CC BY
409
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
БИОТЕХНОЛОГИЯ И ВАКЦИНЫ
© МЕДУНИЦЫН Н.В., 2017 УДК 615.373.03
Медуницын Н.В.
ПРОБЛЕМЫ КОРРЕКЦИИ ИММУНИТЕТА ПРИ ВАКЦИНАЦИИ
Научный центр экспертизы средств медицинского применения Минздрава России, (ФГБУ «НЦ ЭСМП» Минздрава России), 127051, Москва, Россия
Описаны современные тенденции в разработке и применении вакцин. Продемонстрированы примеры дифференцированного подхода к вакцинации, указан арсенал средств, который используют для этой цели. Приведены доказательства необходимости персонализации вакцинации и примеры из практики, свидетельствующие о возможности такого подхода. Для персонализации вакцинации необходима предварительная иммунометрия и последующая коррекция развития иммунитета у людей с низкими титрами защитных антител или признаками гипериммунизации. Указаны трудности такой персонализации и способы их преодоления. Описаны преимущества персонализации вакцинации и перечислены мероприятия, которые следует провести для достижения такой цели. Персонализация вакцинации не требует больших финансовых затрат. Она будет способствовать развитию вакци-нопрофилактики.
Ключевые слова: вакцины; вакцинация; дифференцированный подход; коррекция иммунитета; защитные
титры антител; персонализация вакцинации; обзор. Для цитирования: Медуницын Н.В. Проблемы коррекции иммунитета при вакцинации. Иммунология. 2017; 38(3): 148-154. DOI: 10.18821/0206-4952-2017-38-3-148-154
Medunitsyn N.V.
THE PROBLEM OF CORRECTION OF IMMUNITY IN VACCINATION CENTER OF EXPERTISE OF MEDICAL APPLICATION
RMPH, 127051, Moscow, Russia
The paper describes modern tendencies in the development and application of vaccines. Examples of a differentiated approach to vaccination, specified the tools used for this purpose. Given evidence of the need for personalization of vaccination and case studies showing the possibilities of this approach. For carrying out the personalization of the vaccination required immunometric and the subsequent correction of the development of immunity in persons with low titers of protective antibodies or signs of hyperimmunization. Identify the challenges for such personalization and ways to overcome them. Describes the advantages of personalization vaccination and lists the activities that should be undertaken to achieve this goal. Personalization vaccination does not require large financial costs. It will contribute to the development of vac-cinoprophylaxis.
Keywords: vaccines; vaccination; differentiated approach; correction of immunity; protective antibody titers; vaccination personalization.
For citation: Medunitsyn N.V. The problem of correction of immunity in vaccination center of expertise of medical application. Immunologiya.2017; 38(3): 148-154. DOI: 10.18821/0206-4952-2017-38-3-148-154.
For correspondence: Medunitsyn Nikolai Vasil'evich, academician, Dr. of med. PhD, Professor, E-mail: medunitsyn2012@ yandex.ru
conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Acknowledgments. The study had no sponsorship.
Received 26.09.16 Accepted 03.11.16
Одним из наиболее эффективных методов предупреждения инфекционных болезней служит вакцинация. В России по сравнению с допрививочным периодом заболеваемость инфекциями в период использования календаря прививок снизилась в десятки и сотни раз (табл. 1).
Возможности вакцинации далеко не исчерпаны, В настоящее время 19,3 млн детей не вакцинированы полностью. Эти дети представляют собой группу риска в отношении опасности заболеть инфекционными болезнями,
Для корреспонденции: Медуницын Николай Васильевич, академик РАН, д-р мед. наук, проф., E-mail: medunitsyn2012@ yandex.ru
против которых есть вакцины [1]. ВОЗ считает, что настоящий век — век вакцинации (иммунизации).
Существует представление, что со временем (с годами) иммунологическая активность населения падает. Предполагаемыми причинами снижения иммунологической активности населения могут быть: уменьшение числа эпидемий и вспышек инфекций; сокращение циркуляции микрофлоры; уменьшение количества людей, способных отвечать сильной иммунной реакцией на антигены; широкое применение дезсредств, антибиотиков и других антимикробных препаратов; использование стерильной и рафинированной пищи; действие других неблагоприятных факторов внутренней и внешней среды.
В соответствии с календарем прививок широкую вакцина-
цию детей проводят с первых дней жизни, несмотря на то что в это время иммунная система ребенка недостаточно развита.
Причины слабости иммунного ответа у новорожденных детей: недоразвитие лимфоидной ткани; недостаточное образование цитокинов (у-интерферона и других медиаторов иммунного ответа); слабая функция макрофагов, дендритных клеток и клеток-хелперов; присутствие у новорожденных детей материнских антител, которые поступают в плод через плаценту и тормозят образование собственных антител у реципиента.
В течение 1-го полугода жизни ребенок плохо отвечает на вакцины, например на Т-независимые полисахаридные. Лишь конъюгирование полисахарида с белковым носителем (например, анатоксином) придает вакцине хорошую иммуно-генность.
Содержание антител у детей в годовалом возрасте составляет всего 60% уровня антител взрослого, уровень IgG — 80%, а количество ^А, столь важного для секреторного иммунитета, — всего лишь 20% концентрации иммуноглобулина взрослого человека.
У детей после рождения наблюдают 5 критических периодов, связанных с недостаточной функцией иммунной системы. В течение первых двух периодов (до полугода), когда в крови низкое содержание лимфоцитов и исчезают материнские антитела, ребенку вводят БЦЖ и по три дозы вакцин против полиомиелита, гепатита В, коклюша, дифтерии, столбняка и гемофильной инфекции. В последующие три периода (до 15 лет) в детском организме также происходят различного рода возрастные изменения и появляется повышенный риск возникновения воспалительных, аллергических и аутоиммунных болезней, тесным образом связанных с недостаточной функцией иммунной системы.
Все это свидетельствует о необходимости более внимательного отношения к вакцинации детей раннего возраста, хотя понятно, что вакцинация — мера вынужденная в связи с высокой заболеваемостью инфекционными болезнями в этот период времени.
Известно, что вакцины по своим свойствам отличаются от фармацевтических препаратов. Для производства вакцин необходимы особые условия. Вакцины имеют сложный состав, сложный механизм действия, обладают способностью вызывать нежелательные реакции и осложнения. Страна располагает основными видами вакцин против 50 инфекций. По главным показателям безопасности и эффективности отечественные вакцины соответствуют требованиям ВОЗ.
В России зарегистрировано более 100 вакцин, из них чуть меньше половины составляют вакцины зарубежного производства. Некоторых вакцин, которые выпускаются за рубежом, у нас нет. Бесклеточная коклюшная вакцина проходит клинические исследования. Нет производства вакцин против: вируса папилломы человека; ветряной оспы; пневмококковой инфекции; ротавирусной диарейной инфекции (из этого списка имеется совместное производство некоторых вакцин). Нет вакцин ни у нас, ни за рубежом против туберкулеза (не БЦЖ-вакцина), ВИЧ-инфекции, злокачественных новообразований.
Основа современной медицины — дифференцированный подход к лечению и профилактике разных заболеваний человека. Несмотря на общий характер развития иммунитета на чужеродные антигены, в том числе на прививку, иммунный ответ у каждого человека всегда индивидуальный. Лица, плохо реагирующие на одну вакцину, могут хорошо отвечать на другую. Это связано с генетическими особенностями людей. Существует тесная связь между чувствительностью человека к отдельным видам инфекций, интенсивностью возникающего иммунитета и наличием или отсутствием определенных антигенов главного комплекса гистосовместимости, которые контролируются генами, расположенными в локусах А, В и С класса I и локусах DR, DQ и DP класса II НЬА системы человека.
ORIGINAL ARTICLE
Таблица 1
Эффективность вакцинации
Инфекция Заболевание на 100 тыс. населения Снижение заболеваемости, разы
до прививок по состоянию на 2014 г.
Корь 800—1000 1,6 500
Эпидемиче- 300—500 0,2 150
ским паротит
Коклюш 100—200 3,15 40
Дифтерия 50—90 2,0 200
Полиомиелит 10 0 Случаев заболевания нет
Гепатит В 30—40 1,3 10
Краснуха 120—400 0,16 100
Механизмы действия продуктов генов ГКГ, присутствие которых увеличивает риск возникновения заболевания, остаются слабо изученными [2—6]. Восприимчивость к инфекциям связана с присутствием на клетках специальных рецепторов для патогенов, вызывающих эти инфекции. Например, существует линия мышей, восприимчивых к заражению вирусом полиомиелита. Мыши получены путем введения в их геном гена, кодирующего клеточный рецептор к вирусу полиомиелита [7, 8]. Таким образом, без специальных клеточных рецепторов инфекционный процесс не развивается.
Существование обратной ассоциации, когда высокий уровень отдельных трансплантационных антигенов сочетается с высокой степенью устойчивости к инфекционному агенту [9—12] объясняют тем, что эти трансплантационные антигены — продукты /г-генов (генов иммунного ответа), от которых зависит сила иммунного ответа на конкретные экзо-антигены.
Мы все разные, и не только по характеру Люди неодинаково реагируют на одну и ту же вакцину. Более того, каждый человек иначе реагирует на разные вакцины: на одну из них он может отвечать слабо, на другую — сильно. Вместе с тем, как правило, всех лиц вакцинируют по одной и той же схеме, одной и той же дозой вакцины. Календарь прививок, жесткие правила и инструкции по вакцинации составлены для усредненных по иммунологической активности людей. Врач не имеет права менять эти правила, любые отступления ведут к юридической ответственности в случае возникновения каких-либо побочных явлений после введения вакцины.
Нельзя сказать, что при массовой вакцинации уже сейчас не применяют дифференцированный подход и разного рода селективные методы.
Вакцинацию проводят с учетом демографических факторов, генотипических особенностей населения, природных и климатических условий, эпидемиологической ситуации, социальных факторов и финансовых возможностей страны.
Дифференцированный подход применяют при вакцинации отдельных групп людей повышенного риска, среди них: медицинские работники, персонал общепита; контингенты домов престарелых, домов ребенка, интернатов; беременные, новорожденные; выезжающие за рубеж в эндемичные регионы, беженцы.
К группам детей особого риска, к которым в первую очередь необходимо применять дифференцированный метод, относятся недоношенные и ослабленные дети; с иммуно-дефицитами; больные острыми и хроническими заболеваниями.
В арсенал существующих средств, которые могут быть использованы для дифференцированной вакцинации,
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
Схема 1
Т- и В-вакцины
Т-вакцины для профилактики инфекций с внутриклеточным паразитированием микроорганизмов 1 В-вакцины для профилактики инфекций с внеклеточным паразитированием микроорганизмов 1
+ Антигены (белки) I 1 Антигены (белки, полисахариды) I
Т-хелперы 1 Т-хелперы 2
Тх11 Тх2|
Цитокины: уИФ, ИЛ-2,3, ФНОа I Цитокины: ИЛ-3, 4, 5, 6, 9, 10, 13 I
+ Т-клетки-киллеры, Т-эффекторы ГЗТ, макрофаги 1 + В-клетки, плазматические клетки, антитела 1
Т-клетки памяти В-клетки памяти
входят: одноименные вакцины с разной степенью реак-тогенности и иммуногенности (живые, инактивирован-ные, расщепленные, субъединичные вакцины); вакцины с уменьшенным содержанием анатоксина (АДС-М, АД-М
— вакцины для плановой возрастной иммунизации) или с уменьшенным количеством бактериальных клеток (БЦЖ-М
— вакцина для вакцинации недоношенных и ослабленных детей); разные дозы одной и той же вакцины, выпускаемые для иммунизации взрослых и детей (вакцины против гепатитов А и В, гриппа, клещевого энцефалита и др.); вакцины с разными адъювантами и консервантами; обычные и ускоренные схемы иммунизации против некоторых инфекций, например против гепатита В.
На этом селективные методы вакцинации кончаются. Нет ни индивидуального подхода, ни тем более индивидуальных вакцин. В свое время исследователи увлекались аутовакцина-ми для лечения хронических инфекционных болезней. Вакцины готовили из тех микроорганизмов, которые были выделены у конкретных пациентов [13]. Принцип замечательный и истинно индивидуальный, но метод не вошел в практику из-за технических трудностей и невозможности организовать независимый контроль таких индивидуальных вакцин.
Трудность в коррекции иммунитета заключается в существовании двух типов иммунитета: гуморального и клеточного. На основании этого различают Т- и В-вакцины (схема 1). У таких вакцин все разное: антигены, разные Т-хелперы, набор цитокинов, эффекторные клетки и даже клетки памяти. Это учитывают при разработке новых вакцин, вакцин со сложной конструкцией, включающей разные антигены и ци-токины, ответственные за разные типы иммунного ответа.
Схема 1. Т- и В-вакцины. Любой крупномолекулярный
Таблица 2
Защитные титры антител
Инфекция Титр антител после вакцинации Метод
защитный титр высокий титр определения антител
Грипп 1:40 > 1:2560 РТГА
Дифтерия 1:40 > 1:640 РПГА
Столбняк 1:20 1:320 РПГА
Коклюш 1:160 1:2560 РА
Корь 1:10 1:80 РНГА
1:4 1:64 РТГА
Краснуха 1:20 1:320 РТГА
Паротит 1:10 1:80 РПГА
Полиомиелит 1:8 1:256 РТГА
Гепатит В 5—10 мМЕ/мл 1000 мМЕ/мл ИФА
Клещевой энцефалит 1:20 > 1:60 РТГА
антиген, используемый для приготовления вакцины, содержит несколько детерминантных групп. Каждая из них вызывает свой иммунный ответ. Иммунологическая реакция на вакцину служит суммой ответов на пептиды, поэтому различия между группами, сильно и слабо реагирующими на вакцину, сглажены. Еще более сложная мозаика иммунных ответов возникает при введении комплексных вакцин, направленных на профилактику нескольких инфекций. В этом случае большинство вакцинируемых хорошо реагируют одновременно на несколько компонентов сложных комбинированных вакцин, однако всегда можно выделить группы людей, отвечающих слабо или сильно на 1—2 или несколько видов моновакцин, входящих в состав препарата [14].
Из двух типов иммунитета наиболее изучен гуморальный иммунный ответ. Для многих управляемых инфекций, при которых он развивается, установлен так называемый защитный титр антител. Это понятие относительное, потому что защита может проявляться, если титр антител ниже защитного, а присутствие антител еще не полная гарантия защиты. Например, защитный титр при вакцинации против гриппа 1:40 по реакции гемагглютинации. В контролируемых исследованиях показано, что риск заболеть гриппом исчезает только при более высоком титре антител — 1:100, т. е. в 2,5 раза превышающем защитный титр. Вероятно, это характерно не только для гриппа, но и для других инфекций. Некоторое количество людей, которые имеют так называемый защитный титр антител, на самом деле могут быть недостаточно защищены от инфекций.
Таблица 3
Титры антител у 35 лиц, привитых тривакциной Приорикс (Бельгия) для профилактики кори, паротита и краснухи
Метод определения Распределение привитых по группам в Средние и среднегеометрические значения титров антител в
антител к вирусам зависимости от уровня антител величинах, обратных разведению сыворотки крови привитых
вакцины число привитых титр антител вирус паротита вирус краснухи вирус кори
ИФА. Вирус паротита 19 0—200 158 2,10 ± 0,19 1058 2,84 ± 0,20 68 1,80 ± 0,10
16 400—1600 675 2,72 ± 0,12 1566 2,96 ± 0,19 84 1,86 ± 0,12
ИФА. Вирус краснухи 13 100—400 308 2,36 ± 0,29 330 2,49 ± 0,12 58 1,73 ± 0,12
22 800—3200 445 2,46 ± 0,21 1600 3,13 ± 0,11 86 1,87 ± 0,10
РТГА. Вирус кори 8 16—32 280 2,42 ± 0,19 1240 2,90 ± 0,55 29 1,44 ± 0,15
23 64 304 2,36 ± 0,18 1022 2,85 ± 0,18 64 1,81 ± 0
7 128—256 742 2,54 ± 0,69 1371 3,03 ± 0,21 146 2,15 ± 0,10
ORIGINAL ARTICLE
результаты испытаний вакцин против гепатита B
Соотношение групп привитых в зависимости от титров анти- Коли-
тел, %, мМЕ/мл
Вакцина нет невысокий средний высокий очень высо- привитых,
анти- уровень уровень уровень кий уровень n = 1120
тел (10—50) (51—100) (101—1000) (>1000)
Биовак
Энджерикс
Шанвак
Энджерикс
Регевак
Вирион
Р-ДНК
Энджерикс
Средний
показатель
12,5 10,4
8,1 4,8 6,1 18,2 17,4 8,3
20,4 11,8 4,1 22,6 23,0 18,4
34.3
38.4 21,3
21,6 19,3 4,1 8,1 21,5 15,9 7,1 8,1 15,0
26,2 31,1 67,5 48,3 32,3 44,0
34.3
31.4 39,0
19.3
27.4 24,3 12,9
18.3
15.5 6,1 4,7
16.4
176 195 74 62 223 205 99 86
Для большинства инфекций, защита против которых обусловлена клеточными факторами иммунитета (туберкулез, туляремия, бруцеллез и др.), защитные титры клеточных реакций после вакцинации не установлены.
Можно проследить распределение людей с разным уровнем антител к компонентам комбинированной вакцины против кори, паротита и краснухи [15]. Вакцинированные дети были разделены на 3 группы в соответствии с 3 видами моновакцин, входящих в состав комбинированной вакцины (табл. 3). Для каждой группы подбирали детей с низкими и высокими титрами антител (для вируса кори 3 группы). При анализе всех данных можно сделать общий вывод: у одних и тех же детей уровни антител к 3 видам вакцин изменяются синхронно. Одни и те же дети, имеющие высокие титры антител к вирусу паротита, также хорошо реагируют на вакцины против краснухи и кори. Конечно, нет прямой корреляции, это лишь общая закономерность.
В табл. 4 представлены результаты исследований на 1120 взрослых 4 новых гепатитных вакцин разных предприятий. У каждой вакцины был свой препарат сравнения. Исследования проведены с препаратами разных фирм и в разное время. Анализ данных всех групп вакцинированных показал, что после вакцинации по схеме 0—1—2 мес антитела отсутствовали примерно у 8% (6—17,4%) людей, высокий уровень антител зарегистрирован у 39% (26,2—67,5%) и очень высокий (> 1000 мМЕ) — у 16,4% (4,7—27,4%). Таким образом, после вакцинации отмечены группы людей с очень сильным и очень слабым иммунным ответом на вакцины, хотя основная масса занимает среднее положение [16—18].
Сохраняется ли со временем с возрастом вакцинированных такое соотношение численности людей с разными уровнями титров антител? При определении уровня антител к гепатиту В у медицинских работников через 1 мес и через 5 лет после трехразовой вакцинации показано (табл. 5), что соотношение групп с разным уровнем антител меняется сла-
Таблица 4 бо, т. е. группы с низким, средним и высоким уровнем антител сохраняются, отношение лишь сглаживается, несмотря на достаточно большой срок после вакцинации [19].
Таким образом, при вакцинации всегда можно выделить 2 крайние группы. Одна их них — люди, у которых антитела отсутствуют или не достигают защитного уровня. Это не защищает от инфекций и, вероятно, способствует развитию бактерио- и вирусоносительства. Даже при хорошо выполненной вакцинации в рамках календаря прививок значительное количество вакцинированных остается беззащитным (серонегативным).
Согласно методическим указаниям МУ 3.1.2943—11 по организации и проведению серологического мониторинга, эта величина для детей и взрослых по инфекциям календаря прививок составляет 5—10%. Таким образом, при массовой вакцинации мы заранее закладываем достаточно большой процент людей, которые будут лишены защиты после проведения вакцинации по существующим правилам.
Низкий уровень антител опасен еще с точки зрения возможности развития феномена антителозависимого усиления инфекции [20]. Суть феномена заключается в усилении инфекционного процесса в присутствии антител в низкой концентрации. Феномен подробно изучен на примере инактивированной коревой вакцины и инактивированной вакцины против респираторного синтициального вируса [21, 22]. Феномен появляется у болеющих, имеющих низкий уровень антител, и у людей, которым проводили неполноценную иммунизацию. В условиях in vitro можно наблюдать интенсивное размножение вирусов в клетках, культивируемых в среде с низким содержанием специфических антител. Происходит образование комплекса микроба с низкоаффинными антителами, фагоцитоз комплекса (с участием или без участия системы комплемента) и развитие инфекционного процесса. Феномен описан при разных вирусных и бактериальных заболеваниях (лихорадки Эбола, Марбурга, денге, Ку, желтая лихорадка, гепатит C, бешенство, стафилококковая инфекция, туберкулез и др.). Возможно, феномен — общее явление для всех возбудителей инфекционных заболеваний. Этот же феномен наблюдают даже при введении лечебного иммуноглобулина. Установлено также, что феномен возникает на фоне инфекции или вакцинации, которые не обеспечивают достаточно высокий уровень антител. Антитела в низкой концентрации не могут подавить инфекцию, но связываются с возбудителем, способствуют его фиксации за счет Fc-фрагмента на клеточной поверхности проникать внутрь клетки.
Есть вторая сторона проблемы. В связи с постоянной циркуляцией возбудителей некоторых инфекций происходит естественная иммунизация людей до прививок. Часть из них могут иметь высокий исходный титр антител, и они не нуждаются даже в первичной вакцинации. Другие лица могут да-
Таблица 5
соотношение вакцинированных с разным уровнем антител к вирусу гепатита B через 1 мес и 5 лет после вакцинации, %
Уровень титров антител, мМЕ/мл
Через 1 мес
Низкий (< 10) Средний (11—100) Высокий (101—1000) Очень высокий (> 1000)
8,3
36.3 39,0
16.4
Через 5 лет
13,5 31,1 36,5 18,9
Таблица 6
Изменение уровня антител после 3-й инъекции дивакцины против гепатитов A и B
Титр антител через 1 мес, n = 71
Заболевание увеличение без изменений уменьшение исчезновение
Гепатит A 47 15 7 2
Гепатит B 54 9 5 3
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
Схема 2
Схемы вакцинации
Существующая схема Возможные схемы
100% 100% 100%
1 1 1 вен 1 1 1 вен I I I вен
Те же 100% I I I вен Только 60-80% с н Только 30-40% н
Те же 100% I I I вен Только 30-40% н Только 10-20% Н
Только 10-20% I
н
вать очень высокие титры антител после первой прививки, и им, вероятно, не надо проводить ревакцинацию.
Гипериммунизация возникает чаще после повторной вакцинации, которая требуется в соответствии с инструкцией по применению для большинства вакцин календаря прививок. Люди с высоким уровнем предшествующих антител плохо реагируют на ревакцинацию. Например, среди людей, имевших перед вакцинацией высокие титры противодифтерийных антител, у 12,9% титры антител не изменялись после введения АДС-М-анатоксина, а у 5,6% лиц титры антител падали ниже исходного уровня [23]. Таким образом, 18,5% людей не нуждались в ревакцинации против дифтерии.
Иллюстрацией этого же служат данные по изменению уровня антител у 71 человека, который был вакцинирован дивакциной против гепатитов A и B (табл. 6). У 1/3 лиц после 3-й инъекции увеличения титров антител не отмечали. У 15 вакцинированных титры антител против гепатита А остались без изменения, у 7 титры уменьшились, а у 2 пациентов антитела даже исчезли. Аналогичные изменения отмечены у вакцинированных гепатитной B-вакциной. Важно, что титры уменьшались или антитела исчезали преимущественно у имеющих высокий уровень антител после 2-й инъекции вакцины. Таким образом из 71человека не следовало бы вакцинировать 3-й раз 24 человека против гепатита A и 17 человек против гепатита B.
Спрашивается, выгодно ли с точки зрения целесообразности, экономичности и медицинской этики вакцинировать таких лиц 3-й раз, если уровень антител у них не повышался, а уменьшался, а в отдельных случаях антитела исчезали полностью?
Для сравнения следует отметить, что для профилактики и лечения гепатита B людям вводят только 1 мл гомологичного иммуноглобулина с активностью 100 МЕ/мл. При вакцинации концентрация иммуноглобулина бывает в 100 раз больше, чем при пассивной иммунизации. Такая высокая концентрация антител бывает также при искусственной иммунизации доноров с целью получения специфического
Таким образом, избыточная иммунизация неоправданна, нецелесообразна с точки зрения медицинской этики, риска развития нежелательных реакций и осложнений и, что тоже немаловажно, с точки зрения финансовых затрат.
Повторное введение вакцины на фоне высоких титров антител: подавляет образование новых антител; препятствует приживлению живых микроорганизмов, входящих в состав живых вакцин; способствует образованию иммунных
комплексов; усиливает побочное действие вакцин; не соответствует требованиям медицинской этики; увеличивает экономические затраты.
Решение проблем индивидуализации вакцинации в значительной степени ускорилось, если бы мы заранее знали степень чувствительности каждого человека к отдельным инфекциям. Надежных методов определения такой чувствительности пока нет, а если есть, то они очень трудоемкие. Определенную помощь в составлении прогноза развития иммунитета может оказать определение иммунного статуса человека [24, 25]
Существуют методы математического прогнозирования иммунологической эффективности вакцинации (ревакцинации), основанные на иммунологическом мониторинге больших коллективов людей [26]. Однако проблему прогнозирования развития иммунитета иммунного ответа на вакцину у отдельных людей практически не разрабатывают.
Коррекция уровня иммунитета по титрам антител у людей повышенного риска доступна и реальна. В настоящее время в стране есть тест-системы для определения антител практически ко всем возбудителям инфекций. Следует использовать стандартные высокочувствительные диагностические препараты, прошедшие все стадии регистрации.
Коррекцию иммунного ответа на вакцины проводят с целью защиты слабо реагирующих на вакцину лиц; недопущения излишней иммунизации лиц с высокими защитными титрами антител; создания необходимого уровня иммунитета у всех привитых людей.
Процентное соотношение групп людей с разной интенсивностью иммунного ответа зависит от свойств вакцин и иммунологической активности вакцинируемых. Средние значения, основанные на анализе изменения иммунного ответа у отдельных людей, участвующих в клинических исследованиях вакцин: отсутствие иммунного ответа или слабый иммунный ответ у 5—15% привитых; сильный и очень сильный иммунный ответ у 5—15% привитых; иммунитет средней (достаточной) интенсивности у 70—85% привитых; требуют коррекции развития иммунитета 10—15% привитых.
На первых порах принципы коррекции следует распространить на людей из групп повышенного риска. В этом случае численность тех, кто нуждается в коррекции иммунитета, будет в десятки раз меньше указанных цифр.
Учитывая необходимость индивидуального подхода к вакцинации, в отдельных случаях могут быть внесены некоторые изменения в существующие схемы иммунизации, регламентированные календарем прививок. По существующей традиционной схеме всех здоровых многократно вакцинируют одинаковыми дозами препарата без учета индивидуальных особенностей. И каждый раз после очередной дозы вакцины могут быть выявлены люди с низкими и высокими титрами антител. По предлагаемым вариантам схем рекомендуют не вакцинировать людей, у которых титры антител уже высокие, а иммунизировать только граждан с низким, а в некоторых случаях — со средним уровнем антител (схема 2).
Схема 2. Существующая и возможные схемы вакцинации: В — люди, имеющие высокие титры антител, С — средние титры, Н — низкие титры антител; количество вакцинируемых (в процентах).
Как правило, у слабо реагирующих всегда удается достичь повышения титров антител. Процент абсолютно рефрактерных людей, которые вообще не реагируют на какую-то вакцину, крайне низкий. Конечно, для изменения схемы вакцинации необходимы веские научные доказательства такой возможности для каждого вида вакцин.
Один из методов персонализации заключается в анализе полиморфизма генов, в поиске ассоциаций между наличием отдельных генов и способностью больных отвечать на различные лекарственные фармацевтические препараты. Если установлена зависимость лечебного эффекта от наличия того
или иного гена или сочетания генов, это дает врачам мощное средство для направленного действия на отдельные звенья патологического процесса.
Появились работы с попытками персонализировать вакцинацию на основе полиморфизма генов [27], обнаружены различия в генетических ассоциациях у серопозитивных и серонегативных лиц, вакцинированных против кори, паротита, краснухи и гриппа, что, по мнению авторов, может быть основой для разработки групповых вакцин с учетом полиморфизма генов, контролирующих иммунный ответ у разных групп лиц. Метод имеет большое будущее, однако сейчас он позволяет судить об ассоциации только по принципу «есть связь — нет связи» без количественной оценки такой связи.
Эффективным методом персонализации может оказаться метод иммунологической коррекции вакцинации. Многочисленные данные свидетельствуют, что после вакцинации значительное число незащищенных людей и граждан с очень высокими титрами антител нуждается в принятии мер по коррекции формирования у них иммунитета. Вакцину вводят, как правило, 2, 3 или более раз. По динамике развития поствакцинального иммунитета после первичного или вторичного введения вакцины можно составить прогноз дальнейшего его развития для последующего введения вакцины и в случае необходимости провести иммунологическую коррекцию.
Персонализация вакцинации — это создание безопасного и эффективного иммунитета у каждого прививаемого человека с помощью дополнительного введения вакцин и применения средств иммунологической коррекции развития поствакцинального иммунитета.
Основные положения такой коррекции. Коррекцию проводят на основании оценки иммунологической активности вакцинируемого по результатам определения титров антител или интенсивности кожных проб замедленного типа после введения вакцины с помощью дополнительного введения вакцины, разных вариантов вакцин, разных доз, схем и методов вакцинации и дополнительных средств иммуностиму-ляции или отмены вакцинации в случае появления признаков гипериммунизации.
Преимущества индивидуализации вакцинации: обеспечение более рациональной и эффективной вакцинации; достижение коллективного иммунитета в более короткие сроки; сокращение циркуляции возбудителей инфекций; снижение инфекционной заболеваемости; уменьшение количества случаев бактерионосительства и вирусоносительства; уменьшение числа побочных реакций на вакцины; решение этических проблем, связанных с недостаточной или избыточной иммунизацией; экономическая выгода.
В медицинской практике пока нет условий для определения уровня антител у всех вакцинируемых, хотя серологический мониторинг широко применяют для оценки коллективного иммунитета, а серологический скрининг — для подбора контингентов людей при исследовании новых вакцин [28, 29].
Не все высказанные в статье положения бесспорны, некоторые из них требуют проведения дополнительных исследований. Важно, чтобы проблемы иммунологической персо-нализации вакцинации были обсуждены в научной среде и получили бы скорейшее развитие. Естественно, все изменения доз и схем введения конкретных вакцин, использование средств и методов индивидуализации вакцинации должны быть обоснованы фактическими данными, рассмотрены и одобрены в установленном порядке.
Можно, конечно, возразить, что иммунологическая коррекция вакцинации не столь необходима, поскольку правильное проведение вакцинации уже сейчас позволяет предотвратить эпидемический процесс в отношении любой управляемой инфекции. Однако процесс снижения заболеваемости в этом случае занимает многие годы, иногда десятилетия. Коррекция вакцинации значительно ускорит
ORIGINAL ARTICLE
этот процесс. Но главное, уже на ранних сроках иммунологической коррекции большая часть слабо реагирующих людей будет защищена от инфекций, а другая часть населения избавлена от гипериммунизации. Есть все основания полагать, что индивидуальная коррекция вакцинации в значительной степени снизит частоту возникновения побочных реакций и осложнений после вакцинации. Затраты на внедрение методов иммунологической коррекции будут минимальными, они будут скомпенсированы отменой вакцинации гиперактивных людей. Произойдет частичное перераспределение объемов вакцин — от тех, для кого они излишни, тем, кому они необходимы для дополнительной стимуляции иммунитета.
Персонализация вакцинации — это не утопия. Такой подход к вакцинации необходим и реален. Уже сейчас можно привести примеры применения такого подхода. В некоторых исследовательских центрах уже осуществляют дифференцированный подход к вакцинации людей, страдающих тяжелыми видами патологии: иммунодефицитами, аллергией, злокачественными новообразованиями [30—32].
В соответствии с инструкциями по применению вакцин против бруцеллеза, туляремии и некоторых других инфекций вакцинацию проводят после предварительной оценки иммунитета у вакцинируемых с помощью одной из серологических или кожно-аллергических реакций. Прививкам подлежат граждане с отрицательными реакциями.
Вот выдержки из Методических указаний МУ 3.1.3018— 12 по серологическому контролю антитоксического иммунитета: «Подход к иммунизации лиц с отрицательным результатом после вакцинации против дифтерии (титр антител ниже 1:20) должен быть индивидуальным. При отсутствии защитных титров дифтерийных и столбнячных антител в сыворотке крови обследуемого ему следует провести дополнительную прививку. Лиц, у которых в ответ на дополнительную прививку не отмечается выраженная продукция дифтерийного и столбнячного антитоксинов, следует считать непривитыми. Их необходимо привить заново, считая сделанную прививку началом иммунизации». Замечательный документ, но, к сожалению, в широкой практике вакцинации его не используют.
Не все высказанные положения бесспорны. Существуют факторы, роль которых необходимо учитывать при разработке принципов персонализации вакцинации: относительность понятия «защитный титр» антител; особенности разных видов антител; аффинитет антител; длительность сохранения первичного иммунитета; иммунологическая память.
Необходимы новые диагностические тест-системы для одновременного определения антител к возбудителям инфекций календаря прививок и методы прогнозирования силы иммунного ответа на основании результатов иммунометрии, необходимы научные исследования по разработке рекомендаций для врачей и пациентов.
Изменения ранее установленных доз и схем применения вакцин, а также использование дополнительных средств иммунологической коррекции должны быть научно обоснованы и одобрены в установленном порядке.
В России, как и во многих других странах, набирает силу антипрививочное движение. Следует усилить пропаганду пользы вакцинации на всех уровнях и использовать все возможности для такой пропаганды. Число отказов от вакцинации будет возрастать, пока сами родители не поймут явной пользы вакцинации. В случае персонализации родители получат результаты анализа состояния иммунитета своего ребенка. Если анализы будут свидетельствовать об отсутствии защиты у ребенка, родители сами проявят инициативу и потребуют его вакцинировать.
В недалеком будущем каждый из нас будет иметь возможность неоднократно проверить состояние своего иммунитета. Это будет так же несложно, как выполнить анализ крови.
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
ЛИТЕРАТУРА
1. Брико Н.И. Оценка качества и эффективности иммунопрофилактики. http//www. lvrach.ru/2012/10/15435557/22/02/2016
9. Прилуцкий А.С., Сохин А.А., Майлян Э.А. Связь интенсивности выработки антител к возбудителям дифтерии и столбняка с некоторыми генетическими маркерами у детей, вакцинированных АКДС. ЖМЭИ. 1994; 2: 89—92.
13. Георгиев Т.Б. Об аутовакцинотерапии и изготовлении аутовакцин. Днепропетровск; 1958.
14. Егорова Н.Б., Мирошниченко И.В., Крейнин Л.С. Иммунологическая реактивность людей к нескольким одновременно вводимым анатоксинам. Иммунологические аспекты эпидемиологии. Кишинев. 1977; 15—6.
15. Попов В.Ф. Корь и коревая вакцина Л-16. М.: Триада-Х; 2002.
16. Басова Н.Н., Русакова Г.В., Готвянская Т.П. и др. Результаты серологического контроля медицинских работников для коррекции прививок против дифтерии. Эпидемиология и инфекционные болезни. 1997; 5: 42—6.
17. Ерш А.В., Полтавченко А.Г., Пьянков С.А. и др. Метод комплексной оценки гуморального иммунитета к детским вакциноуправляемым вирусным инфекциям. Вопросы вирусологии. 2015; 60(1): 41—5.
18. Медуницын Н.В. Вакцинология. М.; 2010.
20. Миронов А.Н., Супотницкий М.В., Лебединская Е.В. Феномен антитело-зависимого усиления инфекции у вакцинированных и переболевших. Биопрепараты. 2013; 3: 12—25.
23. Коза Н.М., Фельдблюм И.В., Маркович Н.И., Паршин А.А. Иммунологический надзор за дифтерией и корью как основа коррекции иммунитета в группах риска. Иммунологические реакции в диагностике, профилактике и эпидемиологическом надзоре за инфекционными болезнями. Пермь; 1991: 66—71.
24. Петров Р.В., Хаитов Г.М., Пинегин Б.В. и др. Оценка иммунного статуса человека при массовых обследованиях. Иммунология. 1992; 6: 51—62.
25. Пинегин Б.В., Чередеев А.Н., Хаитов Р.М. Оценка иммунной системы человека: сложности и достижения. Вестник РАМН. 1999; 5: 11—5.
26. Иванченко О.И., Лисицина Т.С., Никулина Н.В. Математическое прогнозирование иммунологической эффективности ревакцинации взрослых анатоксином. Иммунологические реакции в диагностике, профилактике и эпидемиологическом надзоре за инфекционными болезнями. Пермь; 1991: 71—4.
28. Кошкина Н.А. Опыт организации серологического контроля защищенности от дифтерии медработников ЛПУ МПС. Современная вакцинология. Пермь; 1998: 46—7.
29. Организация и проведение серологического мониторинга состояния коллективного иммунитета против управляемых инфекций (дифтерия столбняк, корь, краснуха, эпидемический паротит, полиомиелит): Методические указания МУ 3.1.1760—03.
30. Костинов М.П. «Вакцинация детей с аллергическими заболеваниями»: Методические рекомендации. М; 1991.
31. Учайкин В.Ф., Скачкова Л.О., Смирнов А.В. и др. Вакцинация детей с тяжелой соматической патологией. Современная вакцинология. Пермь; 1998: 33—4.
32. Юшков В.В., Юшкова Т. А. Иммунодефициты и вакцинация. Современная вакцинология. Пермь; 1998: 24—5.
REFERENCES
1. Briko N.I. Assessment of the quality and effectiveness of immunopro-phylaxis http//www.lvrach.ru /2012/10/15435557/22/02/2016. (in Russian)
2. Dhiman N., Bonilla R., Jacobson R. et al. Differential HLA Gene Eex-pression in Measles Vaccine Seropositive and Seronegative Subjects: A Pilot Study. Scand. J. Infect. Dis. 2003; 35: 332—6.
3. Hohler T., Gerken G., Notghi A. Aet al. HLA-DRB1*1301 and *1302 protect against chronic hepatitis B. J. Hepatol. 1997; 26(3): 503—7.
4. Kaslow R.A., Duquesnoy R., Van Raden M. et al. A1, Cw7, B8, DR3 HLA antigen combination associated with rapid decline of T-helper lymphocytes in HIV-1 infection. A report from the Multicenter AIDS Cohort Study. Lancet. 1990; 335(8695): 927—30.
5. Khomenko A.G., Litvinov V.I., Chukanova V.P., Pospelov L.E. Tuberculosis in patients with various HLA phenotypes. Tubercle. 1990; 71(3): 187—92.
6. Zavaglia C., Bortolon C., Ferrioli G. et al. HLA typing in chronic type B, D and C hepatitis. J. Hepatol. 1996; 24(6): 658—65.
7. Koike S., Taya C., Kurata Т. et al. Transgenic mice susceptible to polio-viruses-41. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1991; 88: 951—5.
8. Ren R., Constantini F., Gorgasz E.J. et al. Transgenic mice expressing a human poliovirus reseptor: a new model for poliomyelitis. Cell. 1990; 63: 353—62.
9. Priluckij A.S., Sohin A.A., Majljan Ye.A. The Relationship of intensity of development of antibodies to the causative agents of diphtheria and tetanus with some geneticheskimi markers in children vaccinated ACDT. ZhMJel. 1994; 2: 89—92. (in Russian)
10. Bothamley G.H., Beck J.S., Schreuder G.M. et al. Association of tuberculosis and M. tuberculosis-specific antibody levels with HLA. J. Infect. Dis. 1989; 159(3): 549—55.
11. Hayney M.S., Poland G.A., Jacobson R.M. et al. The influence of the HLA DRB1*13 allele on measeles vaccine response. J. Invest. Med. 1996; 44: 261—3.
12. McNeil A.J., Yap P.L., Gore S.M. et al. Association of HLA types A1-B8-DR3 and B27 with rapid and slow progression of HIV disease. QJM. 1996; 89(3): 177—85.
13. Georgiev T.B. About the autovaccine and the manufacture of vaccines. [Ob autovaktsinoterapii i izgotovlenii autovaktsin]. Dnepropetrovsk; 1958. (in Russian)
14. Egorova N.B., Miroshnichenko I.V., Krejnin L.S. Immunological reactivity of people to the multiple, simultaneously administered toxoids.
Immunologicheskie aspekty jepidemiologii. Kishinev. 1977; 15—6. (in Russian)
15. Popov V.F. Measles and measles vaccine L-16. [Kor'i korevaya vaktsina L-16]. Moscow: Triada-H; 2002
16. Basova N.N., Rusakova G.V., Gotvjanskaja T.P. i dr. The results of se-rological testing of healthcare workers for the correction of vaccinations against diphtheria. Assessment of the quality and effectiveness of immu-noprophylaxis. Epidemiologiya i infektsionnye bolezni. 1997; (5): 42—6. (in Russian)
17. Ersh A.V., Poltavchenko A.G., P'jankov S.A. i dr. The Method of estimation of humoral immunity to vaccine-controlled children's viral infections. Voprosy virusologii.2015; 60(1): 41—5. (in Russian)
18. Medunicyn N.V. Vaccinology. [Vaktsinologiya]. Moscow; 2010. (in Russian)
19. Platkov E., Berlin K., Glik Y., Fischbein A. Peculiarities of immune status among hospital employees following vaccination with recombinant DNA Hepatitis B vaccine. Intern. J. Immunorehabilit. 1999; 12: 77.
20. Mironov A.N., Supotnickij M.V., Lebedinskaja E.V. The phenomenon of antibody-dependent enhancement of infection in vaccinated and recover. Biopreparaty. 2013; 3: 12—25. (in Russian)
21. Fulginiti F.A., Eller J.J., Downie A.W., Kempe C.H., Altered reactivity to measles virus. Atypical measles in children previously immunized with inactivated measles virus vaccines. JAMA. 1967; 202: 1075—80.
22. Kim H.W., Canchola J.G., Brandt C.D. et al. Respiratory syncytial virus disease in infants despite prior administration of antigenic inactivated vaccine. Am. J. Epidemiol. 1969; 89: 422—34.
23. Koza N.M., Fel'dbljum I.V., Markovich N.I., Parshin A.A. Immunolo-gical surveillance of diphtheria and measles as a basis of correction of mmunity in high-risk groups. [Immunologicheskie reaktsii v diag-nostike, profilaktike i epidemiologicheskom nadzore za infektsionnymi boleznyami]. Perm': 1991; 66—71. (in Russian)
24. Petrov R.V., Haitov G.M., Pinegin B.V. i dr. The immune status of the person in mass surveys. Immunologiya. 1992; 6: 51—2. (in Russian)
25. Pinegin B.V., Cheredeev A.N., Haitov P.M. Assessment of the immune status of the person in mass surveys. Vestnik RAMN. 1999; 5: 11—5. (in Russian)
26. Ivanchenko O.I., Lisicina T.S., Nikulina N.V. Mathematical prediction of the immunological efficacy of revaccination of adults toxoid. [Immunologicheskie reaktsii v diagnostike, profilaktike i epidemio-logicheskom nadzore za infektsionnymi boleznyami]. Perm'; 1991. (in Russian)
27. Polland G., Ovsyannirova I., Jacobson R. Identification of an association between HLA class II alleles and low antibody level afner measels immunization. Vaccine. 2002; 20: 230—8.44.
28. Koshkina N.A. The Experience of organization of control of serologi-cal protection against diphtheria health care workers, health facilities, MEAs. Sovremennaya vaktsinologiya. Perm'. 1998; 46—7. (in Russian)
29. Organizing and conducting serological monitoring of the state of collective immunity against controllable infections (diphtheria, tetanus, measles, rubella, mumps, polio. Metodicheskie ukazaniyaMU 3.1.1760—03. (in Russian)
30. Kostinov M.P. Vaccination of children with allergic diseases. Metodi-cheskie rekomendatsii; 1991. (in Russian)
31. Uchaykin V.F., Skachkova L.O., Smirnov A.V. i dr. Vaccination of children with severe somatic pathology. Modern vaccinology. [Sovremen-naya vaktsinologiya]. 1998; 33—4. (in Russian)
32. Jushkov V.V., Jushkova T.A., Immunodeficiency and vaccination. Modern vaccinology. [Sovremennaya vakcinologiya]. 1998; 24—5. (in Russian)
Поступила 26.09.16 Принята в печать 03.11.16
