Проблемы в лечении рака молочной железы: взгляд со стороны, мнение и опыт онколога-хирурга Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

№ 6 (156) июль-август, 2017

PfMfDUUM

привслжье

[ Консилиум ]

ОНКОЛОГИЯ АКТУАЛЬНОЕ ИНТЕРВЬЮ ДЕЗИНФЕКЦИЯ И СТЕРИЛИЗАЦИЯ

15-23

24-25

26-39

В.Э. ФЕДОРОВ1, Ю.С. ГЕРГЕНРЕТЕР2, К.С. ТИТОВ3, М.Ю. ЧЕБУРКАЕВА14, 'ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского»; 2ГУЗ «Областной онкологический диспансер № 2», г. Саратов; 3ГБУЗ «Московский клинический научный центр Департамента здравоохранения г. Москвы», ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова», г. Москва; 4ГУЗ «Саратовская городская поликлиника № 3»

Проблемы в лечении рака молочной железы: взгляд со стороны, мнение и опыт онколога-хирурга

Рак молочной железы (РМЖ) - самая распространенная нозология среди онкологических заболеваний у женщин. По данным официальной статистики, число женщин, стоящих на учете в 2014 году достигло 623 тысяч. Доля больных с первой стадией превысила 24%, со второй стадией - 45%, с третей стадией - 21,9%, а с четвертой - 8,1%. Доля запущенных стадий в последние годы уменьшается, однако большинство пациенток в России имеют РМЖ II и III стадии, при которых применяется комплексный терапевтический подход.

Около 35-40% больных исходно

По данным отчета онкологической службы Министерства здравоохранения Саратовской области, в 2015 году злокачественные новообразования молочной железы впервые выявлены у 1292 женщин. Показатель заболеваемости увеличился на 3,1% и составил 95,6 на 100 тысяч женского населения (в 2014 году - 92,7, в 2013 году - 91,1, по Российской Федерации - 82,9). Пик возрастной кривой заболеваемости приходится на группу 60-64 лет. Диагноз морфологически верифицирован в 98,6% случаях (в 2014 году -98,7%, в 2013 году - 98,4%, по Российской Федерации - 96,6%).

Кол-во случаев Стадия РМЖ Статистика (2014 г. / 2013 г. / по РФ)

80,9% I-II 78,1% / 75,1% / 68,2%

13,7% III 15,0% / 18,1% / 22,5%

5,3% IV 6,6% / 6,4% / 8,4%

19,0% III-IV 21,7% / 24,4% / 30,0%

имеют Ш-1У стадии заболевания, кроме того, в половине случаев «раннего» РМЖ возникают отдаленные метастазы в различные сроки после окончания первичного лечения. Таким образом, контингент больных, нуждающихся в проведении современной и адекватной системной терапии, очень велик.

Под местно-распространенным понимается РМЖ при наличии, по крайней мере, одного из признаков: распространение опухоли на кожу молочной железы, распространение опухоли на подлежащую грудную стенку, метастазы в ипсилатеральных надключичных лимфатических узлах, метастазы в ипсилатеральных подключичных лимфатических узлах, ипсилатеральные аксиллярные метастазы, спаянные между собой или фиксированные к другим структурам и большая опухоль в маленькой

проф. В.Э. Федоров

молочной железе (Hortobagyi О.Ы. й а1., 2004).

Многочисленные исследования, опубликованные за последние 15-20 лет, убедительно доказывают эффективность комбинированного либо комплексного варианта терапии данного заболевания. Хирургический этап является лишь одним из элементов этого лечения.

Актуальность избранной для обсуждения проблемы состоит и из других компонентов. Среди них немалую часть составляют эмоциональные психологические аспекты восприятия пациенток. Сохранение молочной

И пшшиим

_привслжье

№ 6 (156) июль-август, 2017

КОНСИЛИУМ. ОНКОЛОГИЯ

железы в эстетически приемлемом виде при органосохраняющем лечении или ее реконструкция одномоментно с мастэктомией (МЭ) также имеют очень важное значение для качества жизни онкобольных.

В связи с этим хотелось бы продолжить данную тему в виде краткой беседы с профессором кафедры хирургии и онкологии ФПК и ППС Саратовского государственного медицинского университета Владимиром Эдуардовичем Федоровым.

- Владимир Эдуардович, скажите, когда впервые в жизни Вы столкнулись с проблемой лечения больных раком молочной железы?

- Я впервые столкнулся с данной проблемой через три года после начала работы хирургом (это было около 30 лет назад): у бывшей классной руководительницы, которая готовила меня к поступлению в мединститут, обнаружили данное заболевание, причем удивление вызвал метод лечения. Ее не оперировали, а лечили с помощью химио- и гормональной терапии. При встречах она выглядела неплохо, была активной и не производила впечатление онкологической больной. С тех пор запомнилось и заставило задуматься как врача отношение к данному виду лечения окружающих. Одни между собой говорили о том, что это слишком высокий риск, что лучше опухоль «убрать». Другие считали, что такая травматичная и калечащая операция как МЭ (удаление молочной железы) сводит на нет качество жизни. Были и такие, кто считал, что без молочной железы невозможно жить. Больная прожила 9 лет и умерла от сердечной патологии, дожив до 72 лет.

- Скажите, а к какой группе принадлежите Вы - Вам ближе радикальные методы, хирургические, или же все-таки лучше лечить таких пациенток другими методами?

Вообще-то нельзя противопоставлять имеющиеся методы - они не антагонисты и дополняют друг друга. Как хирург я, конечно, сторонник хирургических методов лечения, но как профессионал

я хотел бы сначала узнать причины, факторы риска болезни, а потом уже ставить показания к тому или иному виду лечения, причем абсолютно точно знаю, что есть такие формы новоообра-зований, которые не требуют скальпеля.

- Можете ли Вы привести интересные примеры из практики лечения женщин с опухолями молочной железы, когда результат лечения не соответствовал ожиданиям?

- Конечно, передо мной лежат материалы для статьи в онкологический журнал, присланные ведущим хирургом-онкологом Саратовского областного онкодиспансера Юлией Сергеевной Гергенретер.

Случай 1. Пациентка К., 57 лет, амбулаторная карта № 8427, обратилась в Областной онкодиспансер № 2 г. Саратова, куда направлена поликлиникой по месту жительства несколько лет назад. Жалоб при осмотре не предъявляла. Из анамнеза известно, что 5 лет назад была выявлена злокачественная опухоль правой молочной железы. Из представленной выписки по данным маммографии стало известно, что опухоль располагалась в верхне-наружном квадранте, размеры ее 2 х 2 см, с нечетким лучистым контуром. Цитологическое заключение -протоковый рак. При УЗИ молочных желез и регионарных лимфоузлов опухоль гипоэхогенная, 2,5 см в диаметре, увеличены лимфоузлы в правой подмышечной области, измененные до 1,5 см. При онкопоиске данных за отдаленные метастазы нет. Больной проведен курс химиотерапии по схеме АС. От дальнейшего лечения пациентка категорически отказалась в связи с развившимися побочными явлениями в виде тошноты и алопеции.

В течение 5 лет больная за медицинской помощью не обращалась, но при последнем осмотре на приеме у онколога установлено, что молочные железы визуально не изменены, кожа без изменений, отека нет, ареолы симметричные с обеих сторон. Хотя в верхнее-наружном квадранте правой молочной железы по-прежнему пальпируется безболезненная опухоль

плотной консистенции с нечетким контуром до 2,5 см в диаметре. Регионарные лимфоузлы пальпаторно не определяются. При маммографии -опухоль в правой молочной железе, 2,5 см в диаметре, с лучистым контуром. При УЗИ молочных желез и регионарных лимфоузлов опухоль в правой молочной железе имеет размеры до 2,5 см, гипоэхогенная, лимфоузлы до 1,0 см с сохраненной эхоструктурой. Проведена пункционная биопсия - из опухоли получены комплексы прото-кового рака. Данных за отдаленное метастазирование не найдено при рентгенографии грудной клетки, УЗИ брюшной полости и малого таза.

Больной вновь подтвержден диагноз: рак правой молочной железы Т2М х М0 НПХТ 1 курс. Пациентке предложена трепанобиопсия опухоли с определением ИГХ, с последующим решением вопроса о дальнейшем лечении, от которого она опять категорически отказалась.

Обращаю ваше внимание на то, что больная 5 лет вполне удовлетворительно живет без операции и химиотерапии. Опухоль прогрессирует очень медленно. Но можно ли это считать правильными действиями больной?

Случай 2. Пациентка Ж., 68 лет, находилась на лечении в Областном онко-диспансере № 2 г. Саратова. При первичном обращении у пациентки выявлена опухоль правой молочной железы на границе нижних квадрантов, размерами 6 х 7 см, с изъязвлением на коже до 3,0 см. Обратилась в связи с кровоточивостью опухоли. Из анамнеза установлено, что она больна несколько лет, к врачам не обращалась.

При маммографии - опухоль с нечетким контуром 7,0 см в диаметре, расположена в правой молочной железе на границе нижних квадрантов. УЗИ молочных желез: в правой молочной железе визуализируется опухоль 6,0 см в диаметре, гипоэхогенная, увеличены аксиллярные лимфоузлы до 2,0 см с измененной структурой.

Цитологическое заключение: при пункции опухоли молочной железы и

[КОНСИЛИУМ. ОНКОЛОГИЯ)

№ 6 (156) июль-август, 2017

PfMEOLIUM

привслжье

аксиллярного лимфоузла справа получены комплексы протокового рака. Гистологическое заключение: инвазив-ный протоковый рак, II степени злокачественности. ИГХ - РЭ 0б, РП 0б, Нег-2/пео отр(-), К 67 20%.

Назначена полихимиотерапия (ПХТ) по схеме АС 4 курса, затем смена схемы на таксаносодержащие препараты (4 курса). Всего 8 циклов ПХТ. На фоне лечения регресс опухоли составил 80%. Вторым этапом проведен курс дистанционной лучевой терапии на зону опухоли и регионарного лимфооттока по радикальной программе.

Пациентка направлена в хирургическое отделение для решения вопроса о дальнейшем лечении. В отделении установлено, что полностью исчезло изъязвление опухоли на коже. Отека на коже молочной железы нет. На месте изъязвления - атрофический рубец, пальпаторно опухоль размерами 2,0 см, плотной консистенции, безболезненная. По данным маммографии правая молочная железа с выраженными фиброзными изменениями, на фоне которых в нижневнутреннем квадранте звездчатое образование, 1,5 см в диаметре. Регионарные лимфоузлы пальпа-торно не определяются.

Предложено оперативное лечение в объеме МЭ. Пациентка от операции

отказалась по личным мотивам, выписана и наблюдается у онколога. Осмотрена повторно через 6 месяцев - клиническая картина без динамики. Вновь предложено оперативное лечение, но пациентка вновь отказывается.

По-видимому, такому поведению способствует положительная динамика с регрессом опухоли. Хотя пациентке необходимо комплексное лечение.

- Поделитесь, пожалуйста, опытом комплексного лечения больных местнораспространенным раком молочной железы в вашей клинике.

- Прежде всего надо обратить внимание на то, что РМЖ является гетерогенным заболеванием, в клинической практике молекулярные подтипы опухоли определяют характер лекарственной терапии. Молекулярные характеристики опухоли повышают возможности индивидуализации лечения.

В настоящее время, в зависимости от наличия/отсутствия на опухолевых клетках рецепторов эстрогенов (РЭ), прогестерона (РП) или Нег-2/пеи выделяют следующие подтипы РМЖ: люми-нальный А (РЭ+ и/или РП+; Нег-2/пеи-; низкий Ю-67), люминальный В (РЭ+ и/ или РП+; Нег-2/пеи- и высокий Ю-67 или РЭ+ и/или РП+; Нег-2/пеи+); Нег-2/ пеи-позитивный (РЭ- РП-; Нег-2/ пеи+); подтип с нормальной экспресси-

ей генов РМЖ и базальноподобный (РЭ- РП-; Her-2/neu-). Кроме того, недавно выделен так называемый claudin low подтип.

Спорным до настоящего времени остается вопрос о выборе тактики лечения РМЖ при разных стадиях злокачественного процесса.

Именно поэтому в Областном онко-диспансере № 2 (ООД № 2) проведен ретроспективный анализ 52 историй болезни пациентов, которым проводилось комплексное лечение местно-распространенного РМЖ: хирургическое и 1 курс адъювантной полихимиотерапии в рамках одной госпитализации по квотам высокотехнологической медицинской помощи.

Для приведенного варианта лечения были отобраны 51 женщина и 1 мужчина со стадиями рТ2-4 N1-3 M0. По ним и проведен анализ лечения.

Следует сказать, что больные разделились на две группы: первая - это первично операбельные, у которых интра-операционно было выявлено метастатическое поражение аксиллярных лимфоузлов, и вторая - это пациентки с III—IV стадией болезни и предшествующим неоадъювантным лечением -химио- и лучевой терапией.

Возраст пациентов варьировал от 33 до 72 лет (средний возраст - 54,8 лет).

ТАБЛИЦА 1 Распределение пациентов по размеру опухоли ТАБЛИЦА 2 Распределение пациентов по распространенности поражения

1

Размер опухоли Количество больных Процентное соотношение регионарных лимфоузлов

Стадия поражения регионарных лимфоузлов Кол-во больных Процентное соотношение

T1 0 0%

T2 46 88%

N1 34 65%

T3 3 6%

N2 3 6%

T4 3 6%

N3 15 29%

ТАБЛИЦА 3 Характер сопутствующем патологии у пациентов

Сопутствующая патология Абсолютное число Процент от общего количества ТАБЛИЦА 4 Характеристика менструальной функции

Менструальная функция Абсолютное число Процент от общего количества

ИБС 11 21,2%

Menses+ 15 29%

Артериальная гипертензия 30 57,7%

Менопауза 36 71%

Сахарный диабет 2-го типа 7 14%

ХКХ 11 21,2% ТАБЛИЦА 5 Молеку, лярные подтипы опухоли i молочной железы

МКБ 3 6% Молекулярный подтип Количество пациенток Процент от общего количества

Миома матки 15 29%

Люминальный А 30 58%

Эндометриоз 3 6%

Люминальный В 3 6%

Анемия легкой степени 11 21,2%

Her2neu+++ 7 13%

ЭКО 1-3 26 50% Триплет-негативный 12 23%

■ пшшиим

_привслжье

№ 6 (156) июль-август, 2017

КОНСИЛИУМ. ОНКОЛОГИЯ

Время от появления первых жалоб до морфологической верификации диагноза составило у 19 (36,5%) пациентов менее 1 месяца, у 19 (36,5%) - от 1 месяца до полугода, у 11 (21%) - от 6 месяцев до 1 года, у 3 (6%) больных -1 год и более.

Распределение больных по стадиям TNM представлено в таблицах 1 и 2.

Сопутствующая патология была разнообразной (таблица 3).

Для комплексного лечения местно-распространенного РМЖ отбирались пациенты без декомпенсированной сопутствующей патологии, исключались больные с анемией средней степени тяжести и тяжелой степени, ожирением II-III степени, кардиальной патологией и сердечной недостаточностью.

Характеристика менструальной функции у женщин представлена в таблице 4.

У большинства - 36 больных (70%) -поражение регионарных лимфоузлов было выявлено на догоспитальном этапе. У 8 (15%) больных - интраопера-ционно при цитологическом исследовании, и у 8 (15%) пациентов микрометастазы в регионарных лимфоузлах определены при гистологическом исследовании препарата. Три пациентки (6%) были направлены на оперативное лечение после неоадъювантной полихимиотерапии (НАПХТ), 49 пациентов (94%) первым этапом направлены на оперативное лечение. Всем пациентам проведен онкоконсилиум и предложен один курс АПХТ совместно с хирургическим лечением за одну госпитализацию.

Выполнялись следующие оперативные вмешательства: МЭ по Маддену у 46 (88%) больных, квадрантэктомия с лим-фодиссекцией - у 3 (6%), у 3 пациенток (6%) после квадрантэктомии выполнялось расширение оперативного вмешательства до МЭ по Маддену в связи с интраоперационной диагностикой мультифокального роста опухоли.

Курс полихимиотерапии проводился на 8-10 сутки с момента операции после удаления дренажной системы. У большинства - 50 человек (96%) -использована схема АС (доксорубицин 60 мг/м2 + циклофосфан 600 мг/м2),

у 2 пациенток (4%) - схемы с применением препаратов таксанового ряда.

Лечение и наблюдение за пациентами осуществлялись как хирургом, так и врачом-химиотерапевтом. Курс химиотерапии включал сопроводительное лечение: глюкокортикостероиды, анти-эметики, инфузионную терапию по схеме, гепатотропные препараты. Проводился тщательный мониторинг лабораторных показателей - ОАК, биохимического анализа крови, коагуло-граммы, ОАМ как перед введением химиотерапевтических препаратов, так и после введения. Средний койко-день составил 10-12 кдн. Из осложнений после проведения курса ПХТ отмечались: рвота у 2 пациенток (4%), умеренное повышение уровня АЛТ и АСТ как проявление токсического гепатита - у 2 пациенток (4%), длительное заживление раны - у 1 пациентки (2%) с наложением вторичных швов. В целом, тяжелых осложнений в раннем и позднем послеоперационном периоде не наблюдалось. Увеличение длительности лим-форреи на фоне совместного проведения курса АПХТ не отмечено.

Всем пациентам проведено гистологическое и иммуногистохимическое (ИГХ) исследование опухоли с исследованием рецепторов эстрогенов (РЭ), рецепторов прогестерона (РП), Нег 2пео, К 67. У 50 (96%) пациентов при гистологическом исследовании выявлена инвазивная протоковая карцинома

II-III степени злокачественности, 2 (4%) пациенток - инвазивный дольковый рак II степени злокачественности. По молекулярно-биологическим подтипам пациенты распределены следующим образом: люминальный тип А -30 пациентов (58%), люминальный тип В - 3 (6%), Her-2/neu положительный - 7 больных (13%) и триплет-негативный рак - 12 пациентов (23%), что показано в таблице 5.

Следующий курс терапии проводился через 3 недели после первого. Лучевая терапия назначалась через 2-4 месяца после оперативного лечения, между курсами АПХТ. Дальнейшее лечение проводилось с учетом иммунобиологии опухоли. Ряд пациентов продолжают адъювантное лечение в настоящее время.

На основании полученных данных можно сделать следующее заключение: проведение АПХТ в раннем послеоперационном периоде через 7-10 дней после операции не увеличивает частоту раневых осложнений и специфических осложнений после ПХТ.

Комплексное лечение, включающее операцию и курс АПХТ, в рамках одной госпитализации местно-распространенного РМЖ - это эффективный метод, позволяющий ускорить сроки лечения пациентов и улучшить показатели выживаемости.

Список используемой литературы можно запросить в редакции.

Кроме того...

Хронический характер течения рака молочной железы расширяет цели и задачи лечения, в первую очередь, метастатического процесса: с достижения объективных регрессий акцент смещается на обеспечение приемлемого качества жизни больных на всем протяжении заболевания. У пациенток, получающих многократные курсы терапии, часто отмечается снижение гемоглобина крови ниже физиологической нормы - анемия.

Анемия - это сложный синдром, патологическое состояние организма, развивающееся вследствие уменьшения доставки кислорода к тканям. Помимо видимых причин развития анемии при онкопатологии, таких как кровотечение, гемолиз, поражение костного мозга, гиперспленизм и дефицит кофакторов гемопоэза, при злокачественном процессе развивается анемия хронического заболевания. В основе синдрома - активация иммунной и воспалительной систем опухолевым процессом, что приводит к увеличению концентрации цитокинов в крови и тканях. Цитокины подавляют процесс дифференци-ровки клеток - предшественников эритроидного ряда, нарушают обмен железа и негативно влияют на выработку эритропоэтина - ключевого гормона для эритропоэза.

Именно поэтому при лечении хронической анемии у онкологических больных главное внимание уделяют применению эритропоэтинов, например эпоэтина альфа (Эральфон). По своему составу, биологическим и иммунологическим свойствам эпоэтин альфа (Эральфон) идентичен природному эритропоэтину человека. Введение эпоэтина альфа приводит к повышению уровня гемоглобина и гематокрита, улучшению кровоснабжения тканей и работы сердца у онкологических больных. @