saint Petersburg Research Institute of Ear, Throat, Nose and Speech.
Russia, 190013, Saint Petersburg, 9, Bronnitskaya Str., tel. 8-921-910-97-32; e-mail: nacharov@bk.ru
Drozdova Marina Vladimirovna - MD, Head of the Chair of Pediatric Surgery of Saint Petersburg Research Institute of Ear, Throat,
Nose and Speech. Russia, 190013, Saint Petersburg, 9, Bronnitskaya Str., tel. 8-921-655-84-99; e-mail: drozdova1504@yandex.ru
Preobrazhenskaya Yulia Sergeevna - MD Candidate, doctor of Saint Petersburg Research Institute of Ear, Throat, Nose and Speech.
Russia, 190013, Saint Petersburg, 9 Bronnitskaya Str., tel. 8-921-365-91-85
Klyachko Liudmila Leonidovna - Candidate of Biology, Senior Researcher of Saint Petersburg Research Institute of Ear, Throat, Nose
and Speech. Russia, 190013, Saint Petersburg, 9, Bronnitskaya Str., tel. 8-921-397-44-06; e-mail: niilor.immun@bk.ru
