CC BY
20измшш ОБЗОР
Проблемы становления кишечной микробиоты как фактор риска развития иммунопатологических заболеваний и возможности их профилактики
Е.А. Корниенко®
ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия
Аннотация
Формирование кишечной микробиоты младенца начинается еще в утробе матери, когда происходит селективная транспортировка некоторых бактерий из кишечника через плаценту и амниотическую жидкость, что доказано в экспериментах. Существенное влияние на становление кишечного биоценоза оказывает способ родоразрешения: дети, рожденные путем кесарева сечения, демонстрируют замедленные темпы колонизации и более высокий риск развития в дальнейшем пищевой аллергии. Антибиотикотерапия в раннем возрасте может надолго изменить состав кишечной микробиоты и имеет доказанный риск развития целого ряда заболеваний, как иммунопатологических, так и метаболических. Существенное влияние оказывает и вид вскармливания. Исключительно грудное вскармливание с рождения способствует становлению младенческой микробиоты с доминированием бифидобактерий и бактероидов. Докармливание молочной смесью в роддоме и ранний перевод на искусственное вскармливание способствуют альтерации микробиоценоза и сенсибилизации к белку коровьего молока. Пробиотики благодаря своему защитному и иммуномодулирующему действию способны улучшить состав микробиоты грудного молока и кишечника ребенка, их перинатальное назначение уменьшает риск развития пищевой аллергии и других заболеваний.
Ключевые слова: кишечная микробиота, колонизация, пробиотики, Lactobacillus rhamnosus GG, Bifidobacterium animalis lactis Bb12
Для цитирования: Корниенко Е.А. Проблемы становления кишечной микробиоты как фактор риска развития иммунопатологических заболеваний и возможности их профилактики. Педиатрия. Consilium Medicum. 2022;2:174-179. DOI: 10.26442/26586630.2022.2.201551
REVIEW
Problems of gut microbiota formation as a risk factor for the development of immunopathological diseases and opportunities for their prevention: A review
Elena A. Kornienko®
Saint Petersburg State Pediatric Medical University, Saint Petersburg, Russia Abstract
The formation of infant intestinal microbiota begins in the womb when there is a selective transport of certain bacteria from the intestine through the placenta and amniotic fluid which has been proved in experiments. The mode of delivery has a significant impact on the establishment of the intestinal biocenosis: babies born by caesarean section show a slower colonisation rate and a higher risk of developing food allergies later in life. Antibiotic therapy at an early age can permanently alter the composition of the intestinal microbiota and has a proven risk of developing a range of diseases, both immunopathological and metabolic. The type of feeding also has a significant impact. Exclusive breastfeeding from birth promotes the establishment of a bifidobacterial and bacteroide-dominated infant microbiota. Supplementation at birth and early transfer to complementary feeding contribute to microbiocenosis alteration and sensitisation to cow's milk protein. Probiotics due to their protective and immunomodulatory effects can improve the composition of the microbiota of breast milk and the baby's gut and their perinatal administration reduces the risk of food allergies and other diseases.
Keywords: intestinal microbiota, colonization, probiotics, Lactobacillus rhamnosus GG, Bifidobacterium animalis lactis Bb12
For citation: Kornienko EA. Problems of gut microbiota formation as a risk factor for the development of immunopathological diseases and opportunities for their prevention: A review. Pediatrics. Consilium Medicum. 2022;2:174-179. DOI: 10.26442/26586630.2022.2.201551
Достигнутый в последние десятилетия прогресс в изучении состава микробиома человека благодаря развитию молекулярно-генетических методов исследования позволил лучше понять связь кишечной микробиоты с организмом хозяина, показать их возможные взаимные влияния и доказать важную роль кишечной микробиоты в обеспечении энергетических и метаболических процессов, формировании иммунной системы, защитного кишечного барьера, развитии центральной нервной системы [1].
Организм матери начиная с периода внутриутробного развития оказывает наибольшее влияние на формиро-
Информация об авторе / Information about the author
*Корниенко Елена Александровна - д-р мед. наук, проф., проф. каф. детских болезней им. проф. И.М. Воронцова фак-та послевузовского и дополнительного профессионального образования ФГБОУ ВО СПбГПМУ. E-mail: elenkornienk@yandex.ru; ORCID: 0 0 0 0-0 0 0 3-2743-14 6 0
вание кишечного микробиома. Состав кишечной микробиоты у каждого ребенка отличается своеобразием, при этом значительные индивидуальные различия проявляются уже с первого дня после рождения [2]. В основе индивидуальных особенностей микробиома лежат не столько генетические факторы, роль которых, как показано, достаточно скромна - не более 1,9-9% [3], сколько внешние факторы: здоровье матери, ее образ жизни и питание, прием медикаментов, течение беременности, способ родоразрешения, характер вскармливания. Они определяют 22-36% индивидуального микробного разнообразия ф-разнообразия) кишечной микробиоты ребенка [3].
*Elena A. Kornienko - D. Sci. (Med.), Prof., Saint Petersburg State Pediatric Medical University. E-mail: elenkornienk@yandex.ru; ORCID: 0 0 0 0-0 0 0 3-2743-146 0
Примечательно, что индивидуальные различия состава микробиоты более выражены у детей на грудном вскармливании, что объясняется особенностями микробного состава и олигосахаридов материнского молока [4]. Количество микробов в толстой кишке ребенка увеличивается с возрастом, так же как их разнообразие. Примерно к 3 годам кишечная микробиота ребенка становится в большей степени похожа на микробиоту матери, но окончательно микробиоценоз, свойственный взрослому человеку, устанавливается еще позднее [5].
Исследование 12 500 проб стула 903 детей возрасте от 3 до 46 мес из 3 стран Европы и США [6] показало, что микробиота в раннем возрасте претерпевает динамические изменения. Развивающийся кишечный микробиом проходит 3 стадии: стадия быстрого развития (3-14 мес), переходная стадия (15-30 мес) и стадия стабилизации (31-46 мес). Любые факторы, способные повлиять на формирование микробиома в этот ранний возрастной период, оказывают на него гораздо более сильное воздействие, чем в старшем возрасте, т.е. микробиота в раннем возрасте более уязвима. Ранние неблагоприятные воздействия на микробиом значительно повышают риск развития целого ряда хронических заболеваний в дальнейшем: пищевой аллергии, целиакии, воспалительных заболеваний кишечника, ожирения, сахарного диабета и т.д.
Предполагается, что на раннее развитие микробиоты в большей степени влияют:
• состав материнского микробиома;
• способ родоразрешения;
• применение антибиотиков;
• течение беременности;
• характер вскармливания.
Внутриутробное формирование микробиоты желудочно-кишечного тракта у плода
Ранее предполагали, что в период внутриутробного развития кишечник стерилен, и заселение происходит с рождения ребенка. Однако эту догму оспорили, когда в нескольких исследованиях в меконии новорожденных идентифицировали бактерии, бактериальную ДНК или бактериальные продукты [7] из амниотической жидкости [8] и плаценты [9]. Эти данные указывают на то, что небольшое количество микробов заселяет желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) еще внутриутробно. Вероятно, внутриутробное развитие кишечника, необходимое для энтерального питания после рождения, также происходит с участием микробиоты [9].
Пероральное введение меченого ЕМетососсыз /аваыт беременным мышам привело к тому, что этот микроб обнаружили в меконии новорожденных детенышей, но он отсутствовал в контрольной группе [7], что подтверждает возможность транслокации микроорганизмов из кишечника матери в кишечник плода через амниотическую жидкость. Другие исследования также показали, что материнские микробы могут транспортироваться в амнио-тическую жидкость [7, 9] и плаценту [10].
В ряде работ установлено, что неблагоприятное течение беременности - гестозы, гестационный диабет, плацентарная недостаточность - сопровождается изменением состава микробиоты амниотической жидкости и меко-ния и сопряжено в дальнейшем с повышением риска развития пищевой аллергии [11].
В большом канадском исследовании [12] установлены критерии «зрелости» кишечной микробиоты по данным секвенирования по 16S РНК проб стула, взятых в возрасте 3 мес у 950 клинически здоровых детей. Исследование повторили у тех же детей через год. Показано, что процесс созревания кишечного микробиома сопровождается увеличением определенных классов микробов: Blautia, Faecalibacterium prausnitzii, Coprococcus, Ruminococcus. У 212 детей из этой когорты к 1 году появились признаки атопии, ретроспективный анализ состава их кишечной микробиоты в возрасте 3 мес показал более низкий уровень ее зрелости еще до появления симптомов аллергии. Для понимания истоков этих различий исследователи проанализировали взятый после рождения меконий 100 детей из этой же когорты. Они обнаружили более низкое микробное разнообразие в меконии новорожденных, впоследствии развивших ато-пию, а также изменение уровня некоторых метаболитов аминокислот, витаминов и гормонов. Эти данные свидетельствуют о том, что изменения кишечного микро-биома и метаболома, влияющие на иммунную систему и предрасполагающие к развитию аллергии, существуют уже к моменту рождения ребенка и, вероятно, обусловлены пренатальными причинами.
Влияние способа родоразрешения на формирование микробиоты ЖКТ
Способ родоразрешения определяет микробную популяцию, с которой новорожденные соприкасаются в процессе родов. Например, при естественных родах ребенок заглатывает микробы, которые в это время колонизируют родовой канал матери. Эта прямая форма передачи микробного материала во время родов приводит к тому, что у младенцев, родившихся естественным путем, микробиота кишечника более сходна с микро-биотой матери по сравнению с другими способами [13]. В отличие от этого значительного совпадения между микробиотой матерей и их детей, рожденных путем кесарева сечения, не наблюдается [13]. Вероятно, факторы окружающей среды (например, место родов и хирургическое оборудование, окружающий воздух, другие дети и медицинские работники) оказывают большее влияние на микробиом детей, рожденных путем кесарева сечения [14]. Исследования показали, что состав ми-кробиоты кишечника таких новорожденных сходный с микробиотой материнской кожи [15]. Предполагается, что кесарево сечение является одной из причин нарушения микробиоты в раннем возрасте, и это может привести к долгосрочным последствиям [16]. У детей, рожденных путем кесарева сечения, наблюдается более низкое количество лактобацилл, бактероидов, медленное становление бифидобактерий, но большая частота выявления Clostridium difficile [17-19]. В отличие от детей, рожденных естественным путем, уровень бифидо-бактерий достигает достаточного количества только к 6 мес.
У детей, рожденных с помощью кесарева сечения, более высока вероятность развития атопических заболеваний в течение первых 2 лет жизни, что продемонстрировано в ряде работ, в частности, в большом исследовании LISA, включавшем 2500 здоровых доношенных новорожденных [20].
Влияние вида вскармливания на развитие микробиома ЖКТ
Грудное молоко - первый продукт, который получает ребенок после рождения, и состав молока непосредственно влияет на формирование микробиоты кишечника [21].
Грудное молоко обеспечивает ребенка необходимыми питательными веществами, в том числе необходимыми для размножения бактерий, содержит иммуномодулиру-ющие молекулы и живые микробы, которые способны колонизировать кишечник ребенка [22]. Характер вскармливания влияет на раннее постнатальное развитие микробиоты ЖКТ, что подтверждается наблюдаемым сходством между микробным составом молозива и меко-ния у детей, которых кормили грудью с первого часа после рождения. Идентичная бактериальная ДНК (Streptococcus thermophilus, Staphylococcus epidermidis и Bifidobacterium longum) обнаружена в грудном молоке матери и образцах кала ребенка [23]. Наиболее значимыми компонентами, обеспечивающими селективное формирование ми-кробиоты кишечника ребенка, являются олигосахариды грудного молока, которые оказывают бифидогенное и им-муномодулирующее действия, укрепляют кишечный барьер [24].
Дети на искусственном вскармливании имеют весьма разнообразный микробиоценоз ЖКТ, но он содержит более высокие уровни факультативных аэробов и строгих анаэробов и меньшее количество бифидобак-терий по сравнению с детьми на грудном вскармливании [25].
Раннее введение молочных смесей, докармливание ими в роддоме сопряжены с большей вероятностью сенсибилизации к белкам коровьего молока и развитием пищевой аллергии, повышают в дальнейшем риск развития целиа-кии, болезни Крона.
Влияние использования антибиотиков на развитие микробиоты ЖКТ у детей
Антибиотики чаще назначаются детям, рожденным путем кесарева сечения, а также недоношенным. Установлено, что назначение антибиотиков в перинатальном периоде связано с повышенным риском некоторых заболеваний, таких как пищевая аллергия, бронхиальная астма [26], ожирение [27], воспалительные заболевания кишечника [28] и другие аллергические и воспалительные состояния [29] в более старшем возрасте. Предполагается, что воздействие антибиотиков в течение пренатального, перинатального и постнатального периодов вызывает задержку становления микробиоты во 2-м полугодии жизни ребенка [30].
Большое проспективное исследование, включавшее более 14,5 тыс. детей, 70% которых получили хотя бы один курс антибиотиков в течение первых 2 лет жизни, показало достоверное повышение риска развития пищевой аллергии, бронхиальной астмы, целиакии, ожирения, аутизма в последующие 12 лет жизни [31]. Установлена прямая корреляция между количеством курсов антибиотиков и риском данных заболеваний. Эти разнообразные иммунопатологические, метаболические и нейропсихологические отдаленные последствия антибиотикотерапии подтверждают пагубную роль негативного воздействия на микробиоту именно в раннем возрасте.
Влияние микробов из окружающей среды
Путь переноса микробов из ближайшего окружения к новорожденным трудно проверить, но исследования показывают, что микробы из непосредственного окружения могут быть выделены из образцов фекалий ребенка [32]. Перекрестная передача между пациентами и распространение штаммов с множественной лекарственной устойчивостью могут приводить к вспышке заболеваний в отделениях новорожденных. Новорожденные из разных географических областей или разных больниц имеют различные микробные популяции [25]. Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование пробиотической терапии с использованием бифидобак-терий для профилактики сепсиса и некротизирующего энтероколита у 1310 недоношенных детей, родившихся от 23 до 30 нед беременности в 24 больницах на юго-востоке Англии, показало, что пробиотический штамм обнаружен в кале 85% детей основной группы и 37% в группе плацебо, что подтверждает возможность перекрестной колонизации [32]. Возможно, больничная среда, режимы кормления и лечения способствуют передаче микробов новорожденным. Тем не менее детали механизмов передачи, доминирующие микробные популяции в больничной среде и штаммы бактерий, которые имеют высокие шансы на успешную колонизацию ЖКТ новорожденных, остаются неясными и требуют дальнейшего изучения.
Таким образом, становление кишечной микробиоты -сложный, длительный и комплексный процесс, который начинается внутриутробно и продолжается после рождения. В настоящее время не существует стандартного норматива состава «здоровой» кишечной микробиоты на разных стадиях развития. Предполагается, что заселение микробиотой ЖКТ начинается в утробе матери, затем на микробный состав ЖКТ и численность видов у детей влияют многие факторы, которые могут прямо или косвенно нарушать микробное сообщество в течение периода роста. Это отражается на формировании иммунитета, центральной нервной системы, метаболических процессах, энергетическом обмене и повышает риск развития многих заболеваний, в первую очередь - пищевой аллергии, бронхиальной астмы, ожирения, хронических заболеваний органов пищеварения.
Можно ли предотвратить или уменьшить этот риск попыткой влияния на формирование микробиоценоза в раннем возрасте с помощью пробиотиков?
Пробиотики как мера профилактики
Возможности профилактического влияния пробиоти-ков на развитие хронических заболеваний обусловлены несколькими механизмами их действия, это:
• конкурентное подавление роста условно-патогенных бактерий и их адгезии к эпителию;
• усиление барьерных функций кишечного эпителия и снижение его проницаемости;
• модуляция иммунного ответа.
Пробиотические штаммы оказывают влияние на врожденный и адаптивный иммунный ответ на уровне эпителия, дендритных клеток, моноцитов/макрофагов, Т- и В-лимфоцитов, ЫК-клеток. Некоторые микробные паттерны, в частности микробные липополисахариды, гликопротеиды и формил-пептиды, которые покрывают мембрану, а также ДНК и РНК, могут улавливаться поверх-
ностными эпителиальными тол-подобными рецепторами (TLR) [33]. Однако микробная ДНК патогенов и комменсалов воспринимается рецепторами по-разному. Олиго-нуклеотиды, в которых содержатся неметилированные динуклеотиды, что свойственно патогенной и условно-патогенной микробиоте, улавливаются TLR с последующей стимуляцией воспалительного ответа. Эукариоидная ДНК, свойственная облигатным микробам, воспринимается TLR-9 и в присутствии адаптерного белка MyD88 не инициирует провоспалительный ответ, в частности, секрецию интерлейкина (ИЛ)-8 [34]. Пробиотические бактерии препятствуют активации транскрипционного фактора, блокируя деградацию его ингибитора IkB.
Пробиотики препятствуют также апоптозу путем активации антиапоптотической Akt-протеинкиназы и улучшают тем самым состояние кишечного эпителия, как показано в эксперименте с назначением Lactobacillus rhamnosus GG при цитокин-индуцированном апоптозе [35].
Пробиотические микробы распознаются дендритными клетками, которые регулируют адаптивный Т-клеточный иммунный ответ. Дендритные клетки кишечника отвечают за формирование иммунологической толерантности к собственной кишечной микробиоте и пищевым антигенам: они направляют дифференцировку Th0 в сторону образования Tr-клеток с соответствующей выработкой ИЛ-10 и трансформирующего фактора роста в (ТФР-в). Именно этот механизм обеспечивает толерантность к пищевым антигенам и собственной кишечной микробиоте. Толерогенное действие бифидобактерий младенческих штаммов продемонстрировано как в экспериментах in vitro на культуре кишечного эпителия, так и в клинических исследованиях [36]. Более того, метаболиты комменсалов - короткоцепочечные жирные кислоты (ацетат, бутират) способствуют усилению образования и привлечению в толстую кишку Tr-клеток (хоминг), усиливая то-лерогенное действие.
Очевидно, что разные штаммы пробиотиков способны по-разному восприниматься иммунной системой, более того - восприятие каждого из них может быть индивидуально, поскольку зависит от состояния иммунной системы и собственной микробиоты хозяина. Большинство клинических и экспериментальных исследований свидетельствует о том, что только определенные пробиотиче-ские штаммы лактобацилл (L. rhamnosus GG, Lactobacillus reuteri, Lactobacillus casei, но не Lactobacillus plantarum, Lactobacillus gasseri, Lactobacillus johnsonii) и младенческие штаммы бифидобактерий (Bifidobacterium animalis lactis, B. longum, но не Bifidobacterium adolescentis) оказывают стимулирующее воздействие на дендритные клетки кишечника с последующим образованием Tr-клеток и выработкой ИЛ-10, т.е. способствуют формированию иммунологической толерантности. Эта селективность объясняется способностью некоторых пробиотических штаммов связывать внутриклеточные молекулы адгезии 3-grabbing non-integrin (DC-SIGN), что облегчает индукцию дендритными клетками образования Tr-клеток [37]. Изменение регулируемого дендритными клетками баланса адаптивного иммунитета под влиянием пробиотиков сопровождается снижением, с одной стороны, провоспа-лительного ответа (Th1, Th12), с другой - образования Th2 и синтеза иммуноглобулина (Ig) E [38], что препятствует развитию аллергии.
Иммуномодулирующее действие пробиотиков раскрывает широкие перспективы для их применения в разных клинических ситуациях. Противовоспалительный эффект, оказываемый пробиотиками, может быть не только локальным, но и системным и сопровождается снижением как желудочно-кишечных, так и внекишечных проявлений воспаления [39].
В работах M. Kalliomaki и соавт. [40] показано достоверное снижение проявлений атопического дерматита при длительном применении у детей L. rhamnosus GG и B. animalis lactis Bb12. В группе детей, получавших пробиотики, отмечено снижение СБ4-лимфоцитов в крови и нарастание ТФР-ß. V. Rosenfeldt и соавт. [41] показали эффективность комбинации L. rhamnosus 19070-2 и L. reuteri DSM 122460 при лечении атопического дерматита. Однако не все работы продемонстрировали эффективность пробиотиков в лечении пищевой аллергии [42]. Замечено, что чем старше возраст пациента, тем меньший эффект оказывают пробиотики, что, вероятно, объясняется уже установившимся составом кишечной микробиоты. Поэтому более перспективным представляется профилактическое действие пробиотиков у детей в раннем возрасте.
Осознание определяющей роли раннего становления микробиоты в формировании иммунологической толерантности послужило основанием для идеи перинатального назначения пробиотиков.
Влияние перинатального назначения пробиотиков матери на колонизацию ими кишечника ребенка изучено в нескольких исследованиях. В большом норвежском исследовании с участием 415 женщин мультиштаммо-вый пробиотик, содержащий L. rhamnosus, L. acidophilus B. animalis ssp. lactis или плацебо, назначался матерям курсом начиная с 36-й недели беременности до 3 мес постна-тально на фоне кормления грудью [43]. Из всех поступающих с пробиотиком микробов только L. rhamnosus GG обнаружены в стуле детей основной группы на 10-й день жизни и в 3 мес. Но при повторном исследовании стула детей в возрасте 1-2 лет ни у кого из них не обнаружено пробиотических штаммов, введенных перинатально. В Новой Зеландии получены сходные результаты: 600 матерей получали L. rhamnosus GG и B. animalis ssp. lactis или плацебо с 35-й недели беременности до 6 мес кормления грудью, а их дети - с рождения до 2 лет. У 71,5% детей в возрасте 3 мес и 62,3% в 24 мес в стуле обнаружены L. rhamnosus GG [44]. В голландском исследовании беременные получали мультиштаммовый пробиотик в течение последних 6 нед перед родами, а их дети - с рождения до 1 года. В возрасте 1 мес у детей основной группы количество бифидобактерий в стуле достоверно выше, чем в группе плацебо [45]. Повышение уровня бифидобактерий в стуле на фоне перинатального приема матерью лак-тобацилл уже на 5-6-й день жизни ребенка показано в шведском исследовании (n=232) [46]. Однако общее богатство и разнообразие микробиоты кишечника детей, по данным большинства исследований, не имело достоверных отличий.
В 7 исследованиях изучалась микробиота грудного молока на фоне приема женщиной пробиотика, 6 из которых продемонстрировали колонизацию молока пробиотиче-скими штаммами. При этом значительно уменьшалось общее микробное число и количество стафилококков в молоке [47-49].
Анализ отделенных результатов перинатального и раннего назначения пробиотиков показал, что в большинстве исследований с назначением L. rhamnosus GG у детей основных групп наблюдалось значительное снижение частоты развития пищевой аллергии, атопического дерматита (отношение шансов 0,51) [34, 37]. Прием пробиотиков матерью на фоне кормления грудью снизил частоту развития мастита и боли в молочных железах (отношение шансов 0,65) [47-49]. Перинатальное назначение пробио-тика ассоциировано с повышением уровня ТФР-в в молозиве и ИЛ-10 в зрелом молоке [50]. У детей из группы риска развития аллергии, матери которых получали пробиотик перинатально и кормили детей исключительно грудью, в возрасте 3 мес в крови достоверно выше уровень IgM, IgA и IgG [51]. Отмечено также снижение частоты выявления C. difficile в стуле детей в возрасте 3 и 6 мес [51].
Заключение
Таким образом, перинатальное и раннее назначение пробиотиков способно повлиять на процесс становления кишечного микробиома и формирование иммунной системы ребенка, что сопровождается снижением риска развития в дальнейшем иммунопатологических заболеваний, прежде всего - пищевой аллергии. Однако не все пробиотики оказывают равнозначное воздействие. Среди всех пробиотических штаммов, как показали исследования, наибольшую эффективность в колонизации кишечника, влиянии на микробиом грудного молока и формирование иммунитета имеют L. rhamnosus GG и B. animalis lactis Bb12. Именно при их назначении достигнуты наилучшие результаты в снижении риска развития аллергии. Поэтому при выборе пробиотика у детей раннего возраста необходимо учитывать его состав.
Раскрытие интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Disclosure of interest. The author declares that she has no competing interests.
Вклад авторов. Автор декларирует соответствие своего авторства международным критериям ICMJE.
Authors' contribution. The author declares the compliance of her authorship according to the international ICMJE criteria.
Источник финансирования. Автор декларирует отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.
Funding source. The author declares that there is no external funding for the exploration and analysis work.
Литература/References
1. Dong TS, Gupta A. Influence of early life, diet and the environment on the microbiome. Clin Gastroenterol Hepatol. 2018;21(11):5-17.
2. Arboleya S, Binetti A, Salazar N, et al. Establishment and development of intestinal microbiota in preterm neonates. FEMS Microbiol Ecol. 2012;79:763-72.
3. Zaidi AZ, Moore SE, Okala SG. Impact of maternal nutritional supplementation during pregnancy and lactation on the infant gut or breastmilk microbiota: A systematic review. Nutrients. 2021;13:1137-62.
4. Timmerman HM, Rutten NBMM, Boekhorst J, et al. Intestinal colonisation patterns in breastfed and formula-fed infants during the first 12 weeks of life reveal sequential microbiota signatures. SciRep. 2017;7.
5. Pannaraj PS, Li F, Cerini C, et al. Association Between Breast Milk Bacterial Communities and Establishment and Development of the Infant Gut Microbiome. JAMA Pediatr. 2017;171:647.
6. Stewart CJ, Ajami NJ, O'Brien JL, et al. Temporal development of the gut microbiome in early childhood from the TEDDY study. Nature. 2018;62:82-92.
7. Jimenez E, Marin ML, Martin R, et al. Is meconium from healthy newborns actually sterile? Res Microbiol. 2008;159:187-93.
8. DiGiulio DB, Romero R, Amogan HP, et al. Microbial Prevalence, Diversity and Abundance in Amniotic Fluid During Preterm Labor: A Molecular and Culture-Based Investigation. PLoSONE. 2008:e3056.
9. Collado MC, Rautava S, Aakko J, et al. Human gut colonisation may be initiated in utero by distinct microbial communities in the placenta and amniotic fluid. Sci Rep Sep. 2016;6:23129.
10. Epstein FH, Goldenberg RL, Hauth JC, Andrews WW. Intrauterine Infection and Preterm Delivery. N Engl J Med. 2000;342:1500-7.
11. Приходченко Н.Г. Клинико-патогенетические механизмы формирования аллергии к белку коровьего молока у детей первого года жизни: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2020 [Prikhodchenko NG. Kliniko-patogeneticheskie mekhanizmy formirovaniia allergii k belku korov'ego moloka u detei pervogo goda zhizni: avtoref. dis. ... d-ra med. nauk. Moscow, 2020 (in Russian)].
12. Petersen C, Dai DLY, Bouth RCT, et al. A rich meconium metabolome in human infants is associated with early life gut microbiota composition and reduced allergic sensitization. Cell Reports Medicine. 2021;2:100280.
13. Backhed F, Roswall J, Peng Y, et al. Dynamics and stabilization of the human gut microbiome during the first year of life. Cell Host Microbe. 2015:17.
14. Martin R, Makino H, Yavuz AC. Early-Life events, including mode of delivery and type of feeding, siblings and gender, shape the developing gut microbiota. PLoS ONE. 2016;11:e0158498.
15. Chu DM, Ma J, Prince AL, et al. Maturation of the infant microbiome community structure and function across multiple body sites and in relation to mode of delivery. Nat Med. 2017;23:314-26.
16. Dominguez-Bello MG, Costello EK, Contreras M, et al. Delivery mode shapes the acquisition and structure of the initial microbiota across multiple body habitats in newborns. Proc Natl Acad. Sci U S A. 2010;107:11971-5.
17. Nagpal R, Tsuji H, Takahashi T, et al. Sensitive Quantitative Analysis of the Meconium Bacterial Microbiota in Healthy Term Infants Born Vaginally or by Cesarean Section. Front Microbiol. 2016;7.
18. Biasucci G, Rubini M, Riboni S, et al. Mode of delivery affects the bacterial community in the newborn gut. Early Hum Dev. 2010;86:13-5.
19. Penders J, Thijs C, Vink C, et al. Factors Influencing the Composition of the Intestinal Microbiota in Early Infancy. Pediatrics. 2006;118:511-21.
20. Negele K, Heinrich J, Borte M, et al. Mode of delivery and development of atopic disease during the first 2 years of life. Pediatr Allergy Immunol. 2004;15:48-54.
21. Guaraldi, F, Salvatori, G. Effect of breast and formula feeding on gut microbiota shaping in newborns. Front Cell Infect Microbiol. 2012;2:94.
22. Williams JE, Price WJ, Shafii B, et al. Relationships among Microbial Communities, Maternal Cells, Oligosaccharides, and Macronutrients in Human Milk. J Hum Lact. 2017;33:540-51.
23. Perez PF, Dore J, Leclerc M, et al. Bacterial Imprinting of the Neonatal Immune System: Lessons from Maternal Cells? Pediatrics. 2007;119:e724-32.
24. Sela DA, Chapman J, Adeuya A, et al. The genome sequence of Bifidobacterium longum subsp. infantis reveals adaptations for milk utilization within the infant microbiome. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105:18964-9.
25. Stark PL, Lee A. The Microbial Ecology of the Large Bowel of Breastfed and Formula-fed Infants during the First Year of Life. J Med Microbiol. 1982;15:189-203.
26. Chu S, Yu H, Chen Y, et al. Periconceptional and gestational exposure to antibiotics and childhood asthma. PLoS ONE. 2015;10:e0140443.
27. Azad MB, Bridgman SL, Becker AB, Kozyrskyj AL. Infant antibiotic exposure and the development of childhood overweight and central adiposity. Int J Obes. 2014;38:1290-8.
28. Hviid A, Svanstrom H, Frisch M. Antibiotic use and inflammatory bowel diseases in childhood. Gut. 2011;60:49-54.
29. Metsala J, Lundqvist A, Virta LJ, et al. Mother's and offspring's use of antibiotics and infant allergy to cow's milk. Epidemiology. 2013;24:303-9.
30. Bokulich NA, Chung J, Battaglia T, et al. Antibiotics, birth mode, and diet shape microbiome maturation during early life. Sci Transl Med. 2016;8:343-2.
31. Aversa Z, Atkinson EJ, Schafer MJ, et al. Association of infant antibiotic exposure with childhood health outcomes. Mayo Clinic Proc. 2021;96(1):66-77.
32. Turvey SE, Subbarao P. Impact of maternal intrapartum antibiotics, method of birth and breastfeeding on gut microbiota during the first year of life: A prospective cohort study. Int J Obstet Gynaecol. 2016;123:983-93.
33. Rakoff-Naboum S, Paglimo J, Eslami-Varzanch F, et al. Recognition of commensal microflora by toll-like receptors is required for intestinal homeostasis. Cell. 2004;118:229-41.
34. Ng SC, Hart AL, Kamm MA, et al. Mechanisms of action of probiotics: recent advances. Inflamm. Bowel Dis. 2009;15(2):301-12.
35. Yan F, Polk DB. Probiotic bacterium prevents cytokine-induced apoptosis in intestinal epithelial cells. J Biol Chem. 2002;277:50959-65.
36. Righy R, Kamm MA, Knight SC, et al. Pathogenic bacteria stimulate colonic dendritic cells to produce pro-inflammatory IL-12 while the response to probiotic bacteria is to produce anti-inflammatory IL-10. Gut. 2002;50:A70.
37. Smits HH, Engering A, van Der KD, et al. Selective probiotic bacteria induce IL-10-producing regulatory T cells in vitro by modulating dendritic cell function through dendritic cell-specific intercellular adhesion molecule 3-grabbing nonintegrin. J Allergy Clin Immunol. 2005;115:1260-7.
38. Houghteling PD, Walker WA. Why is initial bsterial colonization of the intestine important to infants' and children's health. J Pediatr Gasteroenterol Nutr. 2015;60(3):294-307.
39. Fang H, Elina T, Heikki A, et al. Modulation of humoral immune response through probiotic intake. Immunol Med Microbiol. 2000;29:47-52.
40. Kalliomaki M, Isolauri E. Role of intestinal flora in the development of allergy. Curr Opin All Clin Immunol. 2003;3(1):15-20.
41. Rosenfeldt V, Benfeldt E, Nielsen SD, et al. Effect of probiotic Lactobacillus strains in children with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol. 2003;111:389-95.
42. Brouwer ML, Wolt-Plompen SA, Dubois AE, et al. No effects of probiotics on atopic dermatitis in infancy: a randomized placebo-controlled trial. Clin Exp Allergy. 2006;36:899-906.
43. Dotterud CK, Avershina E, Sekelja M, et al. Does Maternal Perinatal Probiotic Supplementation Alter the Intestinal Microbiota of Mother and Child? J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2015;61:200-7.
44. Murphy R, Morgan X, Wang X, et al. Eczema-protective probiotic alters infant gut microbiome functional capacity but not composition: Sub-sample analysis from a RCT. Benef Microbes. 2019;10:5-17.
45. Rutten NBMM, Gorissen DMW, Eck A, et al. Long Term Development of Gut Microbiota Composition in Atopic Children: Impact of Probiotics. PLoS ONE. 2015;10:e0137681.
46. Abrahamsson TR, Sinkiewicz G, Jakobsson T, et al. Probiotic Lactobacilli in Breast Milk and Infant Stool in Relation to Oral Intake during the First Year of Life. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2009;49:349-54.
47. Fernández L, Cárdenas N, Arroyo R, et al. Prevention of Infectious Mastitis by Oral Administration of Lactobacillus salivarius PS2 During Late Pregnancy. Clin Infect Dis. 2016;62:568-73.
48. Jiménez E, Fernández L, Maldonado A, et al. Oral Administration of Lactobacillus strains isolated from breast milk as an alternative for the treatment of infectious mastitis during lactation. Appl Environ Microbiol. 2008;74:4 6 5 0-5.
49. Hurtado JA, Maldonado-Lobón JA, Díaz-Ropero MP, et al. Oral administration to nursing women of Lactobacillus fermentum CECT5716 prevents lactational mastitis development: A randomized controlled trial. Breastfeed Med. 2017;12:202-9.
50. Baldassarre ME, Cacciotti F, Miccheli A, et al. Co28 Vsl#3 Probiotic maternal supplementation affects breast milk composition and newborn faeces microbiota. Dig Liver Dis. 2012;44:S253.
51. Zaidi AZ, Moore SE, Okala SG. Impact of Maternal Nutritional Supplementation during Pregnancy and Lactation on the Infant Gut or Breastmilk Microbiota: A Systematic Review. Nutrients. 2021;13:1137. DOI:10.3390/nu13041137
52. Schmidt RM, Laursen RP, Bruun S, et al. Probiotics in late infancy reduce the incidence of eczema. A randomized controlled trial. Pediatr Allergy Immunol. 2019;00:1-6.
Статья поступила в редакцию / The article received: 08.12.2021 Статья принята к печати / The article approved for publication: 01.07.2022
omnidoctor.ru
