CC BY
306
ИММУНОЛОГИЯ № 1, 2014
ИММУНОПАТОЛОГИЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ ИММУНОЛОГИЯ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2014 УДК 615.37.038
Н.А. Алпатова, Ж.И. Авдеева, А.А. Солдатов, Н.В. Медуницын, В.П. Бондарев,
А.Н. Миронов, В.А. Меркулов
проблемы, связанные с проявлением иммуногенности лекарственных препаратов моноклональных антител при клиническом использовании
ФГБУ Научный центр экспертизы средств медицинского применения Минздрава России; 127051, Москва, РФ
При клиническом использовании препаратов моноклональных антител (МкАТ) возможно проявление их нежелательной иммуногенности, что является причиной развития ряда побочных эффектов и снижения клинической эффективности. На частоту и выраженность иммунного ответа влияют факторы, связанные со структурой МкАТ, присутствием примесей, особенностями заболевания, состоянием пациента. Препараты МкАТ, характеризующиеся минимальным присутствием аминокислотных последовательностей мышиного происхождения (гуманизированные) или их полным отсутствием (рекомбинантные), проявляют менее выраженную антигенную активность. Однако только результаты клинических исследований позволяют оценить истинную иммуногенность лекарственного препарата МкАТ. При разработке программы клинических исследований и последующего наблюдения за безопасностью применения МкАТ следует предусмотреть необходимость использования адекватных аналитических методик определения индуцированных антител (АТ) и оценку их свойств - связывающие или нейтрализующие АТ. Необходимо также учитывать возможность содержания в образцах сыворотки веществ, влияющих на результаты анализа, включая компоненты исследуемого белка, спектр лекарственных препаратов, включенных в сопутствующую терапию, и др. Все вышеуказанные факторы должны быть учтены для получения адекватных результатов по оценке иммуногенности лекарственных препаратов МкАТ при их клиническом использовании.
Ключевые слова: лекарственные препараты моноклональных антител; иммуногенность; клинические испытания; аналитические методики
N.A. Alpatova, Zh.I. Avdeeva, A.A. Soldatov, N.V Medunitsyn, VP. Bondarev, A.N. Mironov, VA. Merkulov PROBLEMS ASSOCIATED WITH THE MANIFESTATION OF IMMUNOGENICITY MONOCLONAL ANTIBODIES IN CLINICAL USE
Federal State Budgetary Institution «Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products» of the Ministry of Health of the Russian Federation; 127051, Moscow, Russian Federation
The clinical use of drugs monoclonal antibodies (МА) may be a manifestation of their junk immunogenicity that is the cause of a number of side effects and reduce the clinical effectiveness. The frequency and severity of immune response is influenced by factors related to the structure of МА, the presence of impurities, the peculiarities of the disease, the patient's condition. Drugs МА with minimal presence of the amino acid sequences of the mouse origin (humanized) or their complete absence (recombinant), are less expressed antigenic activity. However, only the results of clinical studies that allow to assess the true immunogenicity of a medicinal product МА. When developing clinical research programs and follow-up of security application МА should make provision for the use of appropriate analytical procedures for determining the induced antibodies and assessment of their properties - binding or neutralizing antibodies. You must also consider the possibility of detention in the sera samples of substances affecting the results of the analysis, including the components of protein, the range of medicines, included in the accompanying therapy and other All of the above factors should be taken into account to obtain adequate results on the evaluation of the immunogenicity of medicines МА in their clinical use.
Key words: pharmaceuticals; monoclonal antibodies; immunogenicity; clinical trials; analytical procedures
Новейшие достижения биотехнологии и генной инженерии позволили совершенствовать технологию получения и производства новых биологически активных продуктов и разработать современные высокоэффективные лекарственные препараты на основе рекомбинантных белков, в том числе препаратов моноклональных антител (МкАТ).
Активным компонентом в лекарственных препаратах МкАТ являются высокоочищенные белки, полученные с использованием генно-инженерной технологии. Это иммуноглобулины или фрагменты иммуноглобулинов (например, F(ab’)2-фрагменты), характеризующиеся определенной специ-
Алпатова Наталья Александровна (Alpatova Natalya Aleksandrovna), naal-cytok@yandex.ru
фичностью и продуцируемые одним клоном клеток. Иммуноглобулины или их фрагменты могут быть изменены путем различных модификаций - конъюгацией с токсином; включением радиоактивной метки; химическим связыванием двух молекул иммуноглобулинов или их производных для получения МкАТ с двойной специфичностью; созданием Fc-связанных слитых белков - белков слияния и др. Путем использования новых технологий биотехнологические компании в настоящее время разрабатывают препараты нового поколения, объединяющие преимущества МкАТ и низкомолекулярных препаратов. Они будут обладать возможностью воздействовать на объекты, не распознаваемые современными препаратами МкАТ, в том числе на активные центры ферментов и рецепторов (наноантитела - одиночные, биспецифичные, мультивалентные, с двойной функциональностью и др.).
- 28 -
ИММУНОПАТОЛОГИЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ ИММУНОЛОГИЯ
В настоящее время лекарственные препараты МкАТ по объему производства занимают на мировом фармацевтическом рынке одно из ведущих мест после вакцин. Сегодня в мировой практике используют порядка 35 препаратов МкАТ для лечения заболеваний, характеризующихся длительным прогрессирующим течением. Около 80% препаратов используется в онкологии, другие - для лечения аутоиммунных, инфекционных, аллергических заболеваний, а также в трансплантологии. В России зарегистрировано и успешно применяется 23 лекарственных препарата МкАТ. Терапия с использованием указанных лекарственных препаратов эффективна, поскольку МкАТ высокоспецифичны и избирательно направлены на определенные патогенетически значимые антигены-мишени, задействованные в механизме развития заболевания [1-10].
В онкологии используют два типа МкАТ - простые, неконъюгированные МкАТ, т. е. не связанные с цитотоксическими веществами, и конъюгированные, связанные с цито-статиками, токсинами, радиоактивными частицами, которые обусловливают их терапевтический эффект. Механизм действия неконъюгированных МкАТ на опухолевые клетки-мишени включает иммуноопосредованную (антитело- и комплементзависимую) цитотоксичность, стимуляцию фагоцитоза опухолевых клеток, блокаду рецепторов, активацию или подавление чрезмерной активации клеток-эффекторов, способность непосредственно включать программу апоптоза опухолевых клеток, а также тормозить рост опухоли за счет подавления образования в ней новых сосудов [11-15].
Важную роль в опухолевых процессах играют ростовые факторы - эпидермальный фактор роста (ЭФР), фактор роста фибробластов (ФРФ), фактор роста эндотелия сосудов (ФРЭС) и др. Это внеклеточные растворимые белки, которые, связываясь с соответствующими рецепторами, экспрессированными на мембране клеток, стимулируют активность внутриклеточных тирозинкиназ, белки которой генерируют сигналы; эти сигналы за счет сигнальной трансдукции передаются в ядро клетки, активируют факторы транскрипции, что в итоге приводит к пролиферации клеток [13].
Для лечения онкологических больных используют МкАТ, блокирующие рецепторы факторов роста клеток или специфичные к фактору роста, и МкАТ к клеточным рецепторам, экспрессированным на опухолевых клетках. К таким препаратам относятся, например, герцептин (трастузумаб) - антитела (АТ) к рецептору эпидермального ростового фактора человека 2-го типа (HER-2); эрбитукс (цетуксимаб) и вектибикс (панитумумаб) - АТ к рецептору ЭФР; авастин (бевацизумаб)
- АТ к ФРЭС; мабтера (ритуксимаб) и арзерра (офатумумаб)
- АТ к CD20 на опухолевых В-клетках; кэмпас (алемтузумаб)
- АТ к рецептору CD52 на нормальных и малигнизированных В- и Т-лимфоцитах.
Препараты МкАТ также успешно применяют при заболеваниях аутоиммунной природы. Известно, что ревматоидный артрит и другие воспалительные (аутоиммунные) ревматические заболевания относятся к весьма распространенным и прогностически неблагоприятным формам патологии человека. Это определяется прогрессирующим поражением внутренних органов, связанным как с тяжестью самого патологического процесса, так и с токсическим воздействием лекарственной терапии. Этиология большинства ревматических заболеваний остается неизвестной, но основные механизмы патогенеза многих из них изучены достаточно подробно [2, 6, 14, 16-19]. Это послужило основанием для разработки концепции патогенетической терапии. К препаратам, относящимся к данной терапии, включают разнообразные по химической структуре и фармакологическим свойствам лекарственные средства, такие как глюкокортикоиды, соли золота, метотрексат, циклоспорин А, цитотоксики (циклофосфамид, хлорамбуцил, азатиоприн). Указанные препараты объединяет их способность за счет различных механизмов подавлять воспаление и/или патологическую активацию компонентов системы иммунитета. К факторам, существенно ограничивающим возможности патогенетической терапии, относятся плохо прогнозируе-
мая токсичность и/или снижение эффективности в процессе длительного применения препаратов.
Одним из наиболее значимых достижений в терапии воспалительных ревматических заболеваний является разработка принципиально новой группы лекарственных препаратов на основе МкАТ, направленных против определенных детерминант иммунокомпетентных клеток или против провоспалительных цитокинов [2-4, 20-23]. Препараты МкАТ блокируют биологические эффекты провоспалительных цитокинов, подавляют взаимодействие иммунокомпетентных клеток, вызывают частичную элиминацию их отдельных субпопуляций, что позволяет ограничить геперактивацию функций иммунной системы и существенно ингибировать развитие острого и хронического воспаления при указанных заболеваниях [24-26]. К важным достоинствам терапии с использованием МкАТ относится ее высокая специфичность, что обеспечивает селективное воздействие на определенные звенья патогенеза заболевания и в минимальной степени затрагивает нормальные механизмы функционирования иммунной системы.
Наиболее важной мишенью для антицитокиновой терапии МкАТ является провоспалительный цитокин - фактор некроза опухоли а (ФНОа), который играет ведущую роль в развитии самых разнообразных проявлений, характерных для многих системных аутоиммунных заболеваний. Согласно современным представлениям о механизмах патогенеза ревматоидного артрита, одним из факторов, лежащих в основе хронизации иммунопатологического процесса и костной деструкции при ревматоидном артрите, является неконтролируемая гиперпродукция этого цитокина [18, 24, 27, 28].
К препаратам МкАТ, которые используют в терапии рев-магических заболеваний, относятся ремикейд (инфликсимаб), хумира (адалимумаб) - АТ к ФНОа; актемра (тоцилизумаб)
- АТ к рецептору интерлейкина (ИЛ)-6; оренсия (абатасепт)
- димерная молекула, состоящая из внеклеточного домена CTLA-4 (CD 152) и модифицированного Fc-фрагмента IgG1 человека; энбрел (этанерцепт) - димерная молекула, состоящая из рецептора ФНО-а и Fc-фрагмента IgG1 человека; ки-нерет (анакинра) - рекомбинантный антагонист рецептора ИЛ-1; мабтера (ритуксимаб) - АТ к CD20 на пре-В-клетках и зрелых В-клетках и др.
Таким образом, клиническая эффективность лекарственных препаратов МкАТ обусловлена наличием ряда важных свойств, которые характеризуют указанную группу препаратов: высокой избирательностью действия при низкой токсичности; способностью активировать иммунную систему на борьбу с опухолевыми клетками и подавлять системные реакции воспаления при аутоиммунной патологии.
Одной из существенных проблем, связанных с клиническим использованием биотехнологических препаратов, активным веществом которых являются белки, полученные с использованием генной инженерии, включая лекарственные препараты МкАТ, является возможность проявления их нежелательной иммуногенности [29-31]. Это приводит к выработке АТ, специфичных к антигенным компонентам препарата, которые могут оказывать влияние в первую очередь на его фармакокинетические свойства. Снижение фармакокинетических параметров приводит к потере специфической активности и снижению терапевтической эффективности препаратов [32-39].
Формирование АТ, специфичных к МкАТ, у пациентов, получающих лекарственные препараты на основе МкАТ, может быть причиной развития ряда побочных эффектов, иногда требующих клинического вмешательства, а также возможного снижения или сведения до минимума клинической эффективности их применения. Кроме того, образование иммунных комплексов за счет индуцированных АТ может привести к тяжелым нежелательным эффектам у реципиентов, а также к потере лечебного эффекта препаратов МкАТ [40].
Особенности течения патологического процесса при каждом из конкретных заболеваний определяют степень иммунного ответа на введение лекарственного препарата МкАТ. В
- 29 -
ИММУНОЛОГИЯ № 1, 2014
то же время различные препараты индуцируют формирование АТ с различной частотой при одной патологии. Так, среди больных ревматоидным артритом при лечении инфликсима-бом АТ обнаруживали у 11% [37], при лечении адалимума-бом - у 6% [32], при терапии этанерсептом формирование соответствующих АТ выявили у 2% [36]. Следует отметить, что частота развития нежелательного иммунного ответа на каждый из указанных лекарственных препаратов зависит от популяции пациентов, поэтому сведения, приведенные разными авторами, существенно различаются.
Отмечено, что снижение проявлений иммуногенности лекарственных препаратов МкАТ может быть достигнуто совместным назначением ряда других препаратов в качестве базисной терапии. В частности, назначение высоких доз метотрексата (22,5 мг/нед) совместно с адалимумабом позволило значительно снизить выработку АТ к адалимумабу в сравнении с назначением только одного адалимумаба. Имеются указания на то, что при применении ремикейда (инфликсимаб) (МкАТ к ФНОа) в составе комбинированной терапии с метотрексатом также отмечают более низкую частоту выявления АТ к инфликсимабу и более выраженный лечебный эффект. Так, при назначении препарата больным ревматоидным артритом в виде монотерапии АТ обнаруживали у 21% пациентов при дозе 3 мг/кг и у 7% при дозе 10 мг/кг При сочетании препарата с метотрексатом уровень выявления АТ составил 7 и 0% соответственно [41]. Однако вопрос о тормозящем влиянии метотрексата на синтез АТ к инфликсимабу требует дальнейшего подтверждения [42].
В целом на частоту и выраженность развития иммунного ответа на МкАТ при их клиническом использовании влияют различные факторы, которые связаны с самим препаратом (структура МкАТ), присутствием в препарате примесей, что обусловлено производственным процессом, особенностями заболевания, состоянием пациента (например, аутоиммунное) и сопутствующей терапией (например, использование препаратов, обладающих иммуносупрессирующей или иммуностимулирующей активностью).
Для снижения иммуногенных свойств препаратов МкАТ используют новые современные генно-инженерные технологии, которые позволяют получать препараты МкАТ на основе иммуноглобулинов или их производных, имеющих минимальное присутствие аминокислотных последовательностей мышиного или иного происхождения. Так, препараты гуманизированных и полностью человеческих МкАТ проявляют менее выраженную антигенную активность при их клиническом использовании по сравнению с химерными МкАТ. Это связано с тем, что в гуманизированных МкАТ только три короткие гипервариабельные последовательности вариабельных доменов каждой цепи иммуноглобулина, определяющие комплементарное связывание с антигеном (CDRs), имеют мышиное (или другое) происхождение, и которые встроены в вариабельный домен иммуноглобулина человека. Рекомбинантные полностью человеческие МкАТ характеризуются отсутствием аминокислотных последовательностей гетерологичного происхождения - вариабельные домены тяжелой и легкой цепи иммуноглобулина человека комбинированы с постоянным регионом иммуноглобулина человека. Тогда как в химерных МкАТ вариабельные домены тяжелых и легких цепей иммуноглобулина человека, определяющие требуемую антигенную специфичность АТ, замещены соответствующими доменами иммуноглобулина мыши или крысы. Тем не менее у части больных установлено формирование АТ к иммуноглобулинам как гуманизированных, так и полностью человеческих МкАТ. Это обусловлено тем, что активное вещество представляет собой сложную смесь протеинов, иммуноглобулинов, имеющих различные модификации. Только результаты клинических наблюдений позволяют оценить их иммуногенность и установить клиническую значимость выявления индуцированных АТ. Результаты доклинических исследований, касающиеся оценки иммуногенности МкАТ, имеют относительное значение.
АТ, синтезируемые в ответ на введение МкАТ, могут быть специфичны к любому из участков молекулы МкАТ, т. е. направлены к различным эпитопам, локализованным на ва-
риабельных или константных регионах иммуноглобулина. У МкАТ, имеющих гетерологичные последовательности грызунов, указанные участки распознаются как чужеродные и являются причиной формирования гуморального иммунного ответа. В случае гуманизированных или полностью человеческих МкАТ иммунный ответ проявляется формированием в основном антиидиотипических АТ, специфичных к гипервариабельной последовательности регионов, которые определяют комплементарность связывания с антигеном и с большой долей вероятности могут поставить под угрозу клинический ответ на терапию МкАТ за счет снижения ее эффективности. В некоторых случаях АТ могут быть направлены против константного региона полностью человеческих или гуманизированных МкАТ, что также может повлиять на эффекторные функции АТ с возможными последствиями для клинического ответа на терапию препаратом МкАТ. Изменение профиля гликозилиро-вания, который в основном зависит от используемой системы экспрессии, также может снизить или повысить иммуногенные свойства молекул иммуноглобулина МкАТ.
Особое внимание должно быть уделено препаратам МкАТ последующего поколения, например биспецифическим МкАТ, препаратам на основе фрагментов иммуноглобулина, в связи с возможностью выявления скрытых антигенных детерминант у таких модифицированных молекул МкАТ.
При проведении клинических испытаний препаратов МкАТ и оценке их иммуногенности особое значение имеет необходимость использования высокочувствительных и адекватных аналитических методик для выявления индуцированных АТ. Так, при определении уровня АТ к адалиму-мабу среди больных ревматоидным артритом методом иммуноферментного анализа (ИФА) АТ выявили у 6% [32]. При использовании же более чувствительного радиоиммунологического метода АТ обнаружили у 17% пациентов с указанной патологией [34].
Следует отметить, что многие стандартные виды ИФА предполагают использование антииммуноглобулиновых реагентов, таких как АТ к иммуноглобулинам, протеинов А или
G. Известно, что последние обладают способностью неспецифического связывания с иммуноглобулинами, и их применение для выявления АТ к МкАТ затрудняет интерпретацию и учет результатов. Оптимальным может быть использование нескольких методик, базирующихся на различных принципах, например методик ИФА и электрохемилюминесценции, которые не требуют использования антииммуноглобулиновых реагентов. Однако в некоторых случаях указанные методики могут быть менее чувствительны, чем другие методы иммуноанализа. Также возможно использование метода определения константы связывания макромолекул, основанного на явлении поверхностного плазмонного резонанса (SPR). Данная методика не требует использования антииммуноглобулиновых реагентов для выявления АТ, специфичных к МкАТ. Учет в режиме реального времени при данной процедуре позволяет быстро оценивать результат и обнаруживать диссоциацию АТ, которая не может быть определена другими методами.
Однако методика SPR только обнаруживает и регистрирует связывание белка с покрытием чипа. Для подтверждения того, что сигнал вызван связыванием с АТ, необходимо проведение дополнительных подтверждающих исследований. Следует отметить, что метод SPR может быть менее чувствительным по сравнению с другими методами определения содержания высоко аффинных АТ.
При проведении исследований необходимо учитывать, что образцы сыворотки или плазмы могут содержать вещества, которые способны влиять на результаты анализа. Известны примеры такого интерферирующего влияния компонентов комплемента; белка, связывающего маннозу (белок острой фазы воспаления); Fc-рецепторов; растворимых молекул-мишеней; рецепторов комплемента (CR1); ревматоидного фактора, а также других веществ.
В исследуемых образцах сыворотки может содержаться определенное количество МкАТ. Известно, что лекарственные препараты МкАТ обычно используют в относительно
- 30 -
ИММУНОПАТОЛОГИЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ ИММУНОЛОГИЯ
больших дозах, они имеют длительный период полувыведения и долго сохраняются в циркуляции, даже фрагменты АТ могут сохраняться в крови в течение нескольких дней. Наличие МкАТ в пробах, взятых для анализа, может вызвать серьезные проблемы при выявлении АТ, обычно это приводит к ошибочно низкой оценке их содержания в тестируемых образцах или получению ложноотрицательных результатов.
Для решения данного вопроса может быть использовано несколько подходов. Один из них заключается в более позднем взятии образцов для анализа, т. е. после того срока, когда уровень МкАТ снизится до достаточно низкого. Однако при этом следует учитывать чувствительность используемой методики, поскольку уровень индуцированных АТ ко времени взятия образца может снизиться до неопределяемого уровня.
Может быть использована процедура предварительной диссоциации комплекса антиген-АТ как один из этапов в дизайне анализа. Также одним из возможных подходов является разбавление образцов, для того чтобы остаточное содержание препарата МкАТ, присутствующего в образце, не могло помешать проведению анализа. Такой подход требует тщательного предварительного рассмотрения, поскольку может привести к получению ложноотрицательной оценки результатов.
При проведении исследований по оценке иммуногенно-сти необходимо учитывать сроки выполнения анализов, позволяющих выявлять ранние иммунные реакции (например, обязательным является определение уровня связывающих АТ, относящихся к классу IgM, которое должно быть выполнено в ранние сроки). Определение уровня подклассов IgG или других классов иммуноглобулинов, таких как IgA-АТ, как правило, не является обязательным, они могут стать необходимыми, например, для препаратов МкАТ при назальном применении.
Очень важным моментом при проведении аналитических процедур является выбор контрольных образцов - положительного и отрицательного контролей. На ранних этапах разработки препарата соответствующая положительная сыворотка крови человека может отсутствовать, поэтому может быть использована сыворотка иммунных животных, в частности сыворотка нечеловекообразных приматов, а также антиидиотипическая антисыворотка или соответствующие МкАТ. В качестве отрицательного контроля могут быть использованы образцы МкАТ иной специфичности.
Очень важно выявляемые АТ, индуцированные лекарственным препаратом МкАТ, охарактеризовать по их способности нейтрализовать биологическое действие МкАТ. АТ, которые способны нейтрализовать биологическую активность МкАТ, могут снизить их эффективность при клиническом применении. Для характеристики АТ оптимальным является использование методик на клеточных культурах, которые выполняются при оценке специфического биологического действия препарата МкАТ.
Проявление иммуногенности в значительной степени зависит от клинических факторов, в частности, оно может быть связано с возрастом пациентов. Поскольку белковый обмен у детей отличается от обмена взрослых, проявления имму-ногенности могут различаться для МкАТ, используемых для лечения ювенильного артрита и для терапии ревматоидного артрита у взрослых, при применении препарата в сопоставимых дозах. Лекарственные препараты МкАТ, используемые с вынужденным нарушением схемы применения, могут с более высокой степенью вероятности провоцировать развитие нежелательных иммунных реакций, чем при использовании их в соответствии с установленной схемой введения. Необходимо также учитывать индивидуальные особенности пациента, такие как генотипические признаки, наличие аутоиммунного состояния и др.; особенности препаратов, включенных в комплекс сопутствующей и базисной терапии, например использование препаратов, обладающих иммуносупрессирующей активностью и т. д.
Следует отметить, что индуцированные введением препарата МкАТ АТ могут выявляться в течение определенного
времени, а затем исчезать во время дальнейшего лечения, могут сохраняться в период лечения или в течение более длительного периода времени и после окончания терапии. Периодичность и сроки отбора проб и проведения анализов для выявления АТ устанавливают в зависимости от уровня относительного риска, определяемого до начала клинических испытаний. При более низком уровне риска применения лекарственного препарата МкАТ частота тестирования может быть снижена, и проведение анализов может осуществляться в более поздние сроки применения препарата. Для МкАТ, риск применения которых высокий, отбор проб должен быть более частым в течение всего периода клинических исследований, при этом анализ образцов необходимо проводить в реальном времени, т. е. по мере взятия проб для анализа. В этой ситуации возможны одновременное определение уровня АТ, оценка параметров фармакокинетики и фармакодинамики, профиля эффективности и безопасности на протяжении повторных курсов лечения. Результаты таких исследований позволят оценить клиническую значимость формирования АТ, т. е. оценить изменение эффекта воздействия АТ с течением времени, увеличением титра и/или переключением изотипа синтезируемых АТ и изменением их аффинности.
Следует учитывать, что при терапии некоторыми препаратами МкАТ формирование АТ не имеет явных неблагоприятных клинических последствий, однако при применении других МкАТ возможны снижение эффективности терапии, развитие инфузионных реакций или анафилаксии, что приводит к необходимости проведения соответствующего медикаментозного лечения нежелательных явлений, связанных с проявлением их иммуногенности.
Следует учитывать, что при онкологических заболеваниях снижение у пациента клинического ответа на терапию труднее установить, чем при другой патологии, поскольку бывает трудно дифференцировать, связано ли это с прогрессированием опухолевого процесса или с формированием АТ к используемому лекарственному препарату МкАТ. Как правило, прогрессирование заболевания и как следствие этого снижение последующего ответа на терапию наблюдают практически у всех онкологических больных через определенное время, что сложно отличить от эффектов, опосредованных АТ. Поэтому для более тщательного изучения иммуногенности лекарственного препарата МкАТ и оценки безопасности его применения, возможно, потребуется проведение клинических испытаний на этапе его пострегистрационного применения.
Таким образом, ключевой аспект оценки факторов риска заключается в определении частоты возникновения и степени выраженности нежелательного иммунного ответа, оценке его клинических проявлений, а также в установлении возможности предотвращения нежелательных последствий и разработке стратегии оказания своевременной и адекватной медицинской помощи при развитии побочных реакций. В зависимости от идентифицированных факторов риска, доступности их оценки при мониторинге и возможности снижения проявлений этого риска разрабатывается программа клинических испытаний по оценке иммуногенности. В дальнейшем, в период пострегистрационного наблюдения и мониторинга безопасности применения препарата, полученные данные должны быть оценены и уточнены.
ЛИТЕРАТУРА
1. Белозеров А.П. Лекарственные препараты гуманизированных антител. Провизор. 2007; вып. 20.
2. Насонов Е.Л. Лечение ревматоидного артрита: современное состояние проблемы. Русский медицинский журнал. 2006; 17: 573-7.
11. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. СПб.: Фолиант; 2008.
12. Ярилин А.А. Иммунология. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2010.
16. Насонов Е.Л. Перспективы развития ревматологии в XXI веке.
Русский медицинский журнал. 2001; 23: 1031-2.
27. Насонов Е.Л. Фактор некроза опухоли-a - новая мишень для противовоспалительной терапии ревматоидного артрита. Русский медицинский журнал. 2000; 8 (17): 718-22.
- 31 -
ИММУНОЛОГИЯ № 1, 2014
REFERENCES
1. Belozerov A.P. Medications humanized antibodies. Provizor. 2007; 20 (in Russian).
2. NasonovE.L. Treatment of rheumatoid arthritis: state of the problem. Russkiy meditsinskiy zhurnal. 2006; 17: 573-7 (in Russian).
3. Antony C., Dechant C., Lorenz H. et al. Successful treatment of severe psoriatic arthritis with infliximab. Arthr. and Rheum. 1999;
42 (Suppl.): 371.
4. Bosch van den F., Kruithof M., de VasM. et al. Crohn's disease with spondiloarthropathy: effect of tumor necrosis factor alpha blockade with infliximab on the articular symptoms. Arthri. and Rheum. 2000;
43 (Suppl.): 102.
5. BreedveldF. Therapeutic monoclonal antibodies. Lancet. 2000; 355: 735-40.
6. Feldman M., Miotla J., Paleolog E. et al. Future prospects for anticytokine treatment. Ann. Rheum. Dis. 2000; 59 (Suppl. 1): 119-22.
7. Heier J.S., Antoszyk A.N., Pavan P.R. et al. Ranibizumab (Lucentis) for treatment of neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2006; 113: 633-42.
8. Kourbeti J.S., Boumpas D.T. Biologic therapies of autoimmune diseases. Curr. Drug Targ. Inflamm. Allergy. 2005; 4: 41-6.
9. Langer H.E., Missler-Karger B. Kineret: efficacy and safety in daily clinical practice. Ann. Rheum. Dis. 2003; 62 (Suppl. 1): 190.
10. Mease P., Goffe B., Metz J. et al. Etanercept in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis. Lancet. 2000; 356: 385-90.
11. Ketlinskiy S.A., Simbirtsev A.S. Cytokines. St. Petersburg: Foliant; 2008 (in Russian).
12. Yarilin A.A. Immunology. Moscow: GEOTAR-Media; 2010 (in Russian).
13. Baselga J. Targeting the epidermal growth factor receptor: a clinical reality. J. Clin. Oncol. 2001; 19 (Suppl. 18): 41-4.
14. BeutlerB.A. The role of tumor necrosis factor in health and disease. J. Rheumatol. 1999; 26 (Suppl. 57): 16-21.
15. Vogel C.L., Cobleigh M.A., Tripathy D. et al. Efficacy and safety of Trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER-2 overexpressing metastatic breast cancer (HER2+/MBC). J.Clin. Oncol. 2002; 3: 719-26.
16. Nasonov E.L. Prospects for the development of rheumatology in the XXI century. Russkiy meditsinskiy zhurnal. 2001; 23: 1031-2 (in Russian).
17. Morrow J., Nelson L., Watts R., Isenberg D., eds. Autoimmune rheumatic disease. 2-nd ed. Oxford University Press; 1999.
18. Feldmann M., Brennan F.M., Maini R.N. Role of cytokines in rheumatoid arthritis. Ann. Rev. Immunol. 1996; 14: 397-440.
19. Zhang M., Tracey K.J. Tumor necrosis factor. In: Thompson A.W., ed. The cytokine handbook, 3rd ed. New York: Academic Press; 1998.
20. BellS., KammM.A. Antibodies to tumor necrosis factor (as treatment for Crohn's disease). Lancet. 2000; 355: 858-60.
21. Brandt J., Haibel H., Cornely D. et al. Successful treatment of active ankilosing spondilitis with anti-tumor necrosis factor a monoclonal antibody infliximab. Arthr. and Rheum. 2000; 43: 1346-52.
22. Ellman M.H., Hanauer S., SitranM., Cohen R. Infliximab treatment for Crohn's arthritis. Arthr. and Rheum. 2000; 43 (Suppl.): 299.
23. MainiR.N., TaylorP.C. Anti-cytokine for rheumatoid arthritis. Annu. Rev. Med. 2000; 51: 207-9.
24. Markham A., Lamb H.M. Infliximab. A review of its use in the management of rheumatoid arthritis. Drugs. 2000; 59: 1341-59.
25. OstergaardM., BaslundB., Rigby W. et al. Ofatumumab (HuMax-CD20), a fully human CD20 monoclonal antibody, in the treatment of rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2007; 66 (Suppl. II): 124.
26. PescovitzM.D. Rituximab, an anti-CD20 monoclonal antibody: history and mechanism of action. Am. J. Transplant. 2006; 6: 859-66.
27. Nasonov E.L. Tumor necrosis factor-a - a new target for anti-inflammatory treatment of rheumatoid arthritis. Russkiy meditsinkiy zhur-nal. 2000; 8 (17): 718-22 (in Russian).
28. UrfgrenA.-K., Anderson U., EngstromM. et al. Systemic anti-tumor necrosis factor alpha therapy in rheumatoid arthritis down-regulate synovial tumor necrosis factor alpha synthesis. Arthr. and Rheum. 2000; 11: 2391-6.
29. Guideline on immunogenicity assessment of biotechnology-derived therapeutic proteins (EMEA/CHMP/BMWP/14327/2006).
30. Guideline on immunogenicity assessment ofmonoclonal antibodies intended for in vivo clinical use (EMA/CHMP/BMWP/86289/2010).
31. ICH topic S6 - Note for guidance on preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals (CPMP/ICH/302/95).
32. Anderson P.J. Tumor necrosis factor inhibitors: clinical implications of their immunogenicity profiles. Semin. Arthr. Rheum. 2005; 34 (Suppl. 1): 19-22.
33. Bartelds G.M., Wolbink G.J., Stapel S. et al. High levels of human anti-human antibodies to adalimumab in a patient not responding to adalimumab treatment. Ann. Rheum. Dis. 2006; 65: 1249-50.
34. Bartelds G.M., Wijbrandts C.A., NurmuhamedM.T. et al. Clinical response to adalimumab: relationship to anti-adalimumab antibodies and serum adalimumab concentrations in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2007; 66: 921-6.
35. De Vries M.K., Wolbink G.J., Stapel S.O. et al. Inefficacy of infliximab in ankylosing spondylitis is correlated with antibody formation. Ann. Rheum. Dis. 2007; 66: 133-4.
36. Foerder C., RoggeM. Immunogenicity of enbrel: clinical trial observations. Ann. Rheum. Dis. 2002; 61 (Suppl. 1): 72.
37. Lipsky P., Heijde van der D., St. ClairE. et al. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. N. Engl. J. Med. 2000; 343: 1594-602.
38. Smolen J., Schaiber T., DeWoody K. et al. Long-term follow-up of patients treated with infliximab (anti-TNF-alpha antibody) in clinical trials. Ann. Rheum. Dis. 2000; 59 (Suppl. 1): 164.
39. Wolbink G.J., Vis M., Lems W. Development of antiinfliximab antibodies and relationship to clinical response in patients with rheumatoid arthritis. Arthr. and Rheum. 2006; 54: 711-5.
40. Van derLaken C.J., VoskuylA.E., Roos J.C. et al. Imaging and serum analysis of immune complex formation of radiolabelled infliximab and anti-infliximab in responders and non-responders to therapy for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2007; 66: 253-6.
41. MainiR.N., BreedveldF., Kalden J. et al. Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusions of anti-tumor necrosis factor a monoclonal antibody combined with low-dose weekly methotrexatein rheumatoid arthritis . Arthr. and Rheum. 1998; 41: 1552-63.
42. Sigidin J.A., Lukina G.V Biological therapy in rheumatology. 2-nd ed. Moscow: Practical medicine; 2009 (in Russian).
Поступила 21.05.13
- 32 -
