CC BY
65
ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ И ОБЗОРЫ ИД
Проблемы стратификации сердечнососудистого риска и его снижения в рамках первичной профилактики
Соловей С.П.
Республиканский научно-практический центр«Кардиология», Минск, Беларусь
Solovey S.P.
Republican Scientific Practical Center«Cardiology»», Minsk, Belarus Problems of stratification of cardiovascular risk and its reduction
in the framework of primary prevention
Резюме. Балльная оценка сердечно-сосудистого риска, основанная на использовании традиционных его факторов, не обладает достаточной информативностью у лиц невысокого риска, величина которого будет выше при выявлении признаков доклинического сосудистого повреждения. Альтернативные методы определения сердечно-сосудистого риска предполагают использование неинвазивных визуализирующих методик, что позволяет значительно повысить точность диагностики атеросклероза и прогноза его течения. Одним из главных факторов, определяющих индивидуальный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений, является уровень холестерина липопротеинов низкой плотности, величина которого остается главной мишенью терапии дислипидемий. Препаратом с самой высокой гиполипидемической активностью, убедительной клинической эффективностью и благоприятным профилем безопасности является розувастатин, что оправдывает его применение не только у пациентов высокого риска, но и в целях первичной профилактики. Ключевые слова: атеросклероз, сердечно-сосудистый риск, факторы риска, первичная профилактика, статины.
Медицинские новости. — 2018. — №6. — С. 4—11. Summary. Score cardiovascular risk, based on the use of its traditional factors, does not have sufficient informative value in persons of low risk, the magnttude of which will be higher if there are signs of preclinical vascular injury. Alternative methods for determining cardiovascular risk suggest the use of non-invasive visualization techniques, which can significantly improve the accuracy of diagnosis of atherosclerosis and the prognosis of its course. One of the main factors determining the individual risk of developing cardiovascular diseases and their complications is the level of low-density lipoprotein cholesterol, the magnttude of which remains the main target of dyslipidemia therapy. The drug with the highest lipid-lowering activity, convincing clinical efficacy and favorable safety profile is rosuvastatin, which justifies its use not only in patients at high risk, but also for the purpose of primary prevention.
Keywords: atherosclerosis, cardiovascular risk, risk factors, primary prevention, statins. Meditsinskie novosti. - 2018. - N6. - P. 4-11.
Актуальность проблемы сердечнососудистых заболеваний (ССЗ), которые до сих пор во всем мире занимают лидирующую позицию по показателям смертности, неоспорима. Основной патогенетической причиной большинства из них является атеро-склеротическое поражение сосудистой стенки. Подсчитано, что треть взрослых американцев имеет одно или более сосудистое заболевание, связанное с атеросклерозом, - ишемическую болезнь сердца (ИБС), цереброваскулярную болезнь или поражение периферических артерий [1].
Важнейшим звеном сердечно-сосудистого континуума остается ИБС, во-первых, в связи с широкой распространенностью - на долю ИБС приходится примерно 20% от всех ССЗ взрослого населения, во-вторых, ввиду большого количества осложнений, внезапных, фатальных, которые могут развиваться на фоне бессимптомного течения, что и обусловливает в структуре смертности основной вклад [2]. В этой связи замедление прогрессирования атеросклероза
входит в число важнейших задач профилактической медицины. Атеросклероз представляет собой волнообразный, динамичный процесс, бесконтрольный характер течения которого может в итоге завершиться развитием той или иной патологии. Однако именно эта динамичность дает возможность терапевтического вмешательства с профилактической целью и попыткой обратного развития, в идеале, или, что более реально, замедления патологических изменений прежде, чем они произойдут.
В 1961 году врач William B. Kannel, основываясь на первичных результатах Фремингемского исследования (1949-1966), представил концепцию ассоциированных с ССЗ факторов риска (ФР), которыми являлись повышенный уровень холестерина (ХС) в крови, высокое артериальное давление (АД) и курение [3]. В дальнейшем в течение нескольких десятилетий формировались концепция ФР концепция оценки риска развития ССЗ и их осложнений на основе определения суммарного риска, объединяющего несколько фак-
торов. В результате были разработаны Фремингемская шкала, а также другие системы расчета рисков (ASSIGN, ATP-III, PROCAM, QRISK, Reynolds, CUORE, SCORE и др.), применяемые в различных странах мира. Можно констатировать, что сегодня концепция «сердечно-сосудистый риск» (ССР) стала ведущей во всех национальных руководствах по диагностике и лечению ССЗ. Риск оценивают как у практически здоровых лиц, так и при возникновении сердечно-сосудистой патологии. В Европе с 2003 года используется шкала SCORE (Systematic COronary Risk Evaluation), позволяющая прогнозировать 10-летнюю вероятность развития фатальных сердечно-сосудистых событий у лиц 40-65 лет при условии отсутствия у них документированных ССЗ [4]. В прогноз включены фатальные инфаркт миокарда (ИМ) и инсульт, внезапная смерть. Другие системы расчета имеют свои отличия, например, оценивается только риск развития ИБС или сумма общих, фатальных и нефатальных, событий, краткосрочный или пожизненный риск.
Современные принципы стратификации ССР основаны на определении относительно легко идентифицируемых факторов и биохимических маркеров. В системе SCORE учитываются пол, возраст, систолическое артериальное давление (АД), курение и уровень общего ХС. У лиц с подтвержденным ССЗ, сахарным диабетом (СД) 2-го типа, хронической болезнью почек (ХБП), с единственным, но выраженным ФР (например, тяжелая гипертензия), оценку риска по шкале SCORE проводить не нужно, поскольку такие пациенты автоматически относятся к группе очень высокого/высокого риска сердечно-сосудистых осложнений и уже требуют интенсивной коррекции ФР. Скрининговая оценка, включая изучение липидного спектра, рекомендована у мужчин в возрасте >40 лет и женщин в возрасте >50 лет или после наступления менопаузы, особенно при наличии ФР. Существуют варианты SCORE для стран высокого риска (Республика Беларусь относится к таковому) и низкого. В отличие от шкал, основанных на смертности, шкалы общих (фатальных + нефатальных) событий, риск которых будет выше, очень трудно, практически невозможно, откалибровать для оценки различных популяций. По данным SCORE, общий риск примерно в 3 раза выше, чем риск фатального ССЗ у мужчин, и в 4 раза - у женщин. Поэтому, например, 5-процентный риск по шкале SCORE переводится в ~15-процентный риск ССЗ от общего
и, наоборот, у пожилых людей коэффициент будет ниже.
Согласно последней версии Европейских рекомендаций по профилактике сердечно-сосудистых осложнений в клинической практике и ведению дислипидемии 2016 года, градация ССР выглядит следующим образом. Выделяют несколько категорий ССР: низкого, умеренного, высокого и очень высокого (табл. 1).
Следует признать, что в настоящее время действует постулат: оценка общего ССР должна быть гибкой. Дело в том, что общепризнанный подход к первичной профилактике ССЗ, основанный на применении шкал риска, имеет существенные ограничения, особенно в странах с повышенной сердечно-сосудистой смертностью. С другой стороны, известно, что модификация ФР приносит пользу, прежде всего, лицам высокого исходного риска. В связи с этим основой первичной профилактики на уровне индивидуума является стратегия высокого риска, предполагающая с помощью шкал или калькуляторов выявление пациентов с высоким риском (например, с отягощенным семейным анамнезом, курящих, имеющих повышенное АД и показатели липидограммы) развития в течение определенного периода времени неблагоприятного сердечно-сосудистого события и соответствующую коррекцию основных ФР. Тем не менее, также хорошо известно, что на популяционном уровне до 70% случаев сСз развива-
ется у лиц с низким расчетным риском и большинство смертей приходится на группы низкого и умеренного ССР, поскольку они более многочисленны - так называемый парадокс Роуза [5]. Поэтому использование стандартной шкалы чревато недооценкой истинного риска. Тем не менее, попытки расширения списка традиционных ФР для включения в стандартные шкалы не привели к повышению точности прогнозирования [6].
Какие же ситуации способствуют тому, что реальный риск может превысить расчетный? По мнению европейских экспертов, к так называемым «модификаторам» ССР относятся малоподвижный образ жизни и ожирение (особенно центральное), преждевременное (в возрасте до 45 лет у мужчин или до 55 лет у женщин) развитие ССЗ у ближайших родственников, неблагоприятные социальные условия, социальная изоляция, стрессы, тревожные и депрессивные состояния. Так, например исследование INTERHEART показало, что кластер психосоциальных ФР ассоциируется с увеличением риска ИМ у женщин в 3,5 раза и в 2,3 - у мужчин. Есть еще одна категория: общий ССР будет выше у бессимптомных лиц при выявлении у них признаков доклинического сосудистого повреждения - так называемого субклинического (доклинического) атеросклероза (СКА). Перспективной в развитии системы профилактики является диагностика доклинической стадии атеросклероза [7].
1 Категории сердечно-сосудистого риска
Очень высокий риск Любой пункт из следующих: • Зарегистрированное клиническое ССЗ. Наличие в анамнезе ИМ, острого коронарного синдрома, реваскуля-ризации коронарных артерий (чрескожного коронарного вмешательства или аортокоронарного шунтирования), перенесенный ишемический инсульт/транзиторная ишемическая атака, аневризма аорты или наличие заболевания периферических сосудов; ССЗ, подтвержденные данными коронарной ангиографии, радионуклидной визуализации, стресс-эхокардиографии, ультразвукового исследования сонных артерий • СД с поражением органов-мишеней, например, протеинурия, или основным фактором риска - курением, гипер-тензией, дислипидемией • ХБП тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м2) • 10-летний риск фатального ССЗ по SCORE >10%
Высокий риск • Уровень одного из факторов риска заметно повышен, в частности, холестерин >8 ммоль/л (>310 мг/дл) (например, наследственная гиперхолестеринемия) или АД >180/110 мм рт.ст. • Большинство других пациентов с СД (некоторые молодые люди с СД 1-го типа могут быть с низким или умеренным риском) • Умеренная ХБП (скорость клубочковой фильтрации 30-59 мл/мин/1,73 м2) • 10-летний риск фатального ССЗ по SCORE >5% и <10%
Средний риск 10-летний риск фатального ССЗ по SCORE >1% и <5%
Низкий риск 10-летний риск фатального ССЗ по SCORE <1%
Очевидно, что у подавляющего большинства пациентов с высоким риском присутствует СКА. В то же время и у лиц с низким/умеренным расчетным риском нельзя исключить его наличие. Однако, если присутствуют симптомы, диагностика заболевания, как правило, не вызывает сложностей, но для обнаружения маркеров СКА должны быть использованы новые диагностические методы, способные выявить пациентов с риском развития неблагоприятных событий, установить тяжесть атеросклероза. В настоящее время к этому направлению в кардиологии проявляется особенно большой интерес. Альтернативные методы определения ССР предполагают использование неинвазивных визуализирующих методик. В отличие от стандартной шкалы риска, которая представляет собой оценку ограниченного перечня ФР имеющихся на момент обследования, прямая визуализация СКА позволяет оценить результат воздействия не только традиционных, но и всего спектра ФР присутствовавших в течение жизни.
Лица, подлежащие реклассифи-кации, принадлежат к группе умеренного риска, в которой целесообразно определение маркеров атеросклероза, обозначенных с помощью коронарного кальциевого индекса (ККИ) в коронарных артериях, лодыжечно-плечевого индекса, скорости распространения пульсовой волны или дуплексного сканирования (ДС) сонных артерий. Сегодня установлены пороговые значения, которые используются при рассмотрении этих маркеров в качестве модификаторов общего ССР: ККИ (индекс Агатстона) >400, лодыжечно-плечевой индекс - 1,40, скорость распространения пульсовой волны - 10 м/с и наличие бляшек по данным ДС. В исследованиях, сравнивающих эти маркеры, ККИ представляет наилучшую возможность для реклассификации.
Учет наличия и выраженности сосудистой кальцификации позволяет значительно повысить точность диагностики атеросклероза, особенно у бессимптомных и малосимптомных пациентов, у лиц с невысоким ССР. Включения кальция обнаруживают практически только в пораженных атеросклерозом артериях, что характерно для сформировавшихся бляшек, но небольшое количество коронар-
ного кальция выявляется уже на ранних стадиях атеросклеротического процесса
[8]. В ряде исследований показано более важное значение кальцификации у бессимптомных пациентов как предиктора СОИ? чем традиционные ФР. Дело в том, что атеросклеротическая бляшка может иметь включения кальциевых депозитов или микрокальцифицированную, но тонкую фиброзную капсулу, что делает ее более подверженной разрушению и приводит к быстрому прогрессированию или же разрыву с развитием ИМ.
В настоящее время выполняют количественный подсчет коронарного кальция. Методика основана на определении коэффициента ослабления рентгеновского излучения, который выражается в единицах Хаунсфилда. В зависимости от значения ККИ (индекс Агатстона) пациенты могут быть разделены на группы: минимальная кальцификация (индекс Агатстона <10); умеренная (11—99); повышенная (100-400); распространенная (>400). Значение индекса Агатстона <100 ассоциируется с низкой (менее 3%) вероятностью выявления значимого стенозирования венечных артерий при проведении коронароангиографии (КАГ)
[9]. Чувствительность определения коронарного кальция для гемодинамически значимого атеросклероза очень высока (95-98%). Однако, несмотря на положительную корреляцию между количеством коронарного кальция и степенью сужения просвета артерии, эта зависимость носит нелинейный характер.
В исследовании HNR (Heinz Nixdorf Recall study) у лиц с ОКА определяли влияние учета выраженности ККИ на прогноз ООР в сравнении с традиционными факторами. Согласно Фремин-гемской шкале риска и алгоритму ATP III (National Cholesterol Education Program Adult treatment Panel) 4129 участников 45-75 лет были распределены на категории низкого (<10%), промежуточного (10-20%) и высокого (>20%) риска. В течение 5 лет наблюдения риск наступления коронарной смерти и нефатального ИМ равнялся 2,3%, при этом в отсутствии кальцификации - около 0,16% в год, что свидетельствовало о благоприятном прогнозе, тогда как возрастание уровня ККА сопровождалось его увеличением и при высокой степени кКа риск уже составлял до 8,7%, совпадая с показателями высокого ССР рассчитанными
по Фремингемской балльной оценке. Одно важное дополнение: установлено, что лица с высоким риском, но с малой выраженностью ККИ характеризовались, тем не менее, более благоприятным прогнозом [10].
Предсказательная ценность ККИ, установленная в ряде проспективных исследований у лиц с низким ССР составляет 12-15%, с промежуточным -52-66%, с высоким - 34-36%. Однако в одном мета-анализе примерно у 5% пациентов разного возраста (в том числе и старшего) с острым коронарным синдромом обнаруживались не-кальцифицированные АСБ. Результаты исследований, посвященные данной проблеме, свидетельствуют о том, что определение ККИ может быть использовано для дополнительной оценки риска и отдаленного прогноза при промежуточном ССР, однако говорить о методике как скрининговой пока еще рано [11, 12].
Распространенность СКА в точности неизвестна, имеющиеся данные достаточно противоречивы, что объясняется различиями в определении самого понятия, соответственно, характеристиках обследованных пациентов, а также методах его детекции. Приближенное представление о распространенности должно дать проспективное исследование PESA (Progression of Early Subclinical Atherosclerosis), начавшееся в 2010 году. С включением 4184 человек и поставившее целью определить частоту встречаемости СКА в группе лиц среднего возраста (40-54 лет) без установленного ССЗ. Верификация осуществляется с помощью ДС путем обнаружения атеросклеротической бляшки (АСБ) в различных сосудистых бассейнах, а также компьютерного исследования сердца с подсчетом ККИ>1. Планируемая дата завершения -2019 год, однако уже в промежуточных результатах обнаружена высокая распространенность СКА - 63%, при этом АСБ были верифицированы у 58% лиц с низким расчетным 10-летним ССР по Фремингемской шкале. Подобные результаты демонстрирует и российское исследование ЭССЕ-РФ (Эпидемиология Сердечно-Сосудистых Заболеваний в регионах Российской Федерации). В работе М.М. Салтыковой и соавт. была выявлена широкая распространенность атеросклероза у пациентов низкого и
умеренного риска по шкале SCORE с выявлением у 60% женщин и 71% мужчин АСБ каротидного бассейна [13].
Оценка СКА сонных артерий и, в первую очередь, - количественное и качественное исследование АСБ в качестве маркера является еще одним альтернативным подходом к скринингу ССР. Доступность и отсутствие лучевой нагрузки обусловливают высокий потенциал метода ДС с целью улучшения стратификации ССР а вместе с тем и эффективности первичной профилактики. Значимость для прогноза СКА, о чем свидетельствуют работы зарубежных авторов, не вызывает сомнений. Так, в исследовании CAFES-CAVE (Carotid and femoral ultrasound morphology screening and cardiovascular events in low risk subjects) оценивали вероятность развития кардиоваскулярных осложнений у лиц низкого риска в зависимости от атеросклеротических изменений в бифуркациях сонных и бедренных артерий
[14]. Как оказалось, спустя 10 лет эта вероятность возрастала на 9% - при утолщении, на 39% - при наличии гемо-динамически незначимой (<50%) и на 81% - при наличии стенозирующей >70% АСБ. Показано, что относительный риск развития осложнений у лиц, не имеющих жалоб, но с положительным результатом стресс-теста (тредмил, велоэргометрия) равен 3,7, с наличием АСБ в сонных артериях - 3,8, при выслушивании шума над бедренной артерией - 3,0, с утолщением комплекса интима - медиа - 2,3
[15]. Известен тот факт, что диффузное утолщение интимы может быть не связано с атеросклеротическим процессом и не приводить к развитию осложнений, однако наличие АСБ вследствие возможности ее дестабилизации может стать причиной неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и должно приниматься во внимание [16]. Несмотря на многочисленные свидетельства прогностической роли СКА сонных артерий, существует значительное число открытых вопросов, связанных с интерпретацией данных этой методики. Тем не менее, атеросклеро-тическое поражение периферических артерий является состоянием, отражающим очень высокий риск развития ССЗ, поэтому таким пациентам рекомендуется проведение гиполипидемической терапии.
Реальная действительность показывает, что профилактика ССЗ с помощью
изменения образа жизни или медикаментозной терапии представляется экономически целесообразной, как на уровне популяции, так и на уровне индивидуума. Национальный институт здоровья и качества лечения Великобритании (National Institute for Health and Care Excellence - NICE) подсчитал, что снижение популяционного риска ССЗ на 1% (в рамках Национальной программы) предотвращает 25 000 смертей от сердечно-сосудистых причин и экономит 40 млн евро в год. На протяжении последних 30 лет в мире произошло снижение сердечно-сосудистой заболеваемости почти в 2 раза и связано это именно с профилактикой на популяционном уровне, заключавшейся в снижении уровня ХС, а также нормализации АД, уменьшении числа курящих.
Роль ХС в патогенезе ССЗ остается неизменной на протяжении многих десятилетий. Общепризнано, что одним из главных факторов, определяющих уровень индивидуального риска развития ССЗ и их осложнений, является концентрация в крови общего ХС и, особенно, ХС липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), способных легко проникать в артериальную стенку. Среди различных видов дислипидемий повышение уровня общего ХС и ХС ЛПНП имеет особое значение. Ранние исследования (MRFIT Фремингемское) продемонстрировали тесную связь высокого уровня общего ХС с большой частотой обнаружения ИБС. Так, по данным Фремингемского исследования, длившегося более 30 лет и охватившего около 36 000 человек, было выявлено, что риск развития ИБС постепенно повышается при уровне общего ХС в крови >4,65 ммоль/л. Получены данные о том, что увеличение общего ХС на 1% повышает риск развития ССЗ на 2-3%. В дальнейшем обнаружено, что возрастание уровня общего ХС на 10% ассоциировано с увеличением риска развития ИБС на 38% у мужчин 55-64 лет. Однако и в молодом возрасте величина его содержания в крови играет немаловажную роль: у молодых мужчин с уровнем общего ХС <5,15 ммоль/л ожидаемая продолжительность жизни на 3,8-8,7 года больше, чем у лиц того же возраста с показателем >6,21 ммоль/л. В исследовании Seven Countries Study 25-летнее наблюдение выявило прямую зависимость между уровнем ХС и смерт-
ностью от ИБС в различных популяциях. Согласно данным более позднего крупного мета-анализа CTT (Cholesterol Treatment Trialists' сollaboration), включившего 170 000 пациентов из 26 рандомизированных клинических исследований, при снижении уровня ХС ЛПНП на 1 ммоль/л достигается пропорциональное уменьшение на 10% общей смертности, на 20% - смертей от ИБС, на 23% - риска развития коронарных осложнений, а также на 21% - суммарного риска нефатального ИМ и сердечно-сосудистой смерти [17].
Коррекция дислипидемии является наиважнейшим звеном профилактических программ и преследует цель - снизить общий ССР конкретного пациента. В связи с этим, в соответствующих руководствах обозначен дифференцированный подход к целевым значениям показателей липидного спектра, который основан на данных нескольких мета-анализов и РКИ, доказывающих уменьшение риска ССЗ в ответ на снижение уровня общего ХС и ХС ЛПНП: чем выше исходный уровень ХС ЛПНП, тем больше снижение абсолютного риска, в то время как снижение относительного риска остается постоянным при любом исходном уровне ХС ЛПНП.
Поскольку реальные возможности влияния на атеросклеротический процесс связаны с применением гиполи-пидемической терапии, актуальной является проблема ее своевременного назначения. Но если необходимость использования статинов с целью вторичной профилактики ССС сегодня не вызывает сомнений, то их назначение пациентам без явных клинических признаков и осложнений атеросклероза, когда речь идет о первичной профилактике, остается достаточно противоречивым аспектом, вызывающим множество вопросов как со стороны врачей, так и исследователей.
Сегодня, с позиции доказанности, стратегии вмешательства определяются в зависимости от общего ССР и уровня ХС ЛПНП. Этот дифференцированный подход основан на данных нескольких мета-анализов и РКИ, которые показали уменьшение риска развития ССЗ и их осложнений в ответ на снижение общего ХС и ХС ЛПНП. Для каждой категории лиц определен целевой уровень ХС ЛПНП, который необходимо стремиться достичь.
В соответствии с этим принципом пациенты с установленным ССЗ, в частности, с ИБС, относятся к группе очень высокого риска и требуют для коррекции дислипи-демии, наряду с немедикаментозными методами, немедленного лечебного вмешательства с целью снижения уровня ХС ЛПНП до <1,8 ммоль/л или минимум на 50% от исходного уровня, если он в пределах 1,8-3,5 ммоль/л (класс рекомендаций I, уровень доказательности В). Целевое значение ХС ЛПНП для пациентов высокого риска составляет <2,6 ммоль/л или его снижение минимум на 50% от исходного уровня, если он в пределах 2,6-5,2 ммоль/л (класс рекомендаций I, уровень доказательности В). При умеренном риске (менее 5% по шкале SCORE) и у всех остальных уровень ХС ЛПНП не должен превышать 3 ммоль/л (класс рекомендаций IIa, уровень доказательности C). Тактика ведения пациента, согласно последним европейским рекомендациям 2016 года, представлена в таблице 2.
Уровень ХС липопротеинов высокой плотности не является целью, но его содержание >1 ммоль/л у мужчин и >1,2 ммоль/л у женщин определяет
низкий риск. Уровень триглицеридов также не является целью, но уровень <1,7 ммоль/л определяет низкий риск, а высокие значения указывают на необходимость поиска других ФР. Таким образом, величина ХС ЛПНП остается главной мишенью терапии дислипи-демий.
Препаратами первой линии у пациентов с гиперхолестеринемией, в том числе комбинированной, являются статины (ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы), хорошо известные и широко применяемые в повседневной клинической практике благодаря убедительной доказательной базе по снижению сердечно-сосудистой и общей смертности. Экономическая выгода правильно рекомендованного лечения очевидна. Так, согласно анализу оценки социальной значимости гиполипидемических препаратов в США, благодаря статинам предотвращено более 40 000 смертей в 2007 году, более чем 61 000 госпитализаций по поводу ИМ и 22 000 госпитализаций по поводу инсульта в 2008 году. Применение статинов позволяет избегать расходов на госпитализацию в размере 4,4 млрд
и 440 млн долларов по поводу ИМ и инсульта соответственно [18].
Механизм гиполипидемического действия статинов известен и состоит в селективном ингибировании фермента гепатоцитов ГМГ-КоА-редуктазы, который принимает участие в синтезе эндогенного ХС, что приводит к уменьшению количества последнего. В ответ на поверхности гепатоцитов увеличивается число рецепторов к основной транспортной форме ХС - апоВ, результатом чего является ускорение «захвата» ХС ЛПНП из крови на потребности клетки и снижение его сывороточной концентрации. При этом очень важно, что благодаря феномену неполного подавления активности ГМГ-КоА-редуктазы, влияния на синтез гормонов и структур клеточных мембран не происходит. Препаратами первой генерации являются ловастатин, симвастатин и правастатин. В исследованиях именно с их использованием, прежде всего симвастатина, связаны основные выводы о положительном воздействии на липидный профиль и прогноз сердечно-сосудистых осложнений (CAPS, 4S, LIPID, CARE, WOSCOPS и др.). Очень значимыми оказались ранние классиче-
2 Стратегии вмешательства в зависимости от общего риска развития сердечно-сосудистой патологии и уровня ХС ЛПНП
Показатель Уровень холестерина ЛПНП (ммоль/л)
Общий риск развития ССЗ (SCORE), % <1,8 1,8 до <2,6 2,6 до <4,0 1,8 до <4,6 >4,9
<1 Вмешательство в липидный обмен не требуется Вмешательство в липидный обмен не требуется Вмешательство в липидный обмен не требуется Вмешательство в липидный обмен не требуется Изменение образа жизни, при необходимости - лекарственная терапия
Класс a / Уровень b 1/С 1/С I/С I/С IIa/A
>1 до <5 Вмешательство в липидный обмен не требуется Вмешательство в липидный обмен не требуется Изменение образа жизни, при необходимости - лекарственная терапия Изменение образа жизни, при необходимости - лекарственная терапия Изменение образа жизни, при необходимости - лекарственная терапия
Класс a / Уровень b 1/С 1/С IIa/A IIa/A I/A
>5 до <10 или высокий риск Вмешательство в липидный обмен не требуется Изменение образа жизни, при необходимости - лекарственная терапия Изменение образа жизни и немедленное начало лекарственной терапии Изменение образа жизни и немедленное начало лекарственной терапии Изменение образа жизни и немедленное начало лекарственной терапии
Класс a / Уровень b 11а/А 11а/А IIa/A I/A I/A
>10 или очень высокий риск Изменение образа жизни, при необходимости - лекарственная терапия Изменение образа жизни и немедленное начало лекарственной терапии Изменение образа жизни и немедленное начало лекарственной терапии Изменение образа жизни и немедленное начало лекарственной терапии Изменение образа жизни и немедленное начало лекарственной терапии
Класс a / Уровень b 11а/А 11а/А I/A I/A I/A
ские исследования 4S, CARE и LIPID, в которых было показано, что назначение статинов пациентам с гиперхолестери-немией и ИБС, перенесшим обострение заболевания (ИМ или нестабильную стенокардию) и имевшим снижение ЛПНП на 25-35%, сопровождалось не только высокодостоверным снижением риска ИМ и смерти от ИБС в среднем на 31%, но и снижением риска инсульта. Исследование HPS (Heart Protection Study, 2002) продемонстрировало возможность достоверно снижать не только сердечнососудистую, но и общую смертность. В последующем были разработаны новые представители данного класса препаратов, составившие четыре поколения, что диктовалось регистрацией побочных эффектов, преимущественно касавшихся поражения печени и скелетной мускулатуры. Одним из последних на рынке появился розувастатин - синтетический препарат, который продемонстрировал наилучшие клинические и фармакологические свойства в сравнении с другими статинами.
Молекула розувастатина гидрофильнее и в большей степени взаимодействует с ГМГ-КоА-редуктазой ввиду более высокой афинности к активному центру фермента. Последнее обеспечивает гораздо более выраженное ингибирующее влияние на синтез ХС ЛПНП и одну из главных особенностей препарата - высокую гиполипидемическую эффективность уже в начальной суточной дозе 10 мг. Установлено, что розувастатин (10 мг/сутки) снижает уровень ХС ЛПНП на 42-52% от исходного уровня и на 63% - при назначении максимальной разрешенной дозы (40 мг/сутки).
Так как розувастатин появился на рынке позже других статинов, то в большинстве сравнительных клинических исследований, как контрольный, использовался аторвастатин. В рандомизированном открытом мультицентровом исследовании SOLAR, которое проводилось в 145 центрах США, 1632 мужчинам и женщинам с высоким риском развития ИБС назначали стартовые дозы розува-статина (10 мг), аторвастатина (10 мг) и симвастатина (20 мг) в течение 6 недель. Тем пациентам, которые не достигали уровня ХС ЛПНП <100 мг/дл к 6-й неделе, дозу удваивали и наблюдали в течение последующих 6 недель. В итоге 76% пациентов, принимавших розувастатин,
достигли целевого ХС ЛПНП по сравнению с 58% и 53% пациентов, получавших соответственно аторвастатин и симвастатин [19].
Известно, что важным условием в лечении статинами является правильный выбор препарата, который должен обладать достаточным гиполипидемиче-ским эффектом и иметь убедительную доказательную базу эффективности и безопасности действия. Степень снижения сердечно-сосудистых событий при лечении статинами фактически зависит от двух переменных: степени снижения уровня ХС ЛПНП и длительности терапии. В ходе мета-анализа 20 исследований с использованием внутрисосудистого ультразвука оценивалась связь между снижением уровня ХС ЛПНП на фоне гиполипидемической терапии и регрессом коронарного атеросклероза у пациентов с ИБС. Показано, что постоянный прием розувастатина и атор-вастатина в средних дозах 33 мг и 60 мг соответственно на протяжении 17 месяцев приводил к уменьшению липидного ядра, стабилизации и кальцификации бляшки (W.Q. Gao и соавт., 2014). Риск осложнений может снижаться более чем на 50%, если пациент лечится долго (>6 лет) и достигает уменьшения уровня ХС ЛПНП на >1,5 ммоль/л от исходного значения. Более того, в исследовании HPS выявлено, что при лечении статинами пациентов высокого риска с ИБС, уменьшение частоты осложнений наблюдается у всех, независимо от исходного уровня общего ХС и степени его снижения, даже у пациентов (n=3421) с уровнем ХС ЛПНП <2,6 ммоль/л [20]. В заключении был сделан вывод, что практически не существует нижней границы уровня ХС, при котором использование статинов не было бы полезным.
Сегодня с уверенностью можно констатировать, что в первичной профилактике статины не имеют себе равных по эффективности и соотношению польза/риск, а чем выше ССР и более убедительны признаки ССЗ, тем выше целесообразность применения статинов (Patrono и соавт., 2011). У пациентов среднего риска, например, с мягкой АГ и дополнительными ФР без осложнений в анамнезе, профилактическая эффективность статинов однозначно превышает таковую антигипертензивных препаратов, что было показано в крупном клиническом плацебо-контролируемом
исследовании НОРЕ-3 (2016) с участием лиц, имеющих хотя бы один ФР. Из 12 705 человек у большинства было контролируемое давление, у 38% -гипертензия. В исследовании оценивалась эффективность современной комбинированной антигипертензивной терапии (сартан + диуретик) и гиполи-пидемической терапии розувастатином (10 мг/сутки) в снижении сСр. В группе приема розувастатина уровень смертности и частота осложнений оказались значительно ниже по сравнению с группой плацебо: частота нефатального инсульта снизилась на 30%, нефатального ИМ -на 35%, реваскуляризаций - на 37%. Что касается антигипертензивной терапии, то у пациентов с нормальным или нормальным повышенным АД, получавших гипотензивные препараты, не было отмечено влияния на частоту осложнений по сравнению с плацебо, а лишь только в подгруппе лиц с выраженной АГ при проведении ретроспективного анализа. Полученные результаты продемонстрировали, что статинотерапия является эффективным методом первичной профилактики ССЗ, независимо от исходного уровня липидов, в отличие от гипотензивных препаратов, профилактическая эффективность которых зависела от выраженности АГ.
Ключевым моментом, кроме длительности статинотерапии, является раннее начало лечения, что напрямую имеет отношение к первичной профилактике. Данный вывод подтвержден целым рядом исследований с применением розувастатина. Был однозначно доказан положительный эффект розувастатина в отношении сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности даже у лиц, которым по уровню ХС ЛПНП терапия статинами не показана, что в последствии стало предпосылкой для пересмотра имеющихся представлений о времени начала и интенсивности липид-снижающей терапии. Так, исследование JUРITER по изучению первичной профилактики с помощью розувастатина у лиц с нормальным/низким уровнем ХС ЛПНП и повышенным ССР вследствие увеличения концентрации высокочувствительного С-реактивного белка прекращено досрочно в среднем спустя 2 года ввиду достоверного снижения на 44% риска развития первичной конечной точки (ИМ, инсульт, реваскуляризация,
госпитализация с нестабильной стенокардией, сердечно-сосудистая смерть): ИМ - на 54%, инсульта - на 48%, смерти от сердечно-сосудистых причин - на 47% и смерти от всех причин - на 20% [21].
У пациентов низкого риска с СКА и умеренной гиперхолестеринемией, включенных в исследование METEOR (Measuring Effectson Intima Media Thickness: an Evaluation of Rosuvastatin), прием розувастатина в дозе 40 мг на протяжении 2 лет привел к значимому замедлению прогрессирования утолщения комплекса интима - медиа сонной артерии в среднем - 0,0014 мм/год [22].
В рандомизированном двойном слепом исследовании каротидного атеросклероза ORION у пациентов с умеренной гиперхолестеринемией терапия розувастатином через 2 года приводила к уменьшению богатого ли-пидами некротического ядра бляшки без существенного изменения количества самих бляшек, оцененному с помощью магнитно-резонансной томографии, что говорит о стабилизации атеросклероти-ческого процесса на фоне длительной терапии розувастатином [23].
Впервые способность статинов вызывать регрессию атеросклеротической бляшки в коронарных артериях была продемонстрирована в проспективном открытом исследовании ASTEROID (A Study To evaluate the Effect of Rosuv-astatin On Intravascular ultrasound-Derived coronary atheromaburden) [24]. На фоне интенсивной терапии розувастатином в дозе 40 мг/сутки на протяжении 2 лет удалось вызвать существенный регресс атеросклеротических поражений коронарных артерий, что оценивалось внутрисосудистым ультразвуком и коро-нароангиографически с определением в процентах степени стенозов, которые исходно составляли >25%.
В большой исследовательской программе GALAXY, включавшей в себя 18 многоцентровых рандомизированных контролируемых исследований, совершенно убедительно показаны преимущества розувастатина как в нормализации уровня ХС, так и в стабилизации/ регрессе коронарного и каротидного атеросклероза [25].
Таким образом, розувастатин в настоящее время является наиболее перспективным в профилактике развития и прогрессирования атероскле-
роза. Следует отметить, что препарат имеет наиболее длительный период полувыведения и является единственным в своем классе, который минимально метаболизируется системой цитохрома Р450, что выгодно отличает его от остальных статинов. Отсутствие клинически значимых взаимодействий с другими лекарственными средствами, метаболи-зирующимися системой цитохрома Р450, в том числе ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента, нитратами, антагонистами кальция, диуретиками, р-адреноблокаторами, расширяет возможность его использования в кардиологической практике.
На отечественном рынке уже не первый год с успехом применяется дженерик розувастатина Мертенил (ОАО «Гедеон Рихтер», Венгрия), по фармакологическим свойствам и силе действия не уступающий оригинальному препарату, что показано в ряде клинических исследований и широко освещалось в предшествующих публикациях. В этой связи нельзя не обратить внимание на еще одну проблему, существующую в реальной клинической практике. Это проблема низкой приверженности пациентов к рекомендованному лечению, в целом, и к статинам, в частности, что снижает эффективность терапии. Причины могут быть различные, в том числе обусловленные высоким профилем коморбидности у определенной категории лиц. Если же мы говорим о первичной профилактике ССР, то есть состоянии организма, когда человек еще не ощущает себя «больным», вероятность следования предписаниям врача выглядит совсем не оптимистичной. В такой ситуации оправданной будет тактика назначения фиксированных комбинированных лекарственных средств.
С учетом данных предпосылок российскими кардиологами в 2018 году проведено исследование АлРОЗА (Агеев Ф.Т., Бланкова З.Н., Самсонова Н.С.), в ходе которого осуществлялся перевод пациентов на фиксированную комбинацию (препарат Эквамер, ОАО «Гедеон Рихтер», Венгрия), содержащую в составе, кроме гипотензивных лекарственных средств (амлодипина и лизиноприла), и розувастатин. Следует отметить, что до включения в исследование только 19% от всего количества находились на терапии статинами, а медиана уровня ХС ЛПНП составляла 3,9 ммоль/л (2,9 ммоль/л -
у получавших статины), не достигая целевого. При этом среднее значение ССР, изначально оцененного по Фремингем-ской шкале, свидетельствовало о низком уровне (8,3 балла), однако обнаружение атеросклеротического стенозирования сонных артерий <50% автоматически переводило обследуемых в категорию высокого риска. Данный факт является подтверждением наблюдений клинической практики и результатов выборочных исследований о том, что стратификация ССР проводится не у всех и не всегда правильно. Несмотря на это, спустя 12 месяцев лечения удалось достичь целевого показателя ХС ЛПНП у лиц, принимавших в составе фиксированной комбинации розувастатин 10 мг и 20 мг в 96% и 86% случаев соответственно, что позволило снизить расчетный ССР в 2 раза! (4,4 балла). Полученная положительная динамика является естественным следствием улучшения показателей липидного профиля. В завершении работы авторы констатировали, что главный вклад в снижение общего ССР внесла нормализация дислипидемии, связанная с наличием в составе фиксированной комбинации гиполипидемического компонента розувастатина.
Аналогичные результаты были показаны в открытой многоцентровой несравнительной программе ТРИУМВИРАТ (2015), в которой принимали участие кардиологи и терапевты амбулаторного звена из 31 региона России. Не принимали статины на момент включения в программу 99,8% пациентов, тогда как 21% относились к категории низкого и среднего риска, а 79% - высокого и очень высокого. За короткий период времени (уже к 3 месяцу лечения) на тройной фиксированной комбинации амлодипина, лизиноприла с включением розувастатина большинство пациентов продемонстрировали не только улучшение липидных показателей, но и снижение степени ССР.
Заключение
Следует подчеркнуть, что не только пациенты из группы высокого риска должны выявляться и лечиться. У лиц среднего риска также имеются серьезные доказательные основания для того, чтобы предпринять все возможные меры к предотвращению дальнейшего увеличения общего ССР и проведения оптимальной первичной профилактики,
которая включает в себя комплекс методов немедикаментозного воздействия, а у ряда лиц - и медикаментозного, основанного, в первую очередь, на использовании статинов. Важное значение при этом имеет выбор препаратов с доказанным влиянием на прогноз сердечнососудистых событий.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Lloyd-Jones D., Adams R., Carnethon M., et al. // Circulation. - 2009. - Vol.119. - e21-181.
2. Fox K., et al. // Eur. Heart J. - 2006. - Vol.27, N11. - P.1341.
3. Kannel W.B., Dawber TR., Kagan A., et al. // Ann. Intern. Med. - 1961. - Vol.55. - P.33-50.
4. Piepoli M.F, et al. // Eur. Heart J. - 2016. - Vol.37, N29. - P.2315-2381.
5. Rodgers A., Ezzati M., Vander Hoorn S., Lopez A.D., Lin R.B., Murray C.J. // PLoS Med. -2004. - Vol.1. - P.27-37.
6. Berstein L.L., Katamadze N.O., Laznam S.S.,
Grishkin YN. // Cardiology. - 2012. - Vol.52, N10. -P.65-74.
7. Van den Oord S.C., Sijbrands E.J., ten Kate G.L., van Klaveren D., van Domburg RT, van der Steen A.F, Schinkel A.F // Atherosclerosis. - 2013. -Vol.228. - P.1-11.
8. Dweck M.R., Khaw J.H., Sng G.K., et al. // Eur. Heart J. - 2013. - Vol.34, N21. - P.1567-1574.
9. Agatston A., Janowitz W., Hildner F, et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 1990. - Vol.15, N4. - P.827-832.
10. Mahabadi A.A., Möhlenkamp S., Moebus S., et al. // Curr Atheroscler. Rep. - 2011. - Vol.13. - P.367-372.
11. Лутай М.И., Голикова И.П. // Укр. кардиол. журн. - 2014. - №6. - С.92-101.
12. Dweck M.R., Khaw J.H., Sng G.K., et al. // Eur. Heart J. - 2013. - Vol.34, N21. - P.1567-1574.
13. Saltykovа M.M., Urazalina S.Zh., Balahonova TV, Kuharchuk VV, Karpov Yu.A., Boytsov S.A. // Cardiology vestnik. - 2011. - Vol.2. - P.16-20.
14. Belcaro G., Nicolaides A.N., Ramaswami G., et al. // Atherosclerosis. - 2001. - Vol.156. - P.379-387.
15. Cournot M., Taraszkiewicz D., Cambou J., et al. // Am. Heart J. - 2009. - Vol.158. - P.845-851.
16. Toth P.P. // Int. J. Clin. Pract. - 2008. - Vol.62, N8. - P.1246-1254.
17. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration, Baigent C., et al. // Lancet. - 2010. - Vol.376, N9753. - P.1670.
18. Grabowski D.C., Lakdawalla D.N., Goldman D.P., et al. // Health Aff. - Vol.31. - P.2276-2285.
19. Insull W. Jr, Ghali J.K., Hassman D.R., et al. // Mayo Clin. Proc. - 2007. - Vol.82. - P.543-550.
20. Collins R., Armitage J., Parish S., Sleigh P., Peto R. // Lancet. - Vol.361 (9374). - P.2005-2016.
21. Ridker P.M., Fonseca (FA., Genest J., et al. // Am. J. Cardiol. - 2007. - Vol.100. - P.1659-1664.
22. Crouse J.R., Raichlen J.S., Riley W.A., et al. // JAMA. - 2007. - Vol.297. - P.1344-1353.
23. Underhill H.R., Yuan C., Zhao X.Q., et al. // Am. Heart J. - 2008. - Vol.155, N584. - e1-e8.
24. Ballantyne C.M., Raichlen J.S., Nicholls S.J., et al. // Circulation. - 2008. - Vol.117. - P.2458-2466.
25. Карпов Ю.А. // РМЖ - 2011. - Т.19, №7. -С.450-456.
Поступила 16.02.2018 г.
Статья размещена на сайте www.mednovosti.by (Архив МН) и может быть скопирована в формате Word.
Ишемически-реперфузионные нефропатии: патогенез, моделирование и коррекция
Басалай О.Н., Бушма М.И.
Гродненский государственный медицинский университет, Минск
Basalaj O.N., Bushma M.I.
Grodno State Medical University, Belarus
Ischemic-reperfusion nephropathy: pathogenesis, modeling and correction
Резюме. Представлены современные научные данные о патогенезе, моделировании и коррекции ишемически-реперфузионных повреждений почек (ИРПП). Доказана роль воспаления, нарушений метаболизма и микроциркуляции; рассмотрена активация иммунной системы. При моделировании патологии чаще всего используют лигирование сосудистой ножки левой почки в течение 30-60 минут и параллельное удаление правой почки. Оценку характера и степени выраженности ИРПП проводят в течение 15 минут - 14 суток реперфузионного периода. Нефрозащитным действием при ИРПП у животных обладают антиоксиданты, моноклональные антитела к Е-селектину, стимуляторы процессов регенерации почечной паренхимы. У человека же с трансплантированной почкой такое действие имеют некоторые антиоксиданты, антагонисты кальция, ингибиторы АПФ, антагонисты лейкотриенов, блокаторы адгезии лейкоцитов, антагонисты эндотелиальных рецепторов и иммунодепреcсанты. Из немедикаментозных методов - гемодиализ и высокообъемная гемофильтрация (отдельно и в комбинации друг с другом и иммунодепре^антами). Ключевые слова: ишемически-реперфузионная нефропатия, патогенез, моделирование, коррекция.
Медицинские новости. - 2018. - №6. - С. 11-16. Summary. It has presented the latest scientific data on a pathogenesis, modeiing and correction on renal ischemic-reperfusion injury (RIRI). The role of inflammation, disturbances of a metabolic and microcirculation; activation of immune system is proved. When modeling pathology most often use a occluded the left renal vessels wtthin 30-60 min and parallel light nephrectomy. Assessment of character and degree of expression of RIRI is carried out within 15 min - 14 days of the reperfusion. Nephroprotective action at RIRI in animals by antioxidants, blocking E -selectin, stimulator of processes of renal regeneration. At the person wtth renal transplantation has some antioxidants, calcium antagonists, ACE inhibitors, leukotriene antagonists, leukocyte adhesion molecule, endothelin receptor antagonists and immunosuppresants. From non-drug methods - a hemodialysis and high-volume haemofiltration (separately, in a combination wtth each other and immunosuppresants). Keywords: ischemic-reperfusion nephropathy, pathogenesis, modeling, correction. Meditsinskie novosti. - 2018. - N6. - P. 11-16.
Хронический гломерулонефрит или пиелонефрит, диабетическая нефропатия, поликистоз почек, травмы, различные врожденные аномалии и др. в ряде случаев приводят к развитию терминальной стадии хронической почечной недостаточности. Ее лечение включает многократные процедуры гемо-
диализа и в конечном итоге - пересадку почки. Статистика свидетельствует о том, что ежегодное количество последних составляет около 1000 (Россия) и 16 000 (США) случаев. Процент смертности пациентов с донорской почкой снижен на 40-60% по сравнению с таковыми, остающимися на диализе. Общая трехлетняя
выживаемость пациентов колеблется от 88% (с трансплантированной почкой от умершего донора) до 93% (с таковой от живого донора).
Основной проблемой, с которой сталкиваются в трансплантологии, является развитие ишемически-реперфузи-онных нефропатий. Это патологические
