CC BY
87
ПРАВО
Принята к печати: 21.04.2020 Опубликована on-line: 20.06.2020
DOI: 10.23868/202004014
проблемы регулирования разработки клеточных препаратов: как ускорить их вывод на рынок в россии и еаэс
Р.Р. Ниязов1, Р.В. Деев2' 3, М.А. Драницына1, И.Е. Ясный4, Е.В. Гавришина1, А.Н. Васильев1
1 ООО «Центр научного консультирования», Москва, Россия ¡1оступила: 11.11.2019
2 Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия
3 ПАО «Институт стволовых клеток человека», Москва, Россия
4 Inbio Ventures, Москва, Россия
regulatory considirations for cellular products development: how to accelerate the marketing authorisation in russia and eaeu
R.R. Niyazov1, R.V. Deev2, M.A. Dranitsyna1, I.E. Yasniy3, E.V. Gavrishina1, A.N. Vasiliev1
1 Center for Scientific Advice Ltd., Moscow, Russia
2 I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, Saint Petersburg, Russia
3 Human Stem Cells Institute, Moscow, Russia
4 Inbio Ventures, Moscow, Russia
e-mail: pippin.2k@gmail.com
На протяжении ряда лет в России проводится работа по созданию условий для развития препаратов, содержащих в качестве действующего начала живые клетки. Однако приемлемая регуляторная модель, в рамках которой можно было бы разрабатывать и впоследствии выводить на рынок клеточные препараты, соответствующие при этом международным требованиям, предъявляемым к безопасности, эффективности и качеству, пока не создана. Более того, помимо национальной модели, появились правила Евразийского экономического союза, создающие параллельный и более понятный путь разработки и внедрения в медицинскую практику этой важной группы препаратов. В настоящей статье мы рассматриваем отечественную и евразийскую системы регулирования обращения препаратов, содержащих живые клетки в качестве активного ингредиента, а также предлагаем некоторые возможные меры по стимулированию развития этого биотехнологического направления.
Ключевые слова: клеточная терапия, регенеративная медицина, клеточная линия, трансплантация, БМКП.
The environment for the development of products containing live cells as an active substance is being set up in Russia for several years. However, the acceptable regulatory framework, which would have allowed to develop and place cell therapy products on the market, complying with international requirements for safety, efficacy, and quality, has not been yet established. Moreover, in addition to the national legal framework, the Eurasian Economic Union regulatory model has emerged that introduces in parallel a more straightforward pathway for the development and clinical use of this important medical product category. In this paper we address the domestic and Eurasian regulatory systems for products containing live cells as an active ingredient and suggest certain possible approaches to support this area of biotechnology.
Keywords: Cell therapy, regenerative medicine, cell line, transplantation, BMCP.
Введение
Достижения последних лет в области фармацевтической биотехнологии, включая достижения генной инженерии, клеточной и молекулярной биологии, привели к появлению принципиально новых терапевтических продуктов, открывающих возможности для терапии и даже полного излечения заболеваний, ранее считавшихся неизлечимыми. Эти новые терапевтические группы, как правило, имеют биологическое происхождение, представляя собой либо продукты биосинтеза, либо являясь клетками или тканями человека. В ряде случаев клетки и ткани могут подвергаться наращиванию, формированию клеточных линий и (или) банков клеток, генетической модификации и т. д., однако возможно и их применение в нативном виде или лишь с незначительной обработкой.
Существование множества технологических решений для получения биопрепаратов, в том числе на основе клеток, а также способов их получения, обработки (в том числе с использованием промышленных процессов), хранения и реализации диктует необходимость использования научно выверенных методов производства и обеспечения качества, а также подтверждения их безопасности и эффективности при заявляемых терапевтических показаниях.
Для регулирования этих новых терапевтических продуктов требуется сложная система дифференциальных
требований, которая позволила бы учесть следующие аспекты:
• особенности источников получения клеток и тканей (организм человека);
• чрезвычайно сильную подверженность клеток и тканей влиянию условий заготовки, обработки и хранения;
• восприимчивость к инфекционным агентам;
• разные риски для пациентов вследствие различий технологии их заготовки, обработки и модификации.
Такая система должна позволять тонкое регулирование разработки, производства и получения разрешения для медицинского применения (как в клинических исследованиях, так и в рутинной медицинской практике) этой категории препаратов, обеспечивая приемлемый баланс для общества между интересами защиты здоровья населения и возможностями и усилиями разработчиков.
В настоящее время заметно отставание нашей страны в области клеточной и тканевой терапии (называемой также регенеративной медициной) от Европейского союза (ЕС), США, Японии, Южной Кореи, Швейцарии, Канады и т. д. Такое отставание объясняется множеством разных причин, однако не на последнем месте стоит относительно неупорядоченная регуляторная регламентация процессов разработки, производства и вывода на рынок терапевтических
препаратов на основе живых клеток. В настоящей работе мы анализируем, как тканевые и клеточные препараты регулируются в России и в рамках Евразийского экономического союза (ЕАЭС) в сопоставлении с зарубежными подходами1. Мы осветим области действующего законодательства, создающие препятствия для развития регенеративной медицины в России, и осветим возможные подходы, которые могли бы внести вклад в создание благоприятной институциональной среды для разработки и применения терапевтических клеточных препаратов, предназначенных для решения насущных медицинских проблем, включая переход на регуляторные правила в рамках ЕАЭС.
проблемы регулирования терапевтических клеточных препаратов в России и ЕАЭС
Последствия выведения клеточных препаратов из фармацевтического регулирования
В 2016 г. был принят Федеральный закон от 23 июня 2016 г. № 180-ФЗ «О биомедицинских клеточных продуктах» (далее — ФЗ-180), который в числе прочего закрепил определение биомедицинского клеточного продукта (БМКП), вывел их из фармацевтического законодательства и создал альтернативный административный режим регулирования этих продуктов. Помимо избыточного определения «обращение», приведенного в ст. 1, которое мы отметили в своей предыдущей статье, следует обратить внимание на следующие важные аспекты, затрудняющие разработку и вывод на рынок клеточных препаратов в России.
Согласно определению, приведенному в п. 1 ст. 2, БМКП в качестве основного компонента содержит клеточную линию как источник клеток. При этом согласно п. 7 ст. 2 клеточная линия — это стандартизованная популяция клеток одного типа с воспроизводимым клеточным составом, полученная путем изъятия из организма человека биологического материала с последующим культивированием клеток вне организма человека.
Во-первых, приведенное определение клеточной линии отличается от международного принятого и содержащегося в руководстве Международного совета по гармонизации технических требований к регистрации лекарств для медицинского применения (ICH) Q5D [1]: разновидность популяции клеток, получаемой путем серийного субкультивирования популяции первичных клеток, из которой можно сформировать банк клеток. Вероятно, разработчики ФЗ-1 80 отказались от использования определения ICH, поскольку оно содержится в документе, регулирующем биотехнологические лекарства. Вместе с тем принципиальные отличия между двумя определения, пожалуй, отсутствуют.
Во-вторых, определение в ФЗ-180 фактически исключает возможность применения закона в ближайшие годы к каким-либо терапевтическим клеточным препаратам, поскольку на сегодняшний день ни за рубежом, ни в России препараты на основе клеточных линий не зарегистрированы, хотя работа в этом направлении и ведется. В частности, ни аутогенные культивированные хондроциты (MACI) [2], ни сипулейцел-T (Provenge) [3], ни азфицел-T (Laviv) [4], ни CAR-T *: тизагенлеклейцел (Kymriah) [5] и аксикабта-гена цилолейцел (Yescarta) [6], ни реместемсел-L (Proch ymal) [7], зарегистрированные за рубежом, не являются клеточными линиями. Они представляют собой аутоклетки, которые могли подвергаться наращиванию или субкультивированию (необязательно). Одобренные препараты
T-клетки с химерным антигенным рецептором.
на основе аллогенных клеток также пока не являются клеточными линиями [8]. При этом простое наращивание клеток (как правило, число субкультивирований ограничено 2-4 пассажами) не позволяет получить клеточную линию, ибо клеточная линия должна представлять собой стандартизированную и воспроизводимую популяцию клеток. Обычно клеточная линия формируется из одной или нескольких клеток-предшественниц за счет клональной экспансии, а не путем культивирования пула выделенных от пациента нестандартизированных клеток, как делается в случае современных клеточных препаратов. Таким образом, приведенное определение фактически выводит из-под регулирования закона реальные клеточные препараты. Регулирование таких нестандартизированных препаратов, получаемых от пациента в рамках ФЗ-180 следовало бы рассматривать как нарушение.
Следующей большой проблемой выведения клеточных препаратов из-под фармацевтического регулирования является невозможность прямого (без принятия дополнительных отсылочных положений) применения к БМКП многих научных и технических стандартов разработки, производства, контроля качества и изучения лекарств. Например, большинство клинических требований к разработке не является препарат-специфичным, а определяется заболеванием или состоянием, на которое направлен медицинский продукт. В частности, фазы разработки, виды исследований (подбор дозы, оценка безопасности, оценка эффективности и т. п.) определяются во многом клинической картиной, а не тем, является ли препарат низкомолекулярным соединением, биотехнологической конструкцией или клеточным препаратом. Это подчеркивается в соответствующих европейских и американских документах, в которых, когда речь заходит о вопросах клинической разработки клеточных препаратов, заявители отсылаются к общим клиническим руководствам, включая общие вопросы планирования, выбора контрольных групп, выработки гипотез и биостатистического анализа [9-12]. Действительно, такие стандартно изучаемые конечные точки при онкологических заболеваниях, как полный ответ, общая частота ответа или выживаемость без прогрессиро-вания, не зависят от природы действующего вещества [13].
Кроме того, в зарубежных юрисдикциях к клеточным препаратам применимы общие указания касательно доклинической оценки безопасности биотехнологических препаратов, вопросы составления спецификаций на биопрепараты, требования к исследованиям фармакологической безопасности, вопросы сопоставимости в ходе разработки, вопросы прионной и вирусной безопасности, оценки туморогенности, стабильности, вали-дации процесса производства и многое другое [9, 14]. Наконец, к клеточным препаратам применимы многие фармакопейные предписания, в том числе по оценке микробиологической чистоты и стерильности, жизнеспособности клеток, туморогенности, клеточности и др. важных показателей [9, 15]. То же применимо к правилам фармаконадзора, т. е. пострегистрационной оценке безопасности препаратов, находящихся на рынке. Таким образом, в ЕС и США требования, предъявляемые к клеточным препаратам, гармонично встроены в общую систему научно-технических стандартов и критериев, применяемых к лекарственным препаратам. По этой причине выведение БМКП из лекарственного регулирования требует не только необоснованного создания с нуля новой регуляторной системы, но и повторного составления и принятия научно-технических стандартов, во многих из которых слова «лекарственный препарат» просто должны быть заменены на БМКП. Более того, поскольку научно-технические стандарты разработки,
изучения производства и контроля качества лекарств постоянно совершенствуются, то и дублируемые в отношении БМКП нормы также нужно поддерживать в актуальном состоянии.
Следует отметить, что среди порядка 50 документов, принятых на сегодняшний день в области регулирования БМКП, не более 2-3 содержат специальные технические требования. Большинство документов являются фактически повторением аналогичных документов, созданных в отношении лекарств. Это привело к необоснованному раздуванию комплекса требований, что идет вразрез с политикой Правительства России в области «регуля-торной гильотины». Более того, число административных документов в области регулирования БМКП, вследствие фрагментарности рассматриваемых в них вопросов, уже равно числу действующих в отношении лекарственных препаратов, или даже превысило его.
Вместе с тем в двух подзаконных актах, посвященных БМКП, приводятся некоторые технические и научные требования. Не ставя своей целью их глубокий анализ, отметим лишь некоторые явные недочеты, свидетельствующие о недостаточной проработке этих документов. Так, в документе по надлежащей клинической практике БМКП [16] упоминается изучение «кинетики (включая метаболизм, всасывание, связывание с белками плазмы, распределение и выведение)», тогда как в Директиве 2001/83/ЕС Евросоюза указывается, что «Стандартные фармакокинетические исследования для изучения абсорбции, распределения, метаболизма и экскреции не требуются. Вместе с тем необходимо изучить такие параметры, как жизнеспособность, срок жизни, распределение, рост, дифференцировка и миграция, если только иное должным образом не обосновано в заявлении на основании вида рассматриваемого препарата» (раздел 4.3.2 части IV дополнения I). Разъясняя это положение законодательства, научные руководства Европейского агентства по лекарствам (EMA) вторят, что традиционные исследования абсорбции, распределения, метаболизма и выведения, как правило, не релевантны для лекарственных препаратов на основе клеток; в отношении клеток следует изучать биораспределение и персистенцию [9, 11], которые, однако, в российском документе не упоминаются. Более того, сам документ нельзя в полной мере назвать правилами надлежащей клинической практики, ибо в нем отсутствуют важные положения, которые есть в эталонном документе — ICH E6(R2) «Надлежащая клиническая практика» [17], включая вопросы документирования и мастер-файла исследования. Таким образом, исследования, проведенные в соответствии с правилами для БМКП, не будут признаваться за рубежом, что создаст дополнительные препятствия для экспортеров. Более того, нельзя будет быть полностью уверенными в достоверности результатов клинических исследований, проведенных в соответствии с такими правилами, равно как и защищенности субъектов исследований.
Целесообразно также кратко остановиться на документе, устанавливающем правила работы с БМКП [18]. Вероятно, этот документ составлен на основании зарубежных правил по надлежащей тканевой практике (Good Tissue Practice, GTP). Правила GTP применимы исключительно к немодифицированным клеткам и тканям, предназначенным для трансплантационных целей, тогда как модифицированные клетки, например подвергшиеся стандартизации и из которых в дальнейшем сформирована клеточная линия (т. е. БМКП), требуют соблюдения надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice, GMP). В частности, в разделах отечественного документа, посвященных заготовке, обработке, производству и контролю
качества БМКП, практически не уделяется внимания асептическому производству, отсутствуют положения, касающиеся наращивания или культивирования клеток, формирования клеточной линии, генетической разработки и генетической модификации, обработки факторами роста, ферментами или цитокинами и т. д. Тогда как европейский документ, касающийся GMP лекарственных препаратов передовой терапии, в достаточной степени освещает эти важные аспекты [19], без учета которых невозможно обеспечить надлежащие качество и безопасность клеточных препаратов. Наконец, в документе для БМКП не установлены стандарты работы с клеточными линиями, которые, казалось бы, должны были стать ключевыми научно-техническими требованиями законодательства о БМКП. Указанные стандарты содержатся в упомянутом выше руководстве ICH Q5D.
Кроме того, в российском документе, устанавливающем правила работы с БМКП, приводятся небольшие несистематизированные сведения касательно доклинических исследований. Документ, в частности, предусматривает проведение исследований тумороген-ности и онкогенности (следует отметить, что этот термин в современном регулировании медицинских продуктов, включая клетки, практически не используется; предпочтение отдается термину «канцерогенность»). Тогда как Директива 2001/83/EC касательно данного вопроса устанавливает, что «стандартные исследования канце-рогенности и генотоксичности не требуются, за исключением туморогенного потенциала препарата». Таким образом, требование об оценке онкогенности избыточно.
Далее следует отметить неразрешенность коллизии касательно генетически модифицированных клеток. Согласно Федеральному закону от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (далее — ФЗ-61) генотерапевтические препараты являются лекарственными, при этом в ФЗ-180 генетически модифицированные клетки не упоминаются, однако в подзаконных актах возможность генетической модификации клеточной линии допускается; лекарственные препараты, содержащие генетически модифицированные клетки, в России не зарегистрированы. Вместе с тем в ЕС, согласно ст. 2(5) Регламента (EC) № 1394/2007: «препарат, который может подпадать под определение: лекарственного препарата для терапии соматическими клетками или тканеинженерного препарата и генотерапевтического лекарственного препарата, должен рассматриваться в качестве генотерапевтического лекарственного препарата», поскольку генетическая модификация приводит к бол ьшим рискам для пациентов и требует более широкого арсенала средств оценки безопасности таких препаратов, включая исключение возможности вставочного мутагенеза, непреднамеренной генетической модификации генеративных клеток и избыточной трансдукции клеток, ведущей к неконтролируемой экспрессии трансгенов.
Большой проблемой является слабая регламентация вопросов донорства исходных материалов, т. е. клеток и тканей. Так, отсутствуют выверенные медицинские критерии отбора и отвода доноров (как прижизненных, так и посмертных), отсутствуют детальные требования к лабораторному тестированию доноров и требования, предъявляемые к определению биологических маркеров; практически не проработаны процедуры заготовки тканей и клеток; вопросы информированного согласия затронуты лишь поверхностно. Технический порядок инспектирования организаций, занимающихся заготовкой тканей и клеток человека, не выработан. Вместе с тем эти вопросы достаточно детально рассматриваются в европейских правовых актах [20, 21], включая вопросы инспектирования
заготовителей [22, 23], более того, именно они лежат в основе всего регулирования клеточной терапии.
Здесь же следует отметить, что регулированию БМКП уделяется непропорционально большое внимание, хотя пользу от их применения извлекает очень небольшое число пациентов (счет идет пока только на сотни). При этом практически не упорядочены вопросы трансплантации тканей и клеток, которая могла быть помочь тысячам и даже сотням тысяч пациентов. Именно это направление — терапевтическое использование немодифициро-ванных донорских тканей и клеток для трансплантации (пересадка костного мозга, сухожилия, роговицы, костных лоскутов и кожи, жировой ткани и т. д.) — на порядок более развито за рубежом и является важным аспектом оказания медицинской помощи. Трансплантация тканей, как неоднократно было сказано, лежит в основе более продвинутых клеточных технологий. У нас, к сожалению, происходит инверсное развитие.
Вопросы перехода на евразийское регулирование
В 2014 г. президентами трех стран: России, Беларуси и Казахстана было подписано Соглашение о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза (далее — Соглашение, ЕАЭС) [24], которое заложило основу единого для государств-членов рынка лекарственных препаратов. Немногим позднее к Соглашению присоединились Армения и Киргизия. Положения Соглашения и принимаемых в его развитие актов превалируют над национальным законодательством в соответствии с положениями конституций государств — членов ЕАЭС, включая Российскую Федерацию. Другими словами, в случае возникновения коллизий между положениями национального законодательства и документов, составляющих право ЕАЭС, применяются союзные положения.
Важной особенностью регулирования обращения лекарственных препаратов, закрепленным в ч. 1 ст. 3 Соглашения, является принцип разработки документов во исполнение условий соглашения на основе международных норм. Основополагающим документом, определяющим условия выведения на рынок Союза лекарственных препаратов и принятым во исполнение Соглашения, являются Правила регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения в ЕАЭС (далее — Правила регистрации и экспертизы) [25].
Положения указанных правил были во многом заимствованы из европейской Директивы 2001/83/EC. В частности, приложение № 1 к правилам, предъявляющее требования к содержанию регистрационного досье, практически полностью воспроизводит дополнение I к указанной директиве.
По аналогии с положениями директивы, приложение № 1 к Правилам регистрации и экспертизы содержит часть IV, озаглавленную как «Высокотехнологичные лекарственные препараты». Именно так было решено перевести европейский термин «лекарственные препараты передовой терапии» (advanced therapy medicinal products). Часть IV относит к высокотехнологичным: генотерапевтические лекарственные препараты, лекарственные препараты на основе соматических клеток и препараты тканевой инженерии. Тем самым, поскольку определение БМКП, приведенное в ФЗ-180, и определение лекарственного препарата на основе соматических клеток, приведенное в части IV, а также интерпретация понятия «препараты тканевой инженерии» (определение в Правилах регистрации и экспертизы не приводится в виду его отсутствия в первоисточнике) подразумевают
один и тот же объект — клетки человека (подвергнутые существенной манипуляции и (или) предназначенные для негомологичного применения), то препараты на основе таких клеток должны регистрироваться и в последующем регулироваться в соответствии с требованиями ЕАЭС.
До 2021 г., пока действие Правил регистрации и экспертизы в отношении новых регистраций является факультативным, БМКП могут регистрироваться по национальным правилам, но начиная с 2021 г., регистрация должна быть возможна только по правилам ЕАЭС. Вместе с тем, как указывалось выше, поскольку БМКП призваны регулировать исключительно препараты, содержащие клеточные линии, и поскольку такие препараты пока нигде не зарегистрированы, то серьезных последствий для разработчиков не предвидится. Наоборот, начнут применяться понятные международно принятые правила, которые облегчат разработку и выведение на рынок этой категории препаратов, в особенности CAR-T.
Большим преимуществом положений части IV приложения № 1 по сравнению с ФЗ-180 и его подзаконными актами (в которых практически отсутствуют научно-технические требования к разработке и наполнению регистрационного досье) является стройная, взаимосвязанная и учитывающая особенности этих препаратов система требований по подготовке регистрационного досье в рамках правил ЕАЭС. Во-первых, констатируется, что высокотехнологичные лекарственные препараты являются биологическими, поэтому к ним применимы соответствующие общие положения касательно разработки препарата и процесса его производства, валидации производства и аналитических методик, составления спецификаций, применимости фармакопейных положений и др., которые приведены в части I приложения № 1 (положения части I приложения № 1 применяются к новым оригинальным лекарственным препаратам, к коим относятся все без исключения клеточные препараты).
Далее в части IV для регистрационных досье высокотехнологичных лекарственных препаратов устанавливается необходимость соблюдения требований к формату (модули 1-5) регистрационного досье, описанные в части I приложения № 1. Речь о формате общего технического документа. После этого предусматривается, что технические требования к модулям 3-5 необходимо применять к высокотехнологичным биологическим лекарственным препаратам, как описано в части I приложения № 1. Тем самым во всех случаях, когда особенности высокотехнологичных лекарственных препаратов не влияют на общие требования ко всем лекарствам, действуют такие общие положения (например, касательно большей части клинических исследований для доказательства безопасности и эффективности, нормы Надлежащей лабораторной практики (Good Laboratory Practice, GLP) и Надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice, GCP), требования к составлению спецификаций и т. д.).
Наконец, специальные требования к высокотехнологичным лекарственным препаратам, описанные в самой части IV, уточняют, как требования части I приложения № 1 применяются к этой группе лекарственных препаратов.
Здесь следует отметить, что приложение № 1 также служит основой для составления технических руководств и рекомендаций, которые принимает Евразийская экономическая комиссия для развития и детализации положений этого приложения. С Правилами регистрации и экспертизы тесно связаны Правила проведения исследований биологических лекарственных средств в ЕАЭС (Правила для биопрепаратов) [26], соблюдение которых в применимых случаях обязательно в случае биологических лекарственных препаратов, включая
высокотехнологичные. В Правилах для биопрепаратов также приведены важные требования, непосредственно касающиеся клеточных препаратов, включая вопросы разработки и контроля качества клеточных линий и банков клеток, вирусной безопасности, генетической разработки, составления спецификаций, изучения стабильности, составления досье на клиническое исследование в части качества, обеспечения сопоставимости при изменении препарата во время разработки и другие аспекты, критичные для успешной разработки.
Несмотря на то что специальные положения в отношении высокотехнологичных лекарственных препаратов в Союзе пока не выработаны, важно учитывать, что приложение № 1 к Правилам регистрации Союза содержит лишь общие требования, предъявляемые к составлению регистрационного досье. Детальные требования к видам и объему исследований, критериям оценки, достигаемым целям и т. д. содержатся в многочисленных документах, составляющих право ЕАЭС, включая документы, находящиеся в разработке. Кроме того, учитывая, что в ближайшее время не представляется возможной транспозиция всех применимых документов ICH, ВОЗ, EMA, FDA и т. д., содержащих принятые регуляторным сообществом научные критерии безопасности, эффективности и качества, разработчикам высокотехнологичных лекарств и регуляторам ЕАЭС целесообразно также обращаться к первоисточникам, чтобы отвечать современным научным требованиям, предъявляемым к их разработке, поскольку научные стандарты безопасности, эффективности и качества не имеют национальных границ, носят универсальный характер и основаны на современных знаниях в области биологии человека, фармакологии, биотехнологии, материаловедении и производственных процессов. Такой подход в полной мере соответствует духу Соглашения, закрепляющего использование международных норм при выработке политики в области регулирования обращения лекарственных препаратов (статья 3), и только он позволит создавать продукты с экспортным потенциалом, интересные для зарубежных рынков, и позиционировать Россию и (или) ЕАЭС на глобальном уровне. Более того, научные положения документов ЕАЭС, основанные на документах ICH, EMA, FDA, ВОЗ, других организаций, составляющих научные стандарты разработки, производства и обеспечения качества, а также подтверждения безопасности и эффективности лекарственных препаратов, следует соотносить с оригинальным текстом и заложенным в него смыслом, невзирая на возможные погрешности, возникшие при переносе регуляторных норм в документы ЕАЭС, т. к. документы ЕАЭС разрабатываются на основании принципа гармонизации с международными стандартами.
Независимо от того, в соответствии с какими документами будут регулироваться клеточные препараты в будущем, очевидно, что текущее положение вещей не позволяет планомерно разрабатывать и выводить на рынок клеточные препараты, затрачивая при этом оптимальные временные, материальные и кадровые ресурсы.
Меры по стимуляции и поддержке
разработки и выведения на рынок
препаратов регенеративной медицины
В заключение целесообразно рассмотреть меры, которые, по нашему мнению, целесообразно принять для устранения отставания в области применения препаратов на основе клеток человека в терапевтических целях. Очевидно, что требуется принятие комплекса мер в области подготовки специалистов, развития биотехнологического сектора, совершенствования системы оказания
медицинской помощи. Однако немаловажную роль также играют подходы по созданию и развитию регуляторно-административных режимов и научно-технических стандартов разработки, производства и контроля качества, выведения на рынок и пострегистрационного надзора за этой группой терапевтических препаратов.
На наш взгляд для этого требуется.
1 . Реалистичный подход к проблеме, который учитывал бы ее разноплановость с точки зрения необходимости комплексного регулирования. В частности, целесообразно было бы создать рабочую группу, которая по результатам оценки зарубежного опыта регулирования и научной экспертизы клеточных препаратов предложила бы варианты развития регенеративной медицины, максимально заимствуя полезный зарубежный опыт и положения научно-технических руководств, а также условия административных режимов.
Очень важно не игнорировать обоснованную сложность европейских и американских систем регулирования, поскольку они складывались десятилетиями и учитывают многочисленные аспекты, влияющие на донорство, разработку, производство, контроль и выведение на рынок. Сложная проблема требует сложного, но при этом понятного и логичного регулирования, тогда как необоснованное упрощение будет приводить к отставанию. Именно такие сложные системы позволили вывести на рынок успешные высокотехнологичные лекарственные препараты за рубежом.
2. Целесообразно по аналогии с зарубежными системами ввести дифференцированное регулирование клеточных препаратов в зависимости от их назначения, способа получения и масштаба изготовления (производства). В частности, требуется самостоятельное, но связанное с фармацевтическим законодательством регулирование вопросов донорства и трансплантации клеток и тканей (включая костный мозг, гаметы и эмбрионы и др.), поскольку эти продукты сами по себе представляют высокую медицинскую ценность. Также важно обеспечить надлежащее использование человеческих тканей и клеток в производстве клеточных лекарственных препаратов. Кроме того, требуется совершенствование законодательства в области донорства крови и его доведение до европейских и ВОЗовских стандартов.
Дифференциальный подход к регулированию должен также предусматривать возможность применения клеточных лекарственных препаратов без их регистрации, если они предназначены для единичных пациентов, как это происходит в ЕС. Вместе с тем условия производства таких клеточных препаратов должны отвечать современным стандартам и обеспечивать безопасность для пациента.
3. Требуется консолидировать все имеющиеся правила, устранить нестыкующиеся, дублирующиеся, избыточные и некорректные нормы («регуляторная гильотина») и принять недостающие документы, в том числе комплекс документов в области разработки, производства и исследований. На наш взгляд, наиболее результативным было бы движение в рамках правовой модели, созданной в ЕАЭС. Действующий в ЕАЭС правовой режим регулирования лекарственных препаратов, включающий высокотехнологичные (клеточные, генотерапевтические) лекарственные препараты, уже сейчас можно взять за основу и далее развивать, принимая соответствующие научные руководства и технические стандарты. Вместе с тем потребуется некоторая коррекция правил выведения лекарств на рынок, в том числе введение госпитального исключения. Все это позволило бы нивелировать негативные условия, сложившиеся в этой области из-за принятия закона о биомедицинских клеточных продуктах.
Этот подход позволит также использовать без какой-либо модификации зарубежные научные методы и достижения, поскольку требования ЕАЭС основаны на международном опыте и позволяют напрямую заимствовать нормы и положения других регуляторных систем в виду их эквивалентности, поскольку научные принципы не имеют национальных границ.
4. В составе правил ЕАЭС целесообразно принять организованный комплекс стимулирующих мер, аналогичных таковым ЕС в отношении лекарственных препаратов передовой терапии, в том числе:
• создать специальный научный орган (аналог Комитета по передовым терапиям EMA), который бы осуществлял научно-методическую и регуля-торную поддержку разработчиков, особенно предприятий малого бизнеса, будь то решение вопросов пограничного регулирования или помощь в интерпретации и применении действующих правил и административных режимов;
• предусмотреть стимулирующие меры различного характера. Здесь опять же было бы полезно обратиться к подходам и опыту ЕС;
• координировать международную деятельность в этой сфере и представлять интересы России и ЕАЭС на международной арене, в том числе сотрудничать с EDQM в области донорства клеток, тканей и крови, а также выработки стандартов по их качеству и безопасности.
ЛИТЕРАТУРА [REFERENCES]:
1. International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH). Derivation and characterisation of cell substrates used for production of biotechnological/biological products (ICH Q5D). Official website of the ICH. [Online] July 16, 1997. [Cited: October 26, 2019.] https://database.ich.org/sites/default/files/Q5D_Guideline.pdf.
2. Committee for Medicinal Products for Human Use. Assessment report for MACI (matrix applied characterised autologous cultured chondrocytes). Official web-site of European Medicines Agency. [Online] April 25, 2013. [Cited: October 18, 2019.] https://www.ema.europa.eu/en/documents/ assessment-report/maci-epar-public-assessment-report_en.pdf.
3. Center for Biologics Evaluation and Research. Approval History, Letters, Reviews, and Related Documents — Provenge. Official web-site of U.S. Food and Drug Administration. [Online] May 28, 2019. [Cited: October 18, 2019.] https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/ cellular-gene-therapy-products/provenge-sipuleucel-t.
4. Approval History, Letters, Reviews, and Related Documents — Laviv. Official web-site of U.S. Food and Drug Administration. [Online] March 16, 2018. [Cited: October 18, 2019.] https://www.fda.gov/ vaccines-blood-biologics/cellular-gene-therapy-products/laviv-azficel-t.
5. Committee for Medicinal Products for Human Use. Assessment report for Kymriah (tisagenlecleucel). Official web-site of European Medicines Agency. [Online] June 28, 2018. [Cited: October 18, 2019.] https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/ kymriah-epar-public-assessment-report_en.pdf.
6. Assessment report for Yescarta (axicabtagene ciloleucel). Official web-site of European Medicines Agency. [Online] June 22, 2018. [Cited: October 18, 2019.] https://www.ema.europa.eu/en/documents/ assessment-report/yescarta-epar-public-assessment-report_en.pdf.
7. Therapeutic Goods Administration. Australian Public Assessment Report for Remestemcel-L, ex vivo adult human mesenchymal stem cells. Official website of the Therapeutic Goods Administration. [Online] March 5, 2015. [Cited: Noveber 10, 2019.] https://www.tga.gov.au/sites/default/ files/auspar-remestemcel-l-150315.pdf.
8. Committee for Medicinal Products for Human Use. Assessment report for darvadstrocel (expanded human allogeneic mesenchymal adult stem cells extracted from adipose tissue). Official web-site of European Medicines Agency. [Online] December 14, 2017. [Cited: November 10, 2019.] https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/ alofisel-epar-public-assessment-report_en.pdf.
9. Guideline on human cell-based medicinal products. Official web-site of European Medicines Agency. [Online] May 21, 2008. [Cited: October 18, 2019.] https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/ guideline-human-cell-based-medicinal-products_en.pdf.
10. Committee for Advanced Therapies (CAT). Reflection paper on stem cell-based medicinal products. Official web-site of European Medicines Agency. [Online] January 11, 2011. [Cited: October 18, 2019.] https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/ reflection-paper-stem-cell-based-medicinal-products_en.pdf.
5. Вместе с тем следует особо подчеркнуть, что нужны не только нормативные и регуляторные нормы: требуется широкая образовательная, методическая и регуляторная поддержка отечественных разработчиков для преодоления отставания, в т. ч. в области надлежащего производства, современных методов разработки и оценки, включая генную и тканевую инженерию, проведения доклинических и клинических испытаний и т. д., которые требуется развивать еще в высшей школе.
Для этой области важны глубокие знания в таких базовых дисциплинах, как цитология и гистология, микробиология, генетика и генная инженерия, клеточная биотехнология, промышленная технология, ветеринария и токсикология.
Предлагаемые меры позволили бы улучшить сложившуюся ситуацию и создать правовую, научную и техническую инфраструктуру для полноценного развития этого направления. Вместе с тем авторы считают, что это наиболее оптимально могло бы происходить в регуляторной модели ЕАЭС.
Примечание: все цитируемые в тексте европейские директивы переведены на русский язык и выложены в открытый доступ на веб-сайте www.pharmadvisor.ru
Ограничение ответственности: изложенная в статье позиция является личным взглядом авторов, а не позицией организаций, в которых они работают.
11. Reflection paper on clinical aspects related to tissue engineered products. Official web-site of European Medicines Agency. [Online] September 19, 2014. [Cited: October 18, 2019.] https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/ reflection-paper-clinical-aspects-related-tissue-engineered-products_en.pdf.
12. Center for Biologics Evaluation and Research. Cellular Therapy for Cardiac Disease: Guidance for Industry. Official web-site of U.S. Food and Drug Administration. [Online] October 2010. [Cited: October 18, 2019.] https:// www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/ cellular-therapy-cardiac-disease.
13. U.S. Food and Drug Administration. Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics: Guidance for Industry. Official web-site of U.S. Food and Drug Administration. [Online] December 19, 2018. [Cited: October 18, 2019.] https://www. fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/ clinical-trial-endpoints-approval-cancer-drugs-and-biologics.
14. Center for Biologics Evaluation and Research. Preclinical Assessment of Investigational Cellular and Gene Therapy Products: Guidance for Industry. Official web-site of U.S. Food and Drug Administration. [Online] Nobember 1, 2013. [Cited: October 18, 2019.] https:// www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/ preclinical-assessment-investigational-cellular-and-gene-therapy-products.
15. Content and Review of Chemistry, Manufacturing, and Control (CMC) Information for Human Somatic Cell Therapy Investigational New Drug Applications (INDs): Guidance for FDA Reviewers and Sponsors. Official web-site of U.S. Food and Drug Administration. [Online] April 1, 2008. [Cited: October 18, 2019.] https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/content-and-review-chemistry-manufacturing-and-control-cmc-information-human-somatic-cell-therapy.
16. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Об утверждении Правил надлежащей клинической практики биомедицинских клеточных продуктов (с изменениями на 30 января 2019 года). Электронный фонд правовой и нормативно-технической документации «Консорциум «Кодекс». [Online] января 30, 2019. [Cited: октября 18, 2019.] http://docs.cntd.ru/document/542608950. [Ministry of Health of the Russian Federation. Rules for good clinical practice for biomedical cellular products. Codex Consortium for Electronic Fund of Statutory and Regulatory Documentation (as per January 30, 2019). [Online] January 30, 2019. [Cited: October 18, 2019] http://docs.cntd.ru/document/542608950].
17. International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH). Guideline for good clinical practice (ICH E6(R2)). Official website of the ICH. [Online] November 9, 2016. [Cited: October 26, 2019.] https://database.ich.org/sites/default/files/ E6_R2_Addendum.pdf.
18. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Об утверждении Правил надлежащей практики по работе с биомедицинскими клеточными продуктами. Электронный фонд правовой и нормативно-технической документации «Консорциум «Кодекс». [Online]
августа 8, 2018. [Cited: октбяря 18, 2019.] http://docs.cntd.ru/ document/542630852. [Ministry of Health of the Russian Federation. Rules for good practice for the handling of biomedical cellular products. Codex Consortium for Electronic Fund of Statutory and Regulatory Documentation. [Online] August 8, 2018. [Cited: October 18, 2019] http:// docs.cntd.ru/document/542630852].
19. European Commission. Guidelines on Good Manufacturing Practice specific to Advanced Therapy Medicinal Products. EudraLex, The Rules Governing Medicinal Products in the European Union, Volume 4. [Online] November 22, 2017. [Cited: October 18, 2019.] https://ec.europa.eu/ health/sites/health/files/files/eudralex/vol-4/2017_11_22_guide-lines_gmp_for_atmps.pdf.
20. European Parliament, Council of the European Union. Directive 2004/23/EC of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004 on setting standards of quality and safety for the donation, procurement, testing, processing, preservation, storage and distribution of human tissues and cells. EUR-Lex: Access to European Union law. [Online] July 18, 2009. https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/?qid=1565510 251540&uri=CELEX:02004L0023-20090807.
21. European Commission. Commission Directive 2006/17/ EC of 8 February 2006 implementing Directive 2004/23/EC of the European Parliament and of the Council as regards certain technical requirements for the donation, procurement and testing of human tissues and cells. EUR-Lex. [Online] December 17, 2012. [Cited: October 18, 2019.] https:// eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/?qid=1571409314568&uri=C ELEX:32006L0017.
22. 2010/453/EU: Commission Decision of 3 August 2010 establishing guidelines concerning the conditions of inspections and control measures, and on the training and qualification of officials, in the field of human tissues and cells. EUR-Lex. [Online] August 3, 2010. [Cited: October 18, 2019.] https:// eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/?uri=celex:32010D0453.
23. Inspection of tissue and cell procurement and tissue establishments: Operational Manual for Competent Authorities . Official web-site of the
European Commission. [Online] April 29, 2015. [Cited: October 18, 2019.] https://ec.europa.eu/health/sltes/health/flles/blood_tlssues_organs/ docs/manual_11_en.pdf.
24. Соглашение о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза. Электронный фонд правовой и нормативно-технической документации «Консорциум «Кодекс». [Online] декабря 23, 2014. [Cited: октября 26, 2019.] http://docs.cntd.ru/document/420307203/. [Agreement on the Common Principles and Rules of Medicinal Products Circulation within the Eurasian Economic Union. Codex Consortium for Electronic Fund of Statutory and Regulatory Documentation. [Online] December 23, 2014. [Cited: October 26, 2019] http://docs.cntd.ru/document/420307203/].
25. Совет Евразийского экономического союза. О Правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения (с изменениями на 14 июня 2018 года). Электронный фонд правовой и нормативно-технической документации «Консорциум «Кодекс». [Online] июня 14, 2018. [Cited: октября 26, 2019.] http://docs. cntd.ru/document/456026097. [Council of the Eurasian Economic Union. Rules for the granting marketing authorisation and assessment of medicinal products for human us in the Eurasian Economic Union. Codex Consortium for Electronic Fund of Statutory and Regulatory Documentation. [Online] June 14, 2018. [Cited: October 26, 2019] http://docs.cntd.ru/ document/456026097].
26. Совет Евразийской экономической комиссии. Правила проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза. Электронный фонд правовой и нормативно-технической документации «Консорциум «Кодекс». [Online] ноября 3, 2016. [Cited: октября 27, 2019.] http://docs.cntd.ru/ document/456026116. [Council of the Eurasian Economic Union. Rules for performing biological medicinal products studies in the Eurasian Economic Union. Codex Consortium for Electronic Fund of Statutory and Regulatory Documentation. [Online] November 3, 2016. [Cited: October 27, 2019] http://docs.cntd.ru/document/456026116]
