CC BY
602
Продолжительность защиты от гриппа после инфицирования и вакцинации
О.К. Кузнецов (kuznetsov@influenza.spb.ru), Л.А. Степанова (stepanoval60@mail.ru) НИИ гриппа СЗО РАМН, Санкт-Петербург
Резюме
Представлены результаты обобщенного анализа литературы о длительности защиты от гриппа после перенесенного заболевания или вакцинации, охарактеризована роль различных антигенов вириона в формировании приобретенной кратковременной и длительной устойчивости к гриппу. Население Земли по противогриппозному иммунитету и восприимчивости к гриппу можно условно разделить на три большие лабильные группы, со временем изменяющиеся и взаимно пополняющиеся. Из них одна, состоящая из лиц, иммунных к гомологичному инфекционному вирусу, обычно очень хорошо, но кратковременно (около года) защищена от гриппа; другая - не иммунная к инфекционному вирусу, наоборот, высоковосприимчива к инфекции. Третья, основная группа, включающая около половины населения Земли, в различной степени иммунна к родственным вариантам эпидемического вируса и имеет длительную частичную защиту от ежегодно повторяющегося сезонного гриппа. Охарактеризованы механизмы, определяющие кратковременную (высокоэффективную) и длительную (частичную) специфическую устойчивость к гриппу. С учетом анализируемых данных рассмотрены вопросы появления и тяжести течения пандемии «свиного» гриппа А(НШ1)/2009.
Ключевые слова: грипп, антигены вириона, иммунитет при гриппе, перекрестная защита, длительность специфической защиты, пандемия
Duration of Protection Against Influenza After Natural Infection and Vaccination
O.K. Kuznecov (kuznetsov@influenza.spb.ru),
L.A. Stepanova (stepanoval60@mail.ru)
Institute of Influenza, Saint-Petersburg, Russia Abstraot
In review the estimation is given of role of different influenza virus antigens in formation of restricted and broad spectrum of protection against influenza. Also it’s examined the questions applied to appearance of expected pandemic of new influenza virus A (H1N1)/2009 and prognosis of severity of clinical course. The population of Earth is symbolically divided by anti-influenza immunity and susceptibility to annual influenza into three labile groups, which change and reciprocally increase with the lapse of time. Two groups are immune to homologous virus with shorttime good protection from influenza and non immune to infected virus with high susceptibility to infection and third, the most numerous, is immune to related variants of epidemic virus with prolonged partial protection from seasonal influenza. The factors are discussed determining partial and prolonged actively obtained protection of adult population of Earth from seasonal influenza.
Key words: influenza, virion antigens, immunity in influenza, cross protection, duration of specific protection, pandemia
Введение
Грипп в период сезонных эпидемий, несмотря на ежегодные массовые прививки, поражает от 4 до 15% населения Земли. В России сезонная заболеваемость гриппом в 1997 - 2008 годах составила 4,2 - 7,1% (при существенном снижении обращаемости взрослого населения к врачам для оформления больничного листа) [14]. Основная причина неудач борьбы с этой инфекцией связана с изменчивостью активно циркулирующих эпидемических вирусов, происходящей в результате антигенного дрейфа в условиях постоянного воздействия коллективного иммунопрессинга. Именно из-за постоянной дрейфовой антигенной изменчивости циркулирующего возбудителя распространено ошибочное мнение о кратковременности иммунитета к гриппу после вакцинации или перенесенного заболевания. На самом деле речь идет о кратковременной штаммоспецифической высокоэффективной защите от гриппа, зависящей от антигенных свойств циркулирующего возбудителя. Уже накоплено достаточно фактов, свидетельствующих
о длительном сохранении частичной устойчивости к гриппу, в том числе связанной с перекрестным иммунитетом [6, 11, 19, 24, 40, 43].
В настоящей работе представлены результаты обобщенного анализа данных литературы о связи этой устойчивости с иммунитетом, приобретенным после вакцинации или перенесенного заболевания. Дана оценка роли различных антигенов вируса в формировании узкого и широкого спектров длительной защиты от гриппа. С учетом анализируемых данных рассмотрены также вопросы, касающиеся появления и прогноза тяжести течения пандемии «свиного» гриппа А(Н^1)/2009.
1. Эпидемиологические наблюдения
за длительностью защиты от гриппа
Под понятием «кратковременная специфическая защита от гриппа» авторы данной статьи имеют в виду высокоэффективную штаммоспецифическую устойчивость к инфицированию гомологичным вирусом, которая способна предотвратить развитие заболевания. Такая надежная защита обычно со-
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 4 (47)/2009
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 4 (47)/2009
храняется недолго, около года, прежде всего из-за постоянной изменчивости антигенных свойств возбудителя и, в меньшей степени, из-за существенного снижения в иммунном организме количества нейтрализующих антител.
Под понятием «длительная специфическая защита от гриппа» подразумевается частичная устойчивость (в течение десятилетий) к антигенно родственным вариантам инфекционного вируса. В зависимости от уровня противогриппозного иммунитета организма она направлена или на предотвращение заболевания, или на быстрое ограничение первичного очага вирусного поражения в воротах инфекции и обеспечение раннего клинического выздоровления от начинающегося и легко протекающего заболевания.
Эффективная защита к антигенно гомологичному инфекционному вирусу гриппа формируется с конца первой недели после начала заболевания или прививки. Максимально выраженная устойчивость к заражению в обоих случаях наблюдается через три-четыре недели. Эта защита обычно бывает достаточной для полного подавления инфекции, она может продолжаться в течение года - до очередного появления сезонного гриппа, вызванного уже антигенно измененным вирусом [1, 2, 18]. Представление о непродолжительности иммунитета при гриппе относится к непродолжительной циркуляции защитных штаммоспецифических сывороточных антител (титры 1:40 и выше). Считают, что длительность и широта спектра защиты от гриппа более выражена у людей после перенесенного заболевания, менее выражена - после мукозальных прививок живыми гриппозными вакцинами (ЖГВ) или инактивированными гриппозными вакцинами (ИГВ цельновирионными) [5, 16, 37]. Что касается лиц, привитых инъекционными ИГВ, особенно субъединичного типа, то у них формируется хорошая защита к гомологичному вирусу, но нет какой-либо выраженной субти-пической и гетеросубтипической устойчивости к гриппу [19, 21, 25, 41]. Важные наблюдения о длительной специфической защите от гриппа сделаны Ю.Г. Иванниковым и др. [7] при анализе глобальной эпидемии А(Н^1) 1977 года. Вирус поражал в основном молодых людей в возрасте до 20 лет, родившихся после 1957 года - года прекращения циркуляции вируса А(Н^1). Антигенные и молекулярно-биологические свойства этого слабовирулентного вируса полностью соответствовали изолятам 1947 - 1950 годов [8]. На основании статистического анализа многочисленных иммунологических исследований, проведенных во всем мире, авторы пришли к выводу о том, что штаммоспецифический иммунитет к гриппу сохраняется пожизненно и в течение десятков лет способен частично защитить от заболевания, вызванного близкородственным вирусом гриппа. Авторы в своем обзоре также проанализировали вспышку зоонозного «свиного» гриппа А(H0N1) (А(Н^1) по современной классификации), которая произошла в 1976 году в США (Форт-Дикс) среди
новобранцев. По мнению авторов, «свиной» грипп среди гражданского населения не распространился прежде всего потому, что оно имело значительную прослойку невосприимчивых к этому вирусу людей, начиная примерно с 40-летнего возраста. В этом дискуссионном обзоре приводятся также данные других авторов (Т. Френсис, Ф. Давенпорт, А. Кендал и др.), начиная с 1953 года, о фактах длительного сохранения в крови пожилых людей антител к гемагглютинину (НА) и нейраминидазе ^А) вирусов гриппа подтипов Н1, Н2 и Н3. С современных позиций эти факты трактуются как активация пролиферации клонов В-клеток памяти близкородственным вариантом вируса гриппа, что соответствует сформулированной 55 лет назад гипотезе так называемого «первородного антигенного греха» [2, 18].
Накоплены новые эпидемиологические данные, свидетельствующие о формировании у взрослого населения длительной специфической защиты от гриппа. В последние годы взрослые болеют гриппом в 3 - 15 раз реже детей [14]. Это обусловлено массовым, почти ежегодным проэпидемичиванием населения разными подтипами вируса гриппа. С конца 70-х годов прошлого века появилась необычная особенность этиологии современного гриппа, связанная с одновременной циркуляцией двух подтипов (Н1, Н3) вируса гриппа типа А и вируса гриппа типа В. До этого времени эпидемические подтипы вируса последовательно сменяли друг друга, что соответствовало общепризнанному мнению об этиологии эпидемий гриппа [1, 18]. Причиной первоначального закрепления вирусов типа А в человеческой популяции стали пандемия 1968 года А(H3N2) и глобальная эпидемия 1977 А(Н^1). Этот факт до сих пор не получил объяснения.
2. Антигены вириона в формировании полной (кратковременной) и частичной (длительной) иммунной защиты от гриппа
2.1. Антигены вириона являются его структурными белками
Подробные сведения о них изложены в обзорных статьях и книгах [1, 2, 6, 9]. К оболочечным (поверхностным) белкам относятся гликопротеины (НА, NA) и матриксный М2-белок. Последний, пронизывая липидную мембрану, выходит в минорном количестве из внутренней части вириона на его поверхность. Внутренние антигенные компоненты вириона представлены в основном М1-белком и NP-белком (нуклеопротеином), в незначительном количестве - белками полимеразного комплекса и в виде нескольких десятков молекул -NS2-белком ^ЕР).
Поверхностные белки НА, NA и М2 составляют около 20% сухой массы вириона. Из них большинство структурных элементов (шипов) поверхности вириона представлено НА (около 600 шипов), на долю NA приходится в 7 раз, а на М2 - в 30 раз меньше шипов. Внутренние белки М и NP состав-
ляют около 40 и 20% массы вириона, или 3000 и 1000 молекул, соответственно. Часть этих белков состоит из субъединиц (НА1, НА2) или набора более мелких полипептидов (М1, М2, РА, РВ1, РВ1^2, РВ2), являющихся самостоятельными антигенными раздражителями, содержащими различные эпитопы. Около 19% массы вириона - липиды хозяина и 1% - РНК, не имеющие отношения к антигенам вируса.
Человек приобретает активный иммунитет к гриппу в результате естественной инфекции или иммунизации вакцинами. При гриппе и вакцинации ЖГВ или ИГВ цельновирионного и расщепленного типов организм иммунизируется сразу всем комплексом входящих в вирион антигенов - в основном поверхностными штаммоспецифическими антигенами (НА, NA) и частично поверхностным консервативным антигеном М2, а также внутренними консервативными антигенами, в основном М1 и NR Значение минорного полимеразного компонента и NER-белка как антигенных раздражителей в противогриппозном иммунитете несущественно. При иммунизации инактивированными субъеди-ничными вакцинами организм получает только штаммоспецифические гликопротеидные антигены НА и NA.
Консервативность поверхностного М2 и внутренних белков вириона связана с их низкой мутационной антигенной изменчивостью при естественном пассировании вируса гриппа в популяциях человека и животных. Консервативные белки разных вирусов гриппа человека имеют между собой большое антигенное сходство, сохраняющееся и с подобными структурными внутренними белками вирусов гриппа животных. Это свойство ученые пытаются использовать при разработке новых «уни-
версальных» гриппозных вакцин с широким спектром антигенной активности [29 - 31, 33].
2.2. Иммунитет при гриппе, кратковременная и длительная защита от инфекции
Механизм иммунного ответа на антигены вируса гриппа и длительность иммунитета в принципе не отличаются от иммунной реакции организма на другие полноценные антигены. Различаются лишь роли этих антигенов в формировании иммунитета и защите от гриппа (табл. 1).
Под «внутриклеточной нейтрализацией вируса» подразумевается связывание структурных вирусных белков секреторными антителами, приводящее к нарушению процесса сборки вириона в зараженной клетке.
Иммунный ответ на антиген, в том числе и на вирус гриппа, передающийся воздушно-капельным путем, зависит от комплексного взаимодействия между акцессорными клетками слизистой (дендритные, эпителиальные клетки), антигеном, Т- и В-лимфоцитами, местными факторами слизистой верхних дыхательных путей и развивается в результате сопряженности врожденного и приобретенного (адаптивного) иммунитета. Большинство вирусов гриппа обнаруживаются и уничтожаются в течение нескольких часов механизмами врожденного иммунитета, которые не являются антиген-специфичными и не требуют длительного периода индукции. В систему врожденного иммунитета вовлекаются такие компоненты, как слизь, интерферон а, в и другие цитокины, комплемент, антигенпредставляющие клетки, натуральные киллеры. Если вирусы гриппа смогут избежать этих ранних защитных механизмов, они обнаруживаются и уничтожаются адаптивными механизмами, где
Таблица 1.
Роль различных антигенов вириона в формировании защиты от гриппа при естественной инфекции и вакцинации
Антигены вируса гриппа Типы и механизмы иммунной защиты
гуморальный клеточный
внеклеточная нейтрализация вируса сывороточными антителами внеклеточная (*) и внутриклеточная (**) нейтрализация вируса секреторными антителами лизис зараженных клеток цитотоксическими лимфоцитами и секреция ими антивирусных цитокинов
Поверхностные НА + +(*)(**) +
NA + +(*)(**) +
М2 - - -
Внутренние NP - + (**) +
М1 - + (**) +
РА, РВ1, РВ1^2, РВ2 - - -
NEP - - -
(+) - защита есть, (-) - защиты нет
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 4 (47)/2009
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 4 (47)/2009
Т- и В-лимфоциты и их продукты функционируют как антиген-специфические эффекторы (цитотокси-ческие Т-клетки, антитела) [1, 15, 17, 19, 41].
Гуморальная защита от гриппа связана с образованием нейтрализующих антител к поверхностным гликопротеинам НА и NA. Антитела к НА препятствуют заражению клетки, а антитела к NA, предотвращая выход вируса из инфицированных клеток, уменьшают вирусное распространение. Образующиеся сывороточные антитела к консервативным мажорным внутренним белкам NR и М1 никакой роли в нейтрализации вируса гриппа не играют, так как внутренние протеины вириона недоступны для воздействия этих антител. В организме при естественной инфекции или иммунизации коммерческими вакцинами не образуется существенного количества антител к минорным консервативным внутренним белкам полимеразного комплекса и поверхностному М2-белку. Но при внутрибрюшин-ной и интраназальной иммунизации мышей экспериментальной вакциной, содержащей достаточно большое количество генно-инженерного М2-белка, у иммунных животных возникает устойчивость к последующему заражению летальными дозами вируса гриппа типа А, не только гомологичного, но и гетерологичного по антигенам НА и NA [30].
Сывороточные антитела блокируют проникновение вируса в клетки, усиливают антителозависимую клеточную цитотоксичность естественных киллеров, нейтрализуют вирус самостоятельно или в присутствии комплемента. Иммуноглобулины класса ^М (пентамеры) появляются первыми на ранних стадиях инфекции или иммунизации, но содержание их в сыворотке незначительно. Антитела изотипа ^ являются мономерами, эффективно нейтрализуют гомологичный вирус, образуются в более поздние сроки и составляют 70 - 80% от всех других сывороточных противогриппозных антител. Антитела изотипа ^ обусловливают штаммоспецифический иммунитет, не обладают перекрестной активностью.
Иммунная защита слизистой оболочки верхних дыхательных путей определяется в первую очередь секреторными антителами. Главным изотипом антител на слизистых поверхностях служит секреторный иммуноглобулин А ^^А), он составляет более 80% от всех изотипов антител на слизистых. Общее количество ^А, синтезируемого ежедневно (около 66 мг/кг), в 2 раза больше, чем ^, и около 1/3 этого ^А секретируется прямо в сосудистую систему, а 2/3 попадает на слизистые поверхности [25, 26].
Секреторный ^А представляет собой димер, который продуцируется В-лимфоцитами в подслизи-стом слое и секретируется через эпителиальные клетки (ЭК) на мукозальную поверхность. Этот ^А связывается с полимерным иммуноглобулиновым рецептором на базолатеральной стороне ЭК и транспортируется к апикальной стороне ЭК, где секреторный компонент ковалентно связывает-
ся с димером ^А, приводя к формированию sIgA. Полимерный sIgA гораздо более эффективно нейтрализует вирусы, чем ^, снижает колонизацию вируса на слизистых, препятствует репликации и выходу вируса из инфицированной клетки, прикреплению вируса гриппа, предотвращая его проникновение в клетку [21, 23]. Секреторный ^А является высоко перекрестно реагирующим антителом и играет важную роль в защите против вариантов вируса гриппа в верхнем отделе респираторного тракта. Он способен нарушать сборку вирионов в зараженной клетке (см. табл. 1) в процессе транс-цитоза специфических sIgA к НА и NА (субтипиче-ский иммунитет) или к консервативным вирусным белкам NR и М1 (гетеросубтипический иммунитет), приводя к снижению вирусной нагрузки и уменьшению распространения инфекции [21, 40].
Таким образом, секреторные антитела к антигенам того или другого варианта вируса гриппа отличаются от сывороточных широтой спектра иммунной активности, обеспечивают субтипическую и гетеросубтипическую защиту от инфекции. Тем самым они предупреждают возникновение гриппозной инфекции, вызываемой разными вариантами вируса гриппа, и эффективны даже в случае антигенного несоответствия между предыдущим иммуногеном и новым эпидемически актуальным инфекционным вирусом.
В нормальной слизистой оболочке верхних дыхательных путей ^ содержится в небольших количествах, образуется в результате незначительного местного синтеза и пассивной диффузии из кровотока. В отличие от эпителия верхних дыхательных путей альвеолярные ЭК не способны транспортировать sIgA, поэтому 96% анти-НА-антител в легких принадлежит к изотипу ^, который попадает на альвеолярную и бронхоальвеолярную слизистые главным образом в результате пассивной диффузии из периферической крови. Антитела изотипа ^ играют ведущую роль в предотвращении летального гриппа и пневмонии, а секреторные антитела изотипа ^А устраняют вирусную репликацию на слизистой [34, 38, 41].
Клеточный иммунитет играет важную роль в контроле гриппозной инфекции и обеспечивается специфическими цитотоксическими лимфоцитами (ЦТЛ). Т-клетки могут «узнавать» белки оболочки вируса гриппа, а также внутренние консервативные белки. Главными мишенями ЦТЛ выступают внутренние белки вируса гриппа, причем NR-белок является сильнейшим из этих антигенов. Все антигены вируса гриппа, как поверхностные, так и внутренние, за исключением минорных, при естественной инфекции и иммунизации коммерческими вакцинами участвуют в формировании клеточного иммунитета и тем самым - в развитии защиты от гриппа (см. табл. 1). Основная роль клеточного иммунитета в защите от гриппа сводится к элиминации из организма зараженных вирусом клеток, то есть к его «стерилизации» от вируса, не-
обходимой для полного выздоровления. Цитоток-сические Т-лимфоциты распознают антигены на поверхности любых клеток и уничтожают такие клетки-мишени при помощи перфоринового лизиса или гранулозинового механизма, а также обеспечивают развитие иммунного ответа за счет секретируемых медиаторов иммунного ответа (ИЛ-2, ИФН-у, ФНО -а и др.). Специфические ЦТЛ способны ограничивать перенос гриппозной инфекции из верхних отделов респираторного тракта в легкие, контролировать вирусную инфекцию путем прямого лизиса инфицированных клеток и секреции антивирусных цитокинов, таких как ИФН-у и ФНО-а. Специфические ЦТЛ секретируют высокие уровни ИФН-у. Антиген-специфические ЦТЛ локализуются как в нижних (легкие), так и в верхних отделах респираторного тракта, кинетика их появления после первичной и вторичной инфекции аналогична. После первичной инфекции ЦТЛ появляются на слизистой носа к 5 - 7-му дню. При вторичной инфекции ЦТЛ образуются из клеток памяти к 3-му дню. ЦТЛ, направленные против консервативных вирусных белков, обусловливают субтипический и гетеро-субтипический иммунитет [24, 43].
Таким образом, различные звенья специфического иммунитета активно вовлекаются в защиту от гриппозной инфекции и при вторичном заражении появляются значительно раньше. При первичной инфекции sIgA нейтрализует вирус гриппа на слизистой верхних дыхательных путей (появляется на 5 - 7-й день, достигает максимума на 14-й день после инфекции) и внутриклеточно; ^ нейтрализуют вирус гриппа в легких (появляются к 10-му дню и достигают пика к 18-му); ЦТЛ, лизирующие инфицированные клетки, появляются в назальной слизистой и легких на 5-й день после первичной инфекции и достигают максимума на 7-й день; ИФН-у активно участвует в блокаде вирусной репликации. При вторичном заражении предсуществующие sIgA и ^ нейтрализуют вирус на ранних сроках после инфекции; синтез sIgA и ^ усиливается В-клетками памяти, и вновь образуемые антитела нейтрализуют вирус с 3-го дня после реинфецирования; ЦТЛ образуются из клеток памяти уже на 3-й день после повторного заражения.
Между специфическими механизмами противогриппозного иммунитета существует распределение защитных функций:
• секреторные антитела, которые подавляют репродукцию вируса во входных воротах инфекции, обеспечивают противоэпидемическую защиту, направленную на предотвращение инфекции или на ограничение распространения и передачи возбудителя от инфицированных лиц здоровому окружению; в связи с широким диапазоном нейтрализующего эффекта секреторные антитела способны подавлять любые антигенные варианты вируса гриппа А в пределах своего подтипа;
• сывороточные антитела нейтрализуют вирус в нижних отделах респираторного тракта, уменьшая клиническую тяжесть болезни;
• клеточно-обусловленные факторы иммунитета устраняют зараженные вирусом клетки, ограничивая распространение вирусной инфекции, и тем самым уменьшают тяжесть заболевания.
Насколько совпадает длительность защиты от гриппа с продолжительностью гуморального и клеточного иммунитета?
Длительность иммунитета обусловлена сохранением в лимфоидных органах в течение десятилетий В- и Т-клеток памяти, являющихся популяциями долгоживущих лимфоцитов и образующихся в результате антигенной стимуляции наивных Т- и В-клеток.
Плазматические клетки (ПК), возникающие в результате дифференцировки В-лимфоцитов, продуцируют антитела, полупериод жизни которых соответствует примерно 25 дням. Существуют две популяции плазматических клеток: долгоживущие и короткоживущие. Короткоживущие ПК продуцируют антитела в течение 3 - 14 дней после антигенной стимуляции, долгоживущие имеют более длительный период жизни - примерно три месяца [28, 36, 39]. Долгоживущие ПК играют центральную роль в иммунной памяти, так как они ответственны за продолжительную постоянную секрецию антител (защитные титры антител при гриппе сохраняются в течение 0,5 - 1 года после инфекции или вакцинации). При реинфекции близкородственным вирусом или ревакцинации субтипически близкими антигенами гуморальный иммунитет, и соответственно высокая специфическая устойчивость к гриппу, может сохраняться несколько лет.
В настоящее время существует несколько гипотез, объясняющих длительную циркуляцию защитных антител. Во-первых, возможно поддержание длительной продукции антител за счет долгоживущих ПК, которые находятся в костном мозге и имеют время полужизни примерно три месяца. Во-вторых, В-клетки памяти могут постоянно стимулироваться циркулирующими или перекрестно реагирующими антигенами (комплексы «антиген -антитело» на дендритных клетках, персистенция ущербного вируса, повторные контакты с антигеном) к пролиферации и дифференцировке в короткоживущие ПК. В-третьих, В-клетки памяти могут поддерживать определенный уровень защитных антител, подвергаясь поликлональной активации (В-клетки памяти in vitro селективно пролиферируют и дифференцируются в ПК в ответ на поликлональные стимуляторы) [28, 42]. Предполагается, что продолжительность противогриппозного иммунитета к определенному антигенному варианту составляет около 20 лет и обусловлена временем жизни клеток памяти [44]. Время жизни В-клеток памяти к определенному штамму вируса гриппа - около 20 лет, а Т-клеток памя-
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 4 (47)/2009
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 4 (47)/2009
ти - 8 - 15 лет. В-клетки памяти живут несколько дольше, чем Т-клетки памяти, так как имеют более устойчивую репаративную систему ДНК. Выявлено два типа Т-клеток памяти: центральные Т-клетки памяти обнаруживаются преимущественно в лимфоидных органах (селезенка, лимфатические узлы) и не могут быть немедленно активированы, тогда как эффекторные Т-клетки памяти локализованы преимущественно в периферических тканях и быстро активируются антигеном. Легочные Т-клетки памяти (эффекторные) продуцируют антивирусные цитокины и быстро приобретают цитолитическую активность в ответ на антиген. Абсолютное число Т-клеток в легочных путях после гриппозной инфекции исходно высоко и затем снижается в течение шести месяцев с периодом полужизни примерно 40 дней, затем количество клеток стабилизируется на относительно низком базальном уровне [29, 32]. Наличие эффекторных клеток памяти в легочных путях, вероятно, представляет собой ранний механизм защиты против вторичной инфекции. Хотя абсолютное содержание клеток невелико, ранняя продукция ИФН-у и других противовирусных цито-кинов может снижать уровень вирусной репликации и уменьшать вирусное распространение до тех пор, пока «не подойдут» клетки памяти из вторичных лимфоидных органов [45].
Перекрестная защита от гриппа, приобретенная в результате постинфекционного или вакцинального иммунитета, зависит от свойств и места приложения антигенного раздражителя. При естественной инфекции и интраназальной иммунизации ЖГВ или ИГВ (цельновирионными и расщепленными с адъювантом) появляется защита не только к гомологичному вирусу (+++), но и к субтипиче-ским (++) и гетеросубтипическим (+) его вариантам
(табл. 2). Парентеральные ИГВ цельновирионного и расщепленного типов индуцируют выраженную штаммоспецифическую устойчивость (+++) к инфицированию гомологичным вирусом гриппа и слабую субтипическую устойчивость (+). Парентеральные субъединичные ИГВ, защитный иммунитет которых обеспечивается в основном штаммоспецифическими сывороточными антителами к НА и NA, эффективны лишь против гомологичных штаммов инфекционного вируса.
Известно, что В- и Т-клетки памяти, образовавшиеся при первичном ответе на поверхностные вирусные антигены НА и NA и длительно сохраняющиеся в лимфоидных органах, обычно не востребованы организмом в течение многих лет из-за постоянной смены естественно циркулирующих эпидемических штаммов вируса гриппа. В редких случаях, когда через много лет все-таки происходит возвращение в человеческую популяцию бывшего эпидемического вируса, клетки-потомки отвечают на повторную встречу активацией и пролиферацией. Именно этим можно объяснить факты длительной устойчивости к гриппу у населения среднего и пожилого возраста, выявленные при анализе глобальной эпидемии А(Н^1) 1977 года.
Исходя из антигенного родства основных внутренних белков того или иного типа вируса гриппа, с одной стороны, и общих закономерностей противовирусного иммунитета, с другой стороны, надо признать важную роль долгоживущих антиген-специфичных М1) Т-клеток памяти в формировании длительной частичной устойчивости к гриппу. Представленные выше сведения о противогриппозном иммунитете дают возможность полагать, что цитотоксические Т-клетки, образовавшиеся из указанных выше клеток памяти при реинфекции
Таблица 2.
Перекрестная защита * от гриппа, связанная с иммунитетом после естественной инфекции и вакцинации
Устойчивость к гриппу
Тип антигенного воздействия штаммоспецифическая (к гомологичному вирусу) субтипическая (к дрейфовым вариантам) гетеросубти-пическая (к различным субтипам внутри типа) гетеротипическая (к вирусам гриппа типов А и В)
Естественная гриппозная инфекция +++ ++ + -
Живая гриппозная вакцина (интраназальная) +++ ++ + -
Инактивированные гриппозные вакцины (парентеральные):
цельновирионные и расщепленные +++ + - -
субъединичные +++ - - -
Инактивированные гриппозные вакцины (мукозальные) цельновирионые и расщепленные +++ ++ + -
* Показано у человека и мышей.
Отсутствие перекрестной устойчивости (-), устойчивость слабая (+), устойчивость средняя (++), устойчивость выраженная (+++)
человека антигенно родственным вариантом вируса гриппа, не препятствуют заражению организма вирусом, но предотвращают тяжелое и продолжительное течение заболевания путем ограничения распространения вирусной инфекции. Иммунологическая память дает способность организму отвечать на повторный контакт с близкими по антигенной специфичности консервативными внутренними белками (NR М1) быстрее, сильнее и длительнее по сравнению с первичным ответом. Этот признак приобретенного иммунитета является универсальным для всех полноценных антигенов.
3. Коллективный иммунитет,
пандемия А^^^^йСЭ
Часть населения Земли (5 - 10%) не болеет гриппом вообще или переносит его легко благодаря естественной резистентности, не связанной с активно приобретенной иммунной защитой [3, 18]. Остальное население по противогриппозному иммунитету и восприимчивости к ежегодному сезонному гриппу можно условно разделить на три лабильные группы, которые со временем изменяются и взаимно пополняются.
Первая из них - высоковосприимчивая к инфекции группа, которая представлена прежде всего детьми младшего возраста, не имевшими ранее встречи с разными вариантами инфекционного вируса гриппа или его антигенами при иммунизации трехвалентными гриппозными вакцинами. С учетом уровня ежегодной рождаемости в мире численность «детской» части этой группы составляет не менее 145 млн человек (2% населения). Кроме того, группу дополняют лица с иммунодефицитны-ми состояниями, хроническими заболеваниями, аллергической патологией и с медицинскими отводами к вакцинации. Если иметь в виду ежегодную заболеваемость сезонным гриппом среди населения в мире, то всего в первую группу входит около 17% населения планеты.
Ко второй группе можно отнести часть населения, которая к моменту развития очередной сезонной эпидемии гриппа обычно бывает кратковременно хорошо защищена от инфекции в результате или недавно перенесенного заболевания, или своевременной вакцинации антигенногомологичным (по НА и NA) к инфекционному вирусу штаммом. По напряженности поствакциналь-ный иммунитет уступает постинфекционному. Все коммерческие гриппозные вакцины по результатам принятых в настоящее время методов испытаний обладают хорошей кратковременной профилактической эффективностью, которую обычно оценивают через два - шесть месяцев после иммунизации. На самом деле, судя по анализируемым данным, в защите от гриппа применение интраназальной ЖГВ более эффективно по сравнению с инъекци-онно вводимыми убитыми вакцинами, особенно с ИГВ субъединичного типа. Например, при вакцинации ЖГВ, как и при естественной инфекции, фор-
мируется местная превентивная иммунная защита (секреторные ^А) не только к гомологичному вирусу (штаммоспецифическая), но и к его дрейфовым антигенным вариантам (субтипическая), и даже гетеросубтипическая защита (к различным субтипам внутри типа вируса) [4, 27]. Следовательно, применение ЖГВ, а по экспериментальным данным - и мукозальных ИГВ с адъювантом, может быть эффективным в защите от гриппа даже в случае неполного антигенного соответствия между вакцинным вирусом и эпидемически актуальным инфекционным вирусом [9, 19]. Во всем мире, по данным ВОЗ 2008 года, ежегодно против гриппа вакцинируется около 560 млн людей (до 8% населения). Ко второй группе можно отнести и 4 - 15% ранее восприимчивого населения, перенесшего сезонный грипп (Н1, Н3 или В) предыдущего года, то есть в целом эта группа составляет около 19% населения. Из-за ежегодно происходящих дрейфовых изменений поверхностных антигенов возбудителя почти каждый год или, в лучшем случае, через несколько лет происходит полное обновление данной группы лиц, постоянно пополняющих в свою очередь нижеследующую группу. Кратковременность выраженной эффективной защиты от инфекции в результате активно приобретенного иммунитета отличает грипп от других вирусных болезней (кори, свинки, краснухи, полиомиелита и др.), характеризующихся стойкой, иногда пожизненной, невосприимчивостью к возбудителю.
Третья группа, самая многочисленная, представлена в основном взрослыми людьми, иммунными к родственным вариантам инфицирующего вируса гриппа. Лица этой группы имеют длительную частичную защиту от сезонного гриппа. В нее входит большинство людей Земли, неоднократно переболевших гриппом в течение жизни и иммунизированных ранее гриппозными вакцинами. К данной группе можно отнести основную часть взрослого населения, исключив суммарную численность указанных выше групп. По самым приблизительным подсчетам, эта группа состоит из 3 - 4 млрд человек, что составляет в среднем около 54% от 6,5 млрд человек, проживающих на Земле. Именно представители третьей и второй групп (суммарно около 73% населения), характеризующихся разной степенью выраженности коллективного иммунитета, определяют в последние два десятилетия эпидемиологические особенности сезонного гриппа. Одна из них состоит в том, что взрослые болеют гриппом гораздо реже детей.
Какие факторы являются определяющими в частичной защите взрослого населения третьей группы от сезонного гриппа?
Здесь следует учесть, что в последние годы происходил слабый антигенный дрейф инфекционного вируса и циркулировавшие разновидности эпидемических вирусов антигенно мало отличались друг от друга внутри подтипов А и типа В. Кроме
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 4 (47)/2009
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 4 (47)/2009
того, широко применяемые гриппозные вакцины обычно содержали штаммы, соответствующие эпидемически актуальным вирусам. Антигенная структура поверхностных белков (НА, NA) вирусов-возбудителей ежегодно повторяющихся сезонных эпидемий оказалась частично «знакома» многим категориям взрослых людей по прошлым эпидемическим событиям и вакцинациям. Организм отвечает на повторный контакт с родственным антигеном более эффективно по сравнению с первичным ответом. Частичная защита от сезонного гриппа у самой многочисленной, третьей группы взрослых лиц, иммунных к родственным вариантам эпидемического вируса, обусловлена не кратковременными (по типу первичного иммунного ответа), а прежде всего - длительными специфическими факторами иммунитета, приобретенными ранее в результате повторяющихся в течение жизни гриппозных инфекций и вакцинаций. При этом из-за характерного для гриппа короткого инкубационного периода (сутки), с одной стороны, и более длительного (двое-трое суток) превращения В- и Т-клеток памяти в эффекторные функционально активные клетки, с другой стороны, частичная защита от сезонного антигенно родственного гриппа должна происходить за счет ранней «аутоиммунотерапии» уже начавшегося заболевания. В результате у заболевших гриппом ограничивается первичное поражение вирусом эпителия верхних дыхательных путей, быстрее наступает полное подавление инфекции и клиническое выздоровление от легко протекающего заболевания. Возможно также и полное подавление инфекции у указанной выше группы людей при благоприятном сочетании у них довольно выраженных защитных факторов иммунитета.
Если же повторная инфекция вызвана не близким по антигенной структуре (НА, NA) вирусом, что периодически случается, то долгоживущие В- и Т-клетки памяти к поверхностным штаммоспецифическим антигенам вируса не будут иметь какого-либо существенного значения для защиты от нового вируса. Эти клетки могут быть не востребованы организмом в течение многих лет и даже всей жизни, в зависимости от того, происходит или не происходит возвращение в человеческую популяцию близкородственного инфекционного вируса. Тем не менее и в этих случаях у большинства представляющих третью группу людей болезнь должна протекать легче за счет долгоживущих Т-клеток памяти к консервативным внутренним антигенам вируса (NR М1).
Какое влияние оказывает противогриппозный иммунитет на течение заболевания и процесс выздоровления?
Сроки развития гриппа от начала до его завершения, распространенность поражения верхних дыхательных путей, а также риск развития инфекции с осложнениями или без осложнений непо-
средственно, напрямую зависят от состояния противогриппозного иммунитета заболевших. Тяжесть заболевания гриппом, от легкой абортивной формы до неосложненной и осложненной инфекции с летальным исходом, увеличивается в следующем порядке среди выделенных трех больших групп людей: иммунные к гомологичному вирусу, иммунные к родственным вариантам эпидемического вируса, не иммунные к инфицирующему вирусу [13].
Может ли оказать какое-либо влияние на тяжесть течения пандемии «свиного» гриппа А(Н^1)/2009 (вирус Н3ипе^1 по классификации Комитета экспертов ВОЗ 1971 г.) существующая в мире мощная иммунная прослойка населения старшего возраста с длительно сохраняющейся иммунной памятью относительно предыдущего инфицирования вирусом сезонного гриппа А(Н^1) и соответствующих вакцинаций? Исходя из общих, в том числе анализируемых в этой статье, представлений о длительном противогриппозном иммунитете, можно с известным оптимизмом надеяться, что пандемия будет носить мягкий характер - заболеваемость населения не будет очень значительной и болезнь будет протекать в легкой форме. По данным CDC [25], взрослое население США, особенно лица старше 60 лет, уже «знакомо» с антигенной структурой НА нового вируса гриппа. Эти результаты были получены при анализе сывороток крови людей в реакциях торможения гемагглютинации и нейтрализации, где в качестве антигена использовали вирус А(Н^1)/2009. В 60% случаев «свиной» грипп поражает людей в возрасте 5 - 24 лет и только в 1% случаев - в возрасте старше 65 лет. Иммунизация населения даже обычной сезонной вакциной приводит к двукратному приросту гуморальных антител к новому эпидемическому вирусу. Можно с высокой долей вероятности считать, что пожилое население других стран имеет подобный В-клеточный коллективный иммунитет, приобретенный ранее, во время эпидемий А(Н^1) прошлого века. Следует ожидать, что и более молодое население не беззащитно перед новым вирусом. Болезнь у них должна протекать легче за счет сформировавшейся в последние годы и Т-клеточной иммунной памяти к консервативным внутренним белкам М1) различных вариантов вируса сезонного гриппа типа А, имеющего антигенное сходство с аналогичными антигенами нового пандемически опасного вируса.
Ранее обобщенные данные (на 12.06.2009 г.) о появлении и распространении нового вируса А(Н^1)/2009, первые сведения о его биологических и молекулярно-биологических свойствах опубликованы Д.Б. Голубевым и О.К. Кузнецовым [3]. По мнению авторов, масштабы заболеваемости этим гриппом не будут очень значительными. Авторами ставится под сомнение адекватность и полезность максимальной реакции ВОЗ на развитие событий, связанных с распространением «свиного» гриппа, - объяв-
ление новой пандемии. Подводится также итог 10-летнего мрачного прогноза ВОЗ об ожидаемой гигантской пандемии «птичьего» гриппа, который был принят «на вооружение» многими странами, в результате чего были бесполезно потрачены колоссальные средства [12].
В связи с тем что с 16 июля 2009 года отменено официальное предоставление в ВОЗ данных о зарегистрированных случаях пандемического гриппа, об уровне заболеваемости судят по материалам региональных бюро ВОЗ и сайтов здравоохранения стран. Так, на 26 августа число больных гриппом типа А(H1N1) составило более 250 тыс. человек (в 2539 случаях - с летальным исходом). По данным ВОЗ, ежедневно регистрируется около 5 тыс. случаев заболеваний. Это очень мало по сравнению с темпами распространения эпидемий обычного сезонного гриппа. Например, только в одном городе, таком как Санкт-Петербург, официальный эпидемический порог для гриппа составляет 9 тыс. заболевших в сутки. Тем не менее уже 11.06.2009 года ВОЗ объявила о начале новой пандемии гриппа А(Н^1)/2009. Однако фактически пандемический вирус в человеческой популяции еще не сформировался.
Поэтому на самом деле пока нет и декларируемой ВОЗ пандемии. Сейчас в результате распространения среди населения инфекционного вируса А(Н^1)/2009 происходит его естественный отбор. Селекция новых, спонтанно возникающих мутантов, постоянно образующихся с частотой примерно 10-6, должна идти в направлении закрепления генетических свойств вируса, обусловливающих высокую контагиозность острого заболевания в условиях активной воздушно-капельной передачи возбудителя среди людей. Процесс заканчивается формированием относительно стабильного нового вируса - настоящего возбудителя пандемии [10, 11]. Произойдет ли это на самом деле с А(Н^1)/2009 - мы узнаем уже зимой этого года. Но даже при негативном развитии событий, благодаря слабовирулентным свойствам вируса А(Н^1)/2009 и предполагаемому наличию относительного коллективного иммунитета к новому вирусу у части взрослого населения Земли, объявленная ВОЗ пандемия по тяжести течения будет мягкой и весьма похожей на обычную сезонную эпидемию гриппа. Болезнь, как представляется, должна протекать легко, часто - по типу абортивной инфекции. ш
Литература
1. Вопросы общей вирусологии: Учебное пособие / Под ред. О.И. Киселева и И.Н. Жилинской. - СПб.: СПбМА им. И.И. Мечникова, 2007.
- 374 с.
2. Грипп / Под ред. Г.Н. Карпухина. - СПб.: Гиппократ, 2001. 380 с.
3. Голубев Д.Б., Кузнецов О.К. Ожидаемая пандемия гриппа // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2009. № 3. С. 5 - 11.
4. Григорьева Е.П., Дриневский В.П., Дорошенко Е.М. и др. Эффективность живой гриппозной реассортантной вакцины при циркуляции дрейфовых вариантов вируса гриппа // Эпидемиология и вакцино-профилактика. 2009. № 1. С. 45 - 53.
5. Донина С.А., Найхин А.Н., Петухова Г.Д. и др. Системный гуморальный и клеточный иммунный ответ при экспериментальной гриппозной инфекции и вакцинации // Медицинская иммунология. 2006. Т. 8. № 1. С. 31 - 36.
6. Жилинская И.Н. Структура вируса гриппа / Грипп и другие респираторные вирусные инфекции: эпидемиология, профилактика, диагностика и терапия / Под ред. О.И. Киселева, И.Г. Маринича, А.А. Сомини-ной. - М.: Боргес, 2003. С. 42 - 54.
7. Иванников Ю.Г., Маринич И.Г., Лукьянов Ю.В. и др. Дискуссионные вопросы иммунологии вируса гриппа А // Вопр. вирусол. 1979. № 6. С. 369 - 374.
8. Исаева Е.Н., Ровнова З.И., Подчерняева Р.Я. Особенности эволюционной изменчивости вирусов гриппа А (Н^1) // Вопр. вирусол. 1991. № 2. С. 102 - 106.
9. Каверин Н.В., Львов Д.К. Ортомиксовирусы // Медицинская вирусология / Под ред. Д.К. Львова. - М.: Медицинское информационное агентство, 2008. С. 176 - 183.
10. Кузнецов О.К., Корнеева Э.П., Степанова Л.А. и др. Доклиническое изучение специфической активности мукозальных инактивированных гриппозных и аденовирусных вакцин с адъювантом // Мед. акад. журн. 2008. Т. 8. № 3. С. 46 - 54.
11. Кузнецов О.К. Пандемия гриппа: критическая оценка риска ее развития в ближайшие годы // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2007. № 4. С. 10 - 13.
12. Кузнецов О.К. Анализ основных этапов и механизмов возможного появления пандемического вируса из возбудителя гриппа птиц // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2006. № 5. С. 8 - 13; № 6. С. 22 - 26.
13. Кузнецов О.К., Степанова Л.А., Головачева Е.Г. и др. Длительность активно приобретенной иммунной защиты от гриппа // Мед. акад. журн. 2009. Т. 9. № 4 (в печати).
14. Маринич И.Г., Карпова Л.С., Сысоева Т.И. и др. Ситуация по гриппу в мире и России во втором полугодии 2007 - первом полугодии 2008 года // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2009. № 1. С. 8 - 14.
15. Медуницын Н.В., Покровский В.И. Основы иммунопрофилактики и иммунотерапии инфекционных болезней: Учебное пособие. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. - 526 с.
16. Найхин А.Н., Рекстин А.Р., Баранцева И.Б. и др. Иммунный ответ на живую гриппозную вакцину // Вестн. РАМН. 2002. № 12. С. 24 - 28.
17. Носик Н.Н., Косякова Н.П. Противовирусный иммунитет / Медицинская вирусология / Под ред. Д.К. Львова. - М.: Мед. информ. агентство, 2008. С. 92 - 101.
18. Смородинцев А.А. Грипп и его профилактика. - Л.: Медицина, 1984.
- 384 с.
19. Степанова Л.А., Мигунов А.И., Коротков А.В. и др. Научные основы и перспективы создания мукозальных инактивированных гриппозных вакцин // Мед. акад. журн. 2006. № 4. С. 15 - 23.
20. Asahi-Ozaki Y., Yoshikawa T., Iwakura Y. et al. Secretory IgA antibodies provide cross-protection against infection with different strains of influenza B virus // J. Med. Virol. 2004. V. 74. № 2. P. 328 - 335.
21. Asahi Y., Yoshikawa T., Watanabe I. et al. Protection against influenza virus infection in polymeric Ig receptor knockout mice immunized intra-nasally with adjuvant-combined vaccines // J. Immunol. 2002. V. 168. P. 2930 - 2938.
22. Belshe R.B., Gruber W.C., Mendelman P.M. et al. Efficacy of vaccination with live attenuated, cold-adapted, trivalent, intranasal influenza virus vaccine against a variant (A/Sydney) not contained in the vaccine // J. Pe-diatr. 2000. V. 136. P 168 - 175.
23. Bizanov G., Janakova L., Knapstad S.E. et al. Immunoglobulin A antibodies in upper airway secretions may inhibit intranasal influenza virus replication in mice but not protect against clinical illness // Scand. J. Immunol. 2005. V. 61. № 6. P. 503 - 510.
24. Boon A.C.M., de Mutsert G., van Baarle D. et al. Recognition of homo- and heterosubtypic variants of influenza A viruses by human CD8+ T lymphocytes // J. Immunol. 2004. V. 172. P. 2453 - 2460.
25. CDC. Serum cross-reactive antibody response to a novel influenza A (H1N1) virus after vaccination with seasonal influenza vaccine // MMWR. 2009. May 22. 58 (19). P. 521 - 524.
26. Conley M.E., Delacroix D.L. Intravascular and mucosal immunoglobulin A: two separate but related systems of immune defence? // Ann. Intern. Med. 1987. V. 106. № 6. P. 892 - 899.
27. Cox R.J., Brokstad K.A., Ogra P. Influenza virus: immunity and vaccination strategies. Comparison of the immune response to inactivated and live, attenuated influenza vaccines // Scand. J. Immunol. 2004. V. 59. P. 1 - 15.
28. Crotty S., Ahmed R. Immunological memory in humans // Seminars in Immunology. 2004. V. 16. P. 197 - 203.
29. Denis J., Acosta-Ramirez E., Zhao Y. et al. Development of a universal influenza A vaccine based on the M2e peptide fused to the papaya mosaic virus (PapMV) vaccine platform // Vaccine. 2008. V. 26. Is. 27 - 28. P. 3395 - 3403.
30. Fan J., Liang X., Horton M.S. et al. Preclinical study of influenza virus A M2 peptide conjugate vaccines in mice, ferrets, and rhesus monkeys // Vaccine. 2004. V. 22. № 23 - 24. P. 2993 - 3003.
31. Filette M. D., Fiers W., Martens W. et al. Improved design and intranasal delivery of an M2e-based human influenza A Vaccine // Vaccine. 2006. V. 24. Is. 44 - 46. P. 6597 - 6601.
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 4 (47)/2009
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 4 (47)/2009
32. Hogan R.J., Cauley L.S., Ely K.H. et al. Long-term maintenance of virus-
specific effector memory CD8+ T cells in the lung airways depends on proliferation // J. Immunol. 2002. V. 169. P. 4976 - 4981.
33. Huleatt J.W., Nakaar V., Desai P et al. Potent immunogenicity and effi-
cacy of a universal influenza vaccine candidate comprising a recombinant fusion protein linking influenza M2e to the TLR5 ligand flagellin // Vaccine. 2008. V. 26. Is. 2. P. 201 - 214.
34. Ito R., Ozaki Y.A., Yoshikawa T. et al. Roles of anti-hemagglutinin IgA and IgG antibodies in different sites of the respiratory tract of vaccinated mice in preventing lethal influenza pneumonia // Vaccine. 2003. V. 21. № 19 - 20. P. 2362 - 2371.
35. Masopust D., Vezys V., Usherwood E.J. et al. Activated primary and memo-
ry CD8 cells migrate to nonlymphoid tissues regadless of site of activation or tissue of origin // J. Imunol. 2004. V. 172. P. 4875 - 4882.
36. Ochsenbein A.F., Pinschewer D.D., Sierro S. et al. Protective long-term
antibody memory by antigen-driven and T help-dependent differentiation of long-lived memory B cells to short-lived plasma cells independent to secondary lymphoid organs // PNAS. 2000. V. 21. № 24. P. 13263 - 13268.
37. Petukhova G., Naikhin A., Chirkova T. et al. Comparative studies of local antibody and cellular immune response to influenza infection and vaccination with live attenuated reassortant influenza vaccine (LAIV) utilizing a mouse nasal-associated lymphoid tissue (NALT) separation method // Vaccine. 2009. V. 27. P. 2580 - 2587.
38. Renegar K.B., Small PA.Jr., Boykins L.G., Wright P.F. Role of IgA versus IgG in the control of influenza viral infection in the murine respiratory tract // J. Immunol. 2004. V. 173. № 3. P. 1978 - 1986.
39. Sasaki S., Jaimes M.C., Holmes T.H. et al. Comparison of the influenza virus-specific effector and memory B-cell response to immunization of children and adults with live attenuated or inactivated influenza virus vaccines // J. Virol. 2007. V. 81. P. 215 - 228.
40. Takada A., Matsushita S., Ninomiya A. et al. Intranasal immunization with formalin-inactivated virus vaccine induces a broad spectrum of hetero-subtypic immunity against influenza A virus infection in mice // Vaccine. 2003. V. 21. № 23. P. 3212 - 3218.
41. Tamura S., Kurata T. Defense mechanisms against influenza virus infection in the respiratory tract mucosa // Jpn. J. Infect. Dis. 2004. V. 57. P. 236 - 247.
42. Traggiai E., Puzone R., Lanzavecchia A. Antigen dependent and independent mechanisms that sustain serum antibody levels // Vaccine. 2003. V. 21. P. 35 - 37.
43. Tumpey T.M., Renshaw M., Clements J.D., Katz J.M. Mucosal delivery of inactivated influenza vaccine induces B-cell-dependent heterosubtypic cross-protection against lethal influenza A H5N1 virus infection // J. Virol. 2001. V. 75. № 11. P. 5141 - 5150.
44. Webster R.G., Bean W.J., Yorman O. et al. Evolution and ecology of influenza A viruses // Microbiol. Mol. Biol. Rev. 1992. V. 56. P 152 - 179.
45. Woodland D.L., Scott I. T cell memory in the lung aways // Proc. Am. Thorac. Soc. 2005. V. 2. P. 26 - 131.
Антивирусные препараты для профилактики и лечения гриппа1
Э.Г. Деева (edeeva@hotmail.com), Т.И. Мельникова НИИ гриппа СЗО РАМН, Санкт-Петербург
Резюме
В статье рассмотрены современные препараты для профилактики и лечения гриппа. Анализ противовирусных препаратов представлен в соответствии с оценкой проблемы лекарственной резистентности и свойств нового изолята вируса гриппа А(H1N1)swl, вызвавшего пандемию 2009 года. Дано подробное описание препаратов адамантанового ряда и ингибиторов нейраминидазы с анализом преимуществ ингаляционного препарата Реленза™ ^е1етаТМ). Обсуждение достоинств препаратов на основе интерферонов I и II типов приводит к выводу, что в условиях пандемии гриппа они могут успешно использоваться для профилактики и лечения гриппозной инфекции, вызванной вирусом А(H1N1)swl. Индукторы интерферонов, выпускаемые в России, также представляют собой отдельный класс препаратов, обладающих высокой эффективностью, как средства экстренной профилактики. Ключевые слова: грипп, пандемия, антивирусные препараты, ингибиторы нейраминидазы, интерфероны
Antiviral Preparations for Prophylaxis and Treatment of Influenza
E.G. Deeva (edeeva@hotmail.com), T.I. Melnikova
Institute of Influenza North-Western Branch of Russian Academy
of Medical Sciences
Abstract
In the article currently used medicines for prophylaxis and treatment of influenza are reviewed. Analysis of antiviral preparations represented in regard to estimation of the problem with drug-re-sistance and properties of a novel A(H1N1)swl, caused pandemics. Detail description of adamantane derivatives and neuraminidase inhibitors has been made with particular attention to inhalation antiviral preparation Relenza™. Discussion of the merits of the preparations based on recombinant interferons type I and II lead to conclusion that their application in pandemics could be highly effective. Interferons inducers produced in Russia are a unique class of medicines with high efficiency in urgent prophylaxis of influenza infection.
Key words: influenza, pandemic, antiviral drugs, neuraminidase inhibitors, interferons
Арсенал средств, используемых для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ, включает химиопрепараты этиотропного действия - ремантадин, ингибиторы нейраминидазы, арбидол (табл. 1).
Первыми препаратами для лечения гриппозной инфекции стали соединения адамантанового ряда
(ремантадин, адамантан). Позднее был разработан отечественный препарат арбидол. Создание препаратов - ингибиторов нейраминидазы (озельтамивир (ТатлАи™) и занамивир (RelenzaТМ) стало новым достижением в области фармакотерапии гриппа - появился новый класс этиотроп-ных лекарственных средств для лечения гриппа
1 Данная статья опубликована при финансовой поддержке компании«ГлаксоСмитКляйн».
