CC BY
81© Коллектив авторов, 2014
Продолжительность течения ВИЧ-инфекции и влияющие на нее факторы
А.В. ПОКРОВСКАЯ, А.А. ПОПОВА, Н.Н. ЛАДНАЯ, О.Г. ЮРИН
ФБУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора, Москва
The duration of an HIV infection course and its influencing factors
A.V. POKROVSKAYA, A.A. POPOVA, N.N. LADNAYA, O.G. YURIN
Central Research Institute of Epidemiology, Russian Inspectorate for the Protection of Consumer Rights and Human Welfare, Moscow
Резюме
Цель исследования. Изучение продолжительности естественного течения ВИЧ-инфекции и определение влияющих на нее факторов.
Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ 938 амбулаторных карт взрослых ВИЧ-позитивных пациентов, состоящих на диспансерном учете, и данных 3403 пациентов со СПИДом, зарегистрированных в компьютерной базе, в том числе 2588 умерших. Применены анализ выживаемости Каплана—Мейера и регрессионная модель Кокса. В качестве потенциальных факторов, влияющих на естественное течение ВИЧ-инфекции, рассмотрены пол, возраст и путь инфицирования.
Результаты. В России до начала массового применения антиретровирусной терапии (АРТ) медиана продолжительности жизни ВИЧ-инфицированных лиц от заражения до смерти составляла 11,8 года, от заражения до установления СПИДа — 11,6 года, после диагноза СПИДа средняя продолжительность жизни была 1,9 мес. Основным фактором, влияющим на течение ВИЧ-инфекции, являлся возраст пациента: у лиц, заразивших ВИЧ в возрасте старше 35 лет, снижение количества лимфоцитов CD4 и клиническое прогрессирование происходили быстрее, чем у инфицированных в более молодом возрасте. После 5 лет инфицирования ВИЧ не менее 50% больных нуждались в АРТ.
Заключение. Без АРТ продолжительность жизни ВИЧ-инфицированного сокращается почти в 2 раза. Необходимы раннее выявление ВИЧ-инфекции и регулярное наблюдение пациентов независимо от давности инфицирования для своевременного начала лечения.
Ключевые слова: ВИЧ, СПИД, выживаемость, продолжительность жизни, естественное течение, анализ Каплана—Мейера. Aim. To study the duration of the natural course of HIV infection and to identify its influencing factors.
Subjects and methods. 938 outpatient case histories of adult HIV-positive patients registered at the dispensary and the data of 3403 AIDS patients registered in the computer base, including those on 2588 dead people, were retrospectively analyzed. Kaplan-Meier survival analysis and Cox regression model were used. Gender, age, and route of infection were regarded as potential factors influencing the natural course of HIV infection.
Results. In Russia before the mass use of antiretroviral therapy (ART), the median survival from infection to death in the HIV-infected was 11.8 years; that from infection to establishment of AIDS was 11.6 years; the life expectancy following its diagnosis was 1.9 months. Patient age was a main factor influencing the course of HIV infection: in persons who had been infected with HIV at an age of over 35 years, lower CD4 lymphocyte counts and clinical progression occurred more rapidly than in those infected at a younger age. Less than 50% of the patients needed ART 5 years after HIV infection.
Conclusion. An HIV-infected patient without ART survives almost twice less. It is necessary to detect HIV infection as early as possible and to regularly follow up patients regardless of the duration of infection in order to timely initiate its treatment.
Key words: HIV, AIDS, survival, life span, natural course, Kaplan-Meier analysis.
АРТ — антиретровирусная терапия ПИН — потребители инъекционных наркотиков
ВИЧ — вирус иммунодефицита человека МСМ — мужчины, вступающие в половые контакты с мужчинами
За 30 лет распространения эпидемии инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека — ВИЧ (ВИЧ-инфекции), все более очевидным становится ее влияние на изменение продолжительности жизни не только ВИЧ-инфицированных пациентов, но и популя-
Сведения об авторах: Попова Анна Анатольевна — к.м.н., н.с. Ладная Наталья Николаевна — к.б.н., с.н.с. Юрин Олег Геральдович — д.м.н., в.н.с.
ции в целом в странах, затронутых эпидемией. Ожидаемая продолжительность жизни в некоторых странах Африки южнее Сахары уменьшилась на 20 лет. Демографы подсчитали, что в отсутствие ВИЧ-инфекции средняя продолжительность жизни общей популяции, например в Камбодже была бы на 4 года больше, в Доминиканской
Контактная информация:
Покровская Анастасия Вадимовна — к.м.н., н.с.; e-mail: pokrovskaya_av@mail.ru
Республике — на 3 года, на Украине — на 2 года. Предполагается, что при сохранении темпов распространения ВИЧ-инфекции и отсутствии лечения потери в продолжительности жизни в Российской Федерации увеличатся с 1 года в 2000—2005 гг. до 3 лет в 2015—2020 гг. [1]. Кроме того, в России на долю лиц трудоспособного возраста приходится 98% всех ВИЧ-инфицированных граждан. Смертность и инвалидизация в результате заболевания в данной группе населения ведут не только к демографическим, но и к значительным экономическим потерям.
Несмотря на достижения в области антиретровирус-ной терапии (АРТ) ВИЧ-инфекции, дающей возможность увеличить ВИЧ-инфицированным продолжительность жизни, знание о естественном течении болезни (без применения АРТ) по-прежнему очень актуально. Эти знания необходимы для прогноза течения заболевания, принятия верного решения о сроках начала АРТ у конкретного пациента, планирования затрат на обследование и лечение ВИЧ-позитивных лиц, а также для дальнейшей оценки влияния лечения или иных воздействий на продолжительность жизни больных ВИЧ-инфекцией.
Предполагается, что естественное течение ВИЧ-инфекции может быть связано с путем заражения, полом и возрастом инфицирования, а также доступностью и качеством медицинской помощи. В связи с этим оно может значительно отличаться не только у пациентов, но и в разных странах. Полностью экстраполировать зарубежные данные для России невозможно в силу климатических, социально-экономических, популяционных и других различий [2, 3].
Целью данной работы были изучение продолжительности естественного течения ВИЧ-инфекции и определение влияющих на нее фактов в России для совершенствования системы наблюдения и оказания медицинской помощи больным ВИЧ-инфекцией.
Материалы и методы
Проведен ретроспективный анализ 938 амбулаторных карт взрослых пациентов (старше 16 лет), состоящих к 1 января 2011 г. на диспансерном наблюдении с диагнозом ВИЧ-инфекции в Клинико-диагностическом отделении СПИД ФБУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора с последующей статистической обработкой результатов регулярного клинико-лабораторного обследования в соответствии со стандартами диспансерного наблюдения за пациентами с ВИЧ-инфекцией (Методические рекомендации Минздравсоцразвития РФ №7124-РХ от 09.12.2006).
Проанализированы данные 3403 пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), зарегистрированных в компьютерной базе данных по 72 субъектам РФ с 1987 г. по 1 января 2007 г., т.е. до массового начала применения АРТ в России, из них 2588 случаев смерти лиц с диагнозом СПИДа.
Статистическую обработку данных проводили в программе 6.0. Достоверность результатов при сравнении двух выборок оценивали по критерию Манна—Уитни, при сравнении нескольких групп — по критерию Крускала—Уоллиса. В работе также применяли анализ выживаемости Каплана—Мейера и регрессионную модель Кокса.
Изучали следующие периоды ВИЧ-инфекции:
— от заражения ВИЧ до наступления показаний к назначению АРТ;
— от заражения ВИЧ до установления диагноза СПИДа;
— от диагноза СПИДа до смерти;
— от заражения ВИЧ до смерти.
Проведено изучение и сравнение продолжительности течения данных периодов в группах пациентов по полу, возрасту и путям инфицирования. При сравнении выживаемости в 3 группах использованы логарифмический ранговый критерий и обобщенный Геханом критерий Вилкоксона, при сравнении нескольких групп — многовыборочный критерий.
Результаты
Для анализа продолжительности естественного течения ВИЧ-инфекции от момента заражения среди 938 пациентов отобрана группа с известным временем инфицирования. В качестве пациентов с известным временем инфицирования определены те, у кого имелись данные об отрицательном тесте на антитела к ВИЧ в течение 12 мес до первого положительного результата и/или лабораторные признаки сероконверсии методом иммунного блот-тинга. Учитывали также наличие клинических проявлений и эпидемиологических факторов, свидетельствующих о вероятном заражении ВИЧ-инфекцией.
Группу пациентов с известным временем инфицирования составили 126 человек, из них 77 (61,1%) мужчин; 88,9% заразились ВИЧ в возрасте моложе 35 лет (средний возраст 26,6 года, медиана 25,5 (16—48) года). Женщины в исследуемой когорте при заражении ВИЧ были достоверно моложе мужчин (средний возраст мужчин 27,8 года, медиана 27 лет; средний возраст женщин 24,9 года, медиана 24 года; р<0,01).
Половым путем заразились ВИЧ 76,2% пациентов, он был основным и у мужчин (79,2%), и у женщин (71,4%). Внутривенное употребление психоактивных веществ явилось причиной заражения 18,3% пациентов. У 2,4% пациентов инфицирование предположительно произошло при гемотрансфузии. В 4 (3,1%) случаях путь заражения достоверно установить не удалось. Лица, заразившиеся при употреблении парентеральных наркотиков, были достоверно моложе заразившихся половым путем (р=0,03).
При первом обследовании после установления диагноза ВИЧ-инфекции средний уровень лимфоцитов CD4 составил 457,0+221,0 в 1 мкл, медиана 429 (14—1080) в 1 мкл. Количество лимфоцитов CD4 у мужчин и женщин статистически значимо не различалось (р=0,9). Количество лимфоцитов CD4 сопоставимо и в разных возрастных группах (р=0,5). Установлено, что у потребителей инъекционных наркотиков (ПИН) имелись самые высокие средние показатели иммунного статуса (количество лимфоцитов CD4 544,4+238,4 в 1 мкл) по сравнению с таковыми у пациентов, заразившихся при половых контактах (461,7+205,5 в 1 мкл при гетеросексуальных и 389,4+229,1 в 1 мкл при гомосексуальных; р=0,04).
В соответствии с рекомендациями по лечению ВИЧ-инфекции у 38 (30,2%) человек (15 женщин и 23 мужчины) имелись показания к началу АРТ при первом обследовании; 25 (19,8%) пациентов начали получать АРТ в стадии первичной ВИЧ-инфекции коротким курсом (в течение 6—12 мес).
К концу периода исследования этиотропное лечение ВИЧ-инфекции было показано уже 54 (53,5%) пациентам. Медиана периода от заражения до показаний к началу АРТ (количество лимфоцитов CD4 350 в 1 мкл и менее), рассчитанная по Каплану—Мейеру для всех пациентов, составила 53,7 мес. Таким образом, 50% пациентов нуж-
А.В. Покровская и соавт.
дались в АРТ через 4,5 года после инфицирования, 25% — через 25,6 мес, 75% — через 128,2 мес.
Достоверно установлено, что снижение количества лимфоцитов CD4 и соответственно прогрессирование ВИЧ-инфекции происходило быстрее у пациентов, инфицированных ВИЧ в более старшем возрасте (р<0,01). Медиана продолжительности исследуемого периода в группе моложе 25 лет была в 2,5 раза больше, чем в возрастной группе старше 35 лет, и составила в группе 16—25 лет 79,4 мес, в группе 26—35 лет 48,3 мес, в группе старше 35 лет 29,7 мес.
Расчет медианы количества лимфоцитов CD4 в зависимости от пола показал, что у мужчин снижение этого показателя до 350 в 1 мкл и менее происходило быстрее, чем у женщин (38,6 и 89,2 мес соответственно; р<0,01).
Продолжительность периода до начала АРТ была неодинаковой и в группах с разными путями инфицирования (р=0,02): самая короткая — у мужчин, вступающих в половые контакты с мужчинами — МСМ (медиана 20,9 мес), самая длительная у ПИН (медиана 87, 6 мес).
Однако при учете различий по возрасту мужчин и женщин на момент заражения, а также среди пациентов, инфицированных различными путями, после поправки на возраст связь скорости снижения количества лимфоцитов CD4 с полом пациентов и путем инфицирования не подтвердилась. Анализ с помощью пропорциональной регрессионной модели Кокса показал, что достоверное значение для скорости прогрессирования заболевания до начала АРТ имел только возраст пациента на момент се-роконверсии (р=0,009).
Анализ продолжительности жизни от момента заражения ВИЧ до развития СПИДа определил медиану времени в 11,6 года. Кумулятивная вероятность развития СПИДа в течение 5 лет инфицирования составила 3,7%, в течение 8 лет — 14,5%, в течение 12 лет — 57,3%.
Установлено, что у пациентов старше 35 лет заболевание прогрессировало до СПИДа быстрее, чем в более младших возрастных группах (р=0,03). Кумулятивная выживаемость без СПИДа в течение 5 лет в возрастных группах 16—25, 26—35 и 36—46 лет составила 96, 95 и 66,6% соответственно. В нашем исследовании статистически значимых различий в прогрессировании ВИЧ-инфекции до СПИДа в зависимости от пола (р=0,8) и пути заражения ВИЧ (р=0,5) не получено.
Для оценки выживаемости больных с диагнозом СПИДа из единой базы данных ВИЧ-позитивных лиц выбрана группа пациентов («=3062), соответствующая критериям исследования (возраст старше 16 лет на момент установления ВИЧ-инфекции, граждане РФ), из них 76% мужчины. Средний возраст больных на момент установления диагноза СПИДа составил 32,9 года, медиана 31 год (16—75 лет). Средний возраст женщин (31,4 года) был достоверно меньше, чем мужчин (33,4 года; р<0,001). Более 50% пациентов, у которых известен путь инфицирования, заразились при употреблении парентеральных наркотиков (66,8%); при гетеросексуальных контактах — 23,6%, при гомосексуальных — 8,7%. У мужчин с диагнозом СПИДа доминировал парентеральный путь передачи ВИЧ (70,9%), у женщин преобладание этого пути передачи выражено в меньшей степени (53,2%). ПИН на момент установления диагноза СПИДа были достоверно моложе тех, кто заразился половым путем (р<0,001).
Среди известных причин в 53,6% случаев одним из нескольких критериев постановки диагноза СПИДа был туберкулез легких. В течение анализируемого периода 2358 (77%) пациентов со СПИДом умерли. Основной из установленных причиной смерти был также туберкулез легких (73%). Средний возраст пациентов на момент смерти с диагнозом СПИДа был 34,3 года, медиана 32,5 года (16—76 лет). Женщины с диагнозом СПИДа умирали в более молодом возрасте по сравнению с мужчинами: средний возраст 32,9 года (медиана 31 год) против 34,8 (медиана 33 года) года соответственно; р<0,001). Средняя продолжительность периода от установления диагноза СПИДа до смерти, рассчитанная для умерших пациентов, составила 1,9 мес (0—130 мес). Умерли в течение 1 мес после установления СПИДа 61% пациентов. Кумулятивная выживаемость со СПИДом в течение 1 года составила 25,3±0,8%, при этом двухлетняя выживаемость сохранялась почти на таком же уровне — 22,2±0,8%. После установления СПИДа наибольшая выживаемость отмечена в возрастной группе 16—25 лет по сравнению со всеми другими группами; 75-й процентиль показал следующие значения: группа 16—25 лет — 57,5 мес, группа 26— 35 лет — 12,2 мес, группа 36—45 лет — 7,3 мес, группа 46—55 лет — 13 мес, группа старше 55 лет — 10,2 мес. Показатели выживаемости после установления диагноза СПИДа у мужчин и женщин в нашем исследовании были сопоставимы (р=0,24). В группах с различными путями инфицирования наибольшая выживаемость имелась у МСМ по сравнению с гетеросексуалами (р<0,001) и ПИН (р<0,001), а лица, инфицированные при гетеросексуальных контактах, жили со СПИДом дольше, чем ПИН (р<0,001).
Результаты анализа с применением пропорциональной модели Кокса подтвердили связь выживаемости со СПИДом с возрастом установления диагноза (р<0,001) и путем инфицирования (р<0,001). Однако меньшая выживаемость со СПИДом среди ПИН объясняется скорее не способом попадания вируса в организм, а большим процентом смертей в этой группе от причин, не связанных непосредственно с ВИЧ-инфекцией, а именно суицидов, передозировок наркотиков, насильственных смертей.
Общая медиана продолжительности жизни ВИЧ-инфицированных от заражения ВИЧ до смерти без применения АРТ составила 11,8 года.
Обсуждение
В России до начала массового применения АРТ продолжительность жизни ВИЧ-инфицированных пациентов (11,8 года) была сопоставима с продолжительностью жизни больных, не получавших АРТ, в экономически развитых станах Европы, США и Австралии, где этот показатель составлял 11,2 года [4]. В странах Африки и других странах с низким и средним доходом продолжительность жизни ВИЧ-инфицированных пациентов составляла от 7,5 до 11,6 года [5]. Общая длительность заболевания в нашем исследовании обусловлена несколько более длительным периодом от инфицирования ВИЧ до развития СПИДа (11,6 года) по сравнению с таковым в европейских странах. Так, по данным большинства европейских и американских работ медиана этого периода составляла 9—10 лет [6, 7]. В экономически менее раз-
витых странах медиана сильно варьирует: от 4,4 до 9,4 года [5]. После установления диагноза СПИДа продолжительность жизни пациентов, полученная в нашем исследовании (1,9 мес), была значительно короче, чем в Европе и США, и в большей степени соответствовала таковой в странах Африки. По данным исследований, медиана жизни со СПИДом в развивающихся странах колебалась от 6 до 19 мес, а в развитых индустриальных — от 9,5 до 22 мес [8, 9].
С одной стороны, полученные результаты могут быть связаны как с действительно более медленным прогрес-сированием ВИЧ-инфекции до стадии СПИДа в России, что обусловлено более молодым возрастом инфицирования ВИЧ в нашей стране. С другой стороны, это расхождение может быть обусловлено не истинными различиями по длительности течения заболевания, а недостатками диагностики состояний, относящихся к СПИДу, и несовершенством системы регистрации случаев СПИДа, что искусственно удлиняет бессимптомную стадию заболевания и укорачивает жизнь пациентов со СПИДом. Кроме того, критерии установления диагноза СПИДа неодинаковы в разных странах (например, в США этот диагноз устанавливается не только по клиническим данным, но и при количестве клеток CD4 <200 в 1 мкл).
В Дании в период с 1995 по 2000 г. медиана продолжительности жизни 25-летних ВИЧ-инфицированных больных была на 31,2 года меньше, чем у их ровесников в общей популяции [10]. В исследовании продолжительности жизни ВИЧ-инфицированных в Краснодарском крае РФ показано, что «нелеченная ВИЧ-инфекция» отнимает в среднем около 30 лет жизни у пациентов, у которых заболевание диагностировано в возрасте моложе 30 лет [11]. Результаты нашего исследования совпадают с этими данными: для человека, инфицированного ВИЧ в период с 2003 по 2006 г. в возрасте 25—26 лет и не получающего АРТ, среднее число потерянных лет жизни гипотетически со-
ставляет 30—31 год. Пациенты исследуемой группы при условии отсутствия АРТ доживут в среднем только до 38 лет.
Установлено, что наибольшее влияние на течение ВИЧ-инфекции имеет возраст пациента: заболевание протекает тем быстрее, чем старше человек на момент заражения. Сходные данные о значительно более высокой выживаемости пациентов, инфицированных в возрасте 15—30 лет, по сравнению с заразившимися в старшем возрасте отмечены и в зарубежных исследованиях в разных географических регионах [3, 4]. Аналогичные результаты получены и в единичной работе, проведенной в России [11]. Возрастные особенности течения ВИЧ-инфекции должны быть учтены лечащими врачами при наблюдении пациентов и составлении индивидуальных рекомендаций. По современным протоколам терапии ВИЧ-инфекции пациентам старше 50 лет рекомендовано начинать лечение в более ранние сроки [12, 13]. С учетом увеличения возраста инфицирования ВИЧ в РФ в последние годы и постепенным «старение» пациентов это негативно отразится и на продолжительности жизни ВИЧ-инфицированных в отсутствие АРТ и на ее стоимости.
В нашей работе установлено, что уже через 4,5 года после заражения ВИЧ нуждаться в АРТ будут 50% пациентов, а через 10 лет — 75%. Позднее выявление, поздняя постановка на учет приводят к запоздалому началу терапии, что сказывается на качестве и продолжительности жизни больных.
Заключение
При естественном течении (без АРТ) жизнь ВИЧ-инфицированного человека сокращается почти в 2 раза. Для сохранения жизни пациентов необходимо раннее выявление ВИЧ-инфекции и регулярное наблюдение на всех сроках инфицирования для своевременного начала лечения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Щербакова Е. Ожидаемая продолжительность жизни увеличится с 65 до 75 лет. Демоскоп Weekly 6—19 февраля 2006; 233—234: www.demoscop.ru
2. Покровская А.В. Факторы, влияющие на течение ВИЧ-инфекциии. Эпидемиол и инфекц бол 2010; 3: 60—64.
3. Qu W., Robinson M, Zhang F. Factors influencing the natural history of HIV-1 infection. Chinese Med J 2008; 121 (24): 2613— 2621.
4. Collaborative Group on AIDS Incubation and HIV Survival including the CASCADE EU Concerted Action. Time from HIV-1 seroconversion to AIDS and death before widespread use of highly-active antiretroviral therapy: a collaborative re-analysis. Lancet 2000; 355 (9210): 1131—1137.
5. Jaffar S, Grant A.D., Whitworth J. et al. The natural of HIV-1 and HIV-2 infections in adult in Africa: a literature review. Bul World Health Organization 2004; 82 (6): 462—469.
6. UK Register of HIV Seroconverters Steering Committee. The AIDS incubation period in the UK estimated from a national register of HIV seroconverters. AIDS 1998; 12: 659—667.
7. Morgan D., Mahe C., Mayanja B. et al. HIV-1 infection in rural Africa: is there a difference in median time to AIDS and survival
compared with that in industrialized countries? AIDS 2002; 16 (4): 597—603.
8. Schneider M, Zwahlen M., Egger M. Natural history and mortality in HIV-positive individuals living in resource-poor settings: A literature review. UNAIDS Obligation HQ/03/463871, Bern, June 2004.
9. Vergis E.N., Mellors J.W. Natural history of HIV-1 infection. Infect Dis Clin North Am 2000; 14: 809—825.
10. Lohse N, Hansen A.B., Pedersen G. Survival of persons with and without HIV infection in Denmark, 1995—2005. Ann Intern Med 2007; 146 (2): 87—95.
11. Лебедев П. В. Современные тенденции распространения и медико-социальная значимость ВИЧ-инфекции в Краснодарском крае: Дис. ... канд. мед. наук. Краснодар 2008; 160.
12. ВИЧ-инфекция и СПИД: национальное руководство. Под ред. В.В. Покровского. М: ГЭОТАР-Медиа; 2013.
13. Покровский В.В., Юрин О.Г., Кравченко А.А. и др. Протоколы диспансерного наблюдения и лечения больных ВИЧ-инфекцией. Эпидемиол. инфекц. болезни. Акт вопр 2013; 6: 1—32.
Поступила 26.06.2014
