CC BY
15
Проблемы иммунизации ВИЧ-инфицированных детей
С.М. Харит1, Л.М. Лянко3, О.В. Голева1,
С.В. Петленко2, Е.П. Начарова2, Е.А. Мариишевская3
1 ФГУ «НИИ детских инфекиий» Минзлравсоиразвития России
2 Военно-медииинская академия им. С.М. Кирова
3 Дом ребенка <10 Санкт-Петербурга
Введение
В нашей стране начиная с 1999 года отмечается интенсивный рост лии, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), почти 80% их составляют молодые люди в возрасте до 29 лет. Около 42% ВИЧ-инфииированных - женщины, большинство из которых находится в репродуктивном возрасте. В мире от ВИЧ-инфииированных женщин ежегодно рождается от 6 до 7 тысяч детей [2, 3]. Прогноз инфицирования новорожденного ребенка от матери зависит от стадии ее болезни в период беременности, уровня вирусной нагрузки, химиопрофилактики, проведенной в период беременности и родов, терапии, проводимой новорожденному [1, 3]. Диагноз ВИЧ-инфицирования ребенка исключается или устанавливается чаще всего в возрасте 12 - 18 месяцев на основании результатов двукратного ПЦР-обследова-ния, данных иммуноферментного анализа и имму-ноблотинга, проявлений СПИД-индикаторных болезней. Риск инфицирования детей при первой беременности составляет 5 - 30%, при повторных - 50-60%, в среднем СПИД диагностируется у 5 - 25%, остальные дети здоровы. Предупреждение инфекционных заболеваний, в том числе вакцинация, является важным компонентом профилактики вторичных осложнений у ВИЧ-инфицированных, позволяя увеличить продолжительность жизни пациента и улучшить ее качество [1, 4].
Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) считает безопасной иммунизацию детей инактивированными препаратами на всех стадиях ВИЧ-инфекции [8, 9]. Рекомендации по использованию живых вакцин различаются в зависимости от эпидемиологической ситуации в странах. В предшествующие годы живые вирусные вакцины против кори, паротита, краснухи ВИЧ-инфицированным пациентам не вводили. Однако недавно политика вакцинопрофи-лактики была изменена в связи с 50%-ной летальностью ВИЧ-инфицированных детей при заболевании корью [10]. Сейчас ВОЗ рекомендует применять живые, в том числе комбинированные, вакцины даже больным СПИДом, при отсутствии у них иммунодефицита. Однако многие исследователи высказывают
сомнение в эффективности такой иммунизации. Поэтому весьма актуальным является изучение безопасности и эффективности плановой вакцинации ВИЧ-инфицированных детей.
Материалы и методы
Проведена оценка состояния здоровья 74 детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей, проживающих в Доме ребенка е10 Санкт-Петербурга и находящихся на диспансерном учете в Городском центре профилактики СПИДа (главный врач - профессор Е.Н. Виноградова). У 52 детей с перинатальным контактом инфицирования в дальнейшем выявлено не было (группа R-75), а у 22 - по результатам ПЦР и серологическим маркерам подтверждена ВИЧ-инфекция (группа В-23). Всем детям до года в соответствии с распоряжением Комитета по здравоохранению и ЦГСЭН Санкт-Петербурга делали профилактические прививки инактивированными вакцинами АКДС, Имовакс Полио, против гепатита В, а также проводили реакции Манту в 6 и 12 мес. В дальнейшем при исключении ВИЧ-инфекции (два отрицательных исследования в ПЦР и отсутствие антител к белкам ВИЧ) в возрасте 9 - 18 мес и после предварительной туберкулиновой пробы они вакцинировались против туберкулеза. Детей с подтвержденной ВИЧ-инфекцией до иммунизации БЦЖ обследовали иммунологически и прививку проводили при отсутствии иммунодефицита, то есть при нормальных показателях Сй4+клеток. У детей в возрасте старше 12 мес решали вопрос о введении живых вакцин против кори, паротита, краснухи (для группы с подтвержденной ВИЧ-инфекцией - после иммунологического обследования, как и при вакцинации против туберкулеза). Из 74 находившихся под наблюдением детей привито против кори 20 из группы R-75 и 11 -из группы В-23. Средний возраст привитых существенно не различался и составил 1,5 ± 0,07 года в группе R-75 и 2,02 ± 0,54 года - в группе В-23. В поствакцинальном периоде проводили ежедневное наблюдение и термометрию в течение месяца и более, так как дети постоянно живут в Доме ребенка. До вакцинации, на 14-й и 45-й дни после прививки
[Эпидемиология и Вакиинопрофилактика 26 (25)/2005
Эпидемиология и Вакиинопрофилактика <6 (25)/2005
определяли противокоревые антитела в РТГА стандартным методом (лаборатория вирусологии НИИДИ, зав. - профессор О.А. Аксенов). Для контроля иммунологической безопасности до прививки и на 45-й день после нее изучали уровень лейкоцитов, лимфоцитов и субпопуляций клеток CD3+, CD4+, CD8+ методом моноклональных антител с помощью микро-лимфоцитотоксического теста, а также рассчитывали коэффициент CD4+/CD8+.
Статистическую обработку результатов исследований проводили на персональном компьютере с использованием пакета программ Excel по критерию Стьюдента, а также %2. Различия считали достоверными при р < 0,05.
Результаты и обсуждение
Анализ состояния здоровья детей, проведенный перед иммунизацией против кори, выявил ряд особенностей (табл. 1). Практически у всех детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей, отмечена неврологическая патология: энцефалопатия гипок-сически-ишемического генеза, задержка психомоторного развития, в том числе детский церебральный паралич (3 ребенка), судорожный синдром (9 детей), что соответствует данным литературы [1]. У 9 детей диагностировали пороки развития (колобо-ма сетчатки, крипторхизм, порок развития кишечника, кривошея, удвоение почки и др.).
Одним из ведущих симптомов у 23,1% детей в группе R-75 и у 63,6% в группе В-23 была гипотрофия различной степени, причем выраженная гипотрофия (2 - 3-й степени, вплоть до кахексии у 2 детей) в группе В-23 встречалась в 6 раз чаще (р < 0,01), чем у детей в группе R-75. Аллергические проявления также достоверно чаще отмечались в группе В-23, что закономерно, так как известно, что подавление клеточного иммунитета способствует формированию иммуноглобулин Е-зависимых реакций и атопии. О снижении активности иммунных реакций
у детей в этой группе, в частности противоинфекии-онного иммунитета, свидетельствует и существенно более частая заболеваемость их бактериальными ин-фекииями. У 25,0 - 36,4% детей до 1 года диагностировали носительство антител к вирусному гепатиту С, что в 5 раз выше, чем в популяиии, и обусловлено сходными путями передачи парентеральных гепатитов и ВИЧ-инфекиии; у 3 детей (5,8%) из группы R-75 и у 4 (18,1%) из группы В-23 на момент обследования уже был выявлен хронический гепатит С. В анамнезе ВИЧ-инфииированных матерей отмечались такие факторы риска, как употребление наркотиков до и/или во время беременности в 96%, курение - 99%, заболевания, передающиеся половым путем (в том числе сифилис), - 27%.
Таким образом, дети, рожденные от ВИЧ-инфи-иированных матерей, чаще, чем в популяиии, имеют поражение нервной системы, аллергические проявления, нарушения питания, а также чаще инфиииро-ваны гепатитом С.
К проведению коревой прививки детей допускали в состоянии компенсаиии по их сопутствующим заболеваниям, не ранее чем через месяи после острой инфекиии, при нормальных показателях числа Сй4+клеток (более 25% от возрастной нормы). Все дети планово получали различные, в зависимости от имеющейся патологии, медикаментозные препараты (ноотропы, сосудистые, мочегонные, антигистамин-ные, иммунотропные, такие как иммунал и ИРС-19). Вакиинаиию против кори проводили отечественной коммерческой моновакииной Л-16М в стандартной дозе 0,5 мл, подкожно, под лопатку.
Поствакиинальный период оиенивали как неосложненный или осложненный (при возникновении обострений аллергии или острой инфекиии в течение первых 14 - 30 дней после прививки). При неосложненном вакиинальном периоде в соответствии с общепринятыми критериями выделяли бессимптомное течение и нормальные вакиинальные реакиии
Таблица 1.
Характеристика соматической патологии летей, рожленных от ВИЧ-инфицированных матерей
Патологические состояния Число детей с данной патологией (абс./%)
дети группы R-75 дети группы В-23
Распределение по полу (м/д) 27 (51,9%)/25 (48,1%) 7 (31,3)/15 (68,7)
Недоношенность 5/9,6 3 /13,6
Из двойни 2/3,8 2/9,0
Поражение нервной системы, в том числе судороги 50/96,2 21/95,5
5/9,6 4/ 18,1
Аллергические проявления 3/5,8** 5/22,7**
Гипотрофия (всего) 12/23,1* 14/63,6*
Гипотрофия 1-й степени 9/17,3 7/31,8
Гипотрофия 2 - 3-й степени 3/5,8* 7/31,87*
Пороки развития 5/9,6 4/18,1
Бактериальные инфекции 3/5,8* 7/31,8*
Носительство антител к HCV, из них хронический гепатит С подтвержден 13/25,0 8/36,4
3/5,8 4/18,1
Всего детей 52 22
* РХ < 0,01.
** РХ < 0,05.
(табл. 2). У большинства привитых - 77,5% (24 ребенка) - поствакиинальный период характеризовался неосложненным течением. Слабые вакиинальные реак-иии в виде повышения температуры тела до 37,5 0С, легкого катарального синдрома отмечались у 2 человек (по 1 в каждой группе), реакиии с повышением температуры тела до 38,8 0С также имели место в обеих группах (по 1 ребенку). Поствакиинальных общих реакиий и осложнений не было ни у одного привитого. Наслоение интеркуррентных заболеваний (осложненное течение прививки) развилось у 7 детей, у 5 - в виде острых респираторных вирусных ин-фекиий (ОРВИ), отит у 1 ребенка и гнойный синусит у 1 ребенка.
Необходимо отметить, что полученные данные достоверно не отличаются от данных по заболеваемости в поствакиинальном периоде у часто болеющих детей (26,3%) [6].
Таким образом, на основании клинических данных можно считать, что коревая прививка безопасна для детей с перинатальным контактом с ВИЧ, а также для ВИЧ-инфииированных. Учитывая значительное число детей (до четверти от числа привитых), заболевающих в поствакиинальном периоде острыми инфекииями, иелесообразно проводить профилактику интеркуррентных заболеваний иммунотропными препаратами, как это рекомендовано для часто болеющих детей при вакиинаиии от кори [5 - 7].
Принимая во внимание существующие в литературе данные о возможном иммуносупрессивном действии аттенуированного коревого вируса, проведена оиенка иммунологической безопасности коревой вакиинаиии детей, инфииированных и не инфиииро-ванных ВИЧ, путем исследования в динамике основных субпопуляиий лимфоиитов (табл. 3, 4).
Из таблииы 3 видно, что у детей группы 1^-75, не инфииированных вирусом ВИЧ, в поствакиинальном периоде развилась относительная лимфопения и не было тендениии к снижению относительного и абсолютного числа субпопуляиий СЭ4+ и СЭ8+клеток, однако соотношение этих субпопуляиий было нормальным и до, и после прививки (2,2 ± 0,3 и 2,6 ± 0,9). Сохранение нормальных взаимоотношений иммуно-регуляторных клонов определяло и адекватное анти-телообразование у этой группы детей (табл. 5).
В группе ВИЧ-инфииированных детей (см. табл. 4) имели место другие тендениии: снижение числа Т-лим-фоиитов за счет субпопуляиии клеток СЭ4+ и нарастание СЭ8+клеток. Следует отметить, что у ВИЧ-ин-фииированных детей исходно и на 45-й день количество лимфоиитов супрессорно-иитотоксической субпопуляиии было достоверно выше, чем у детей группы 1^-75. Тендениия к нарастанию субпопуляиии СЭ8+клеток у ВИЧ-инфииированных проявилась в снижении иммунорегуляторного индекса к 45-му дню после прививки (с 0,97 ± 0,15 до 0,73 ± 0,06).
Таблица 2.
Характеристика поствакцинального периола у летей, привитых против кори
Группы Течение поствакиинального периода
неосложненное (абс./%) осложненное (абс./%)
к-75 (20 детей) 16 80,0 4 20,0
В-23 (11 детей) 8 72,7 3 27,3
Группы Неосложненный вакиинальный проиесс
бессимптомный (абс./%) обычные поствакиинальные реакиии
к-75 (16 детей) 14 87,5 2 12,5
В-23 (8 детей) 6 75,0 2 25,0
Таблица 3.
Линамика иммунологических показателей у летей группы И-75, привитых против кори
Показатели Результаты обследований детей группы к-75 до и на 45-й день после коревой вакиинаиии
до прививки 45-й день
Лейкои. (х109/л) 8,9 ± 1,5 10,6 ± 1,61
Лимф. % 61,6 ± 2,82* 51,25 ± 3,42*
х109/л 5,5 ± 0,98 5,34 ± 0,77
СЭ3+ % 46,8 ± 3,77 46,8 ± 6,19
х109/л 2,65 ± 0,59 2,46 ± 0,38
СЭ4+ % 29,0 ± 1,41 19,5 ± 4,03
х109/л 1,64 ± 0,35 1,39 ± 0,38
СЭ8+ % 13,4 ± 1,26 11,0 ± 0,81
х109/л 0,71 ± 0,09* 0,58 ± 0,08**
СЭ4+/С08+ 2,2 ± 0,3*** 2,6 ± 0,9****
*, ***, **** _ различия межлу группами.
Р < 0,05.
[Эпидемиология и Вакиинопрофилактика 26 (25)/2005
Эпидемиология и Вакиинопрофилактика <6 (25)/2005
Таблица 4.
Линамика иммунологических показателей у летей группы В-23, привитых против кори
Показатели Результаты обследований детей из группы В-23 до и на 45-й день после коревой вакиинаиии
до прививки 45-й день
Лейкои. (х109/л) 9,59 ± 0,87 8,60 ± 0,93
Лимф. % 51,52 ± 3,34 53,87 ± 4,29
х109/л 5,08 ± 0,47 4,82 ± 0,72
СЭ3+ % 69,61 ± 1,97 70,0 ± 2,70
х109/л 3,58 ± 0,39 2,68 ± 1,54
СЭ4+ % 29,89 ± 2,12 25,56 ± 1,77
х109/л 1,58 ± 0,23 1,28 ± 0,21
СЭ8+ % 34,71 ± 2,59 40,67 ± 4,38
х109/л 1,74 ± 0,18* 2,09 ± 0,51**
СЭ4+/ СЭ8+ 0,97 ± 0,15*** 0,73 ± 0,06****
*, ***, **** _ различия межлу группами.
Р < 0,05.
Таблица 5.
Характеристика специфического антителообразования у летей из групп 1(-75 и В-23, привитых против кори
Показатели/группы к-75 (20 детей) В-23 (11 детей)
Среднегеометрическая величина титров коревых антител в !о§2
До прививки 0 0
45-й день после 3,72 ± 1,14 2,59 ± 0,67
Структура титров антител на 45-й день после коревой прививки (абс./%)
Серонегативные - 3/27,3
1:5 3/15,0 4/36,3
1:10 - 1:20 11/55,0 1/9,1
1:40 и выше 6/30,0 3/27,3
Недостаточная функииональная активность хелпер-ных клеток за счет снижения их числа реализовалась в недостаточном спеиифическом антителообразова-нии у ВИЧ-инфииированных детей (см. табл. 5).
Оиенка спеиифического иммунитета, проведенная через 45 дней после прививки против кори, не выявила достоверных различий в среднегеометрической величине титров антител у детей, инфииирован-ных ВИЧ, по сравнению с группой не инфииирован-ных (К-75). Однако анализ структуры титров показал, что почти у половины ВИЧ-инфииированных детей отмечены или минимальные защитные титры антител (36,3%), или их отсутствие к 45-му дню после прививки (27,3%).
Таким образом, проведенное исследование позволяет считать иммунизаиию ВИЧ-инфииированных детей живыми вакиинами возможной и клинически безопасной, однако в поствакиинальном периоде формируется тендениия к усилению супрессивной направленности иммунных реакиий, что проявляется низким уровнем спеиифического антителообразования.
Полученные данные свидетельствуют о необходимости использования у данной группы детей метода так называемой форсированной иммунизаиии, то есть сочетанного применения иммуномодуляторов и вакиинаиии. Эффективность такого метода показана разными авторами [5 - 7]. Препаратом выбора мо-
жет служить тимоген [5]. С иелью оиенки эффективности влияния тимогена на иммунный статус ВИЧ-инфииированных детей изучены изменения иммунологических параметров. Препарат вводился 6 детям с подтвержденным ВИЧ-инфииированием в течение 5 дней интраназально в дозе 25 мкг в сутки. Лабораторное исследование проводили до введения препарата и через 5 дней после окончания курса (табл. 6). После применения тимогена у ВИЧ-инфииирован-ных детей отмечался рост абсолютного содержания лимфоиитов, преимущественно за счет Т-популяиии. Субпопуляиионная структура Т-системы показала перераспределение основных регуляторных клонов в сторону стимуляиии клеточного ответа, о чем свидетельствовало увеличение индекса дифференииров-ки. Такой эффект тимогена может оказать позитивное влияние как на течение вакиинального проиесса (предупреждение интеркуррентных инфекиий), так и на уровень сероконверсии при вакиинаиии против кори ВИЧ-инфииированных детей.
Выводы
Вакиинаиия против кори детей, имеющих перинатальный контакт с ВИЧ-инфекиией (К-75) и ВИЧ-ин-фииированных (В-23), клинически и иммунологически безопасна. Частота наслоения интеркуррентных инфекиий в поствакиинальный период (20,0 - 27,3%)
I 1РОБАЕМА
Таблица 6.
Линамика иммунологических показателей у ВИЧ-инфицированных летей, получивших курс тимогена
Показатели Результаты обследований детей из группы В-23 до и через 5 дней после введения тимогена
до прививки через 5 дней
Аейкоц. (х109/л) 12,33 ± 1,80 14,72 ± 2,57
Аимф. % 61,0 ± 5,26 56,23 ± 4,92
х109/л 7,54 ± 1,26 8,51 ± 1,69
CD3+ % 69,0 ± 1,55 67,0 ± 2,50
х109/л 5,14 ± 0,77 5,25 ± 1,17
CD4+ % 35,0 ± 0,54 36,3 ± 1,48
х109/л 2,65 ± 0,23 2,72 ± 0,47
CD8+ % 29,5 ± 1,29 27,3 ± 1,54
х109/л 2,26 ± 0,44 2,39 ± 0,54
CD4+/CD8+ 1,2 ± 0,13 1,32 ± 0,04
не превышает таковую, описанную для группы часто болеюших детей.
У всех детей из группы R-75 формируются специфические антитела к 45-му дню после коревой прививки. В то же время дети, ВИЧ-инфицированные, в 36,3% случаев имеют минимальные титры антител (1:5 в РТГА) и в 27,3% остаются серонегативными.
Для стимуляции специфического антителообра-зования и профилактики интеркуррентных инфекций в поствакцинальном периоде необходимо применение препаратов иммуномодулируюшего действия, разработка тактики применения которых требует дальнейших исследований.
Литература
1. Бабаченко И.В. ВИЧ-инфекция // Инфекционные болезни у детей. - CM6.: СпецАит, 2001. - С. 417-426.
2. ВИЧ-инфекция: информационный бюллетень Российского федерального научно-методического центра по профилактике и борьбе со СМИДом. - M., 2003. <25.
3. ВИЧ при беременности: обзор. - ЮНЭИДС/ВОЗ, 1999. - 67 с.
4. Тактика вакцинации детей от ВИЧ-инфицированных матерей. Мособие для врачей. - СМб., 2002. - 13 с.
5. Начарова Е.М., Метленко С.В, Харит С.М. Мревентивная иммунокоррекция как способ повышения эффективности и безопасности вакцинации // Terra Medica, 2004. <1 (33). С. 3-7.
6. Харит С.М., Черняева Т.В., Аакоткина Е.А., Аксенов О.А., Железникова Г.Ф. Использование рибомунила для повышения эффективности вакцинации против кори у часто болеюших детей // Детские инфекции, 2004. <2 (7). С. 50-53.
7. Основы вакцинопрофилактики у детей с хронической патологией / Мод. ред. М.М. Костинова. - М.: Медицина для всех, 2002. - 320 с.
8. Pickering L.K. (ed). Red Book 2000. Report of the Committee on Infectious diseases. Elk Grove Village. III. American Academy of Pediatrics. 2000.
9. Kroon FP, van-Dissel JT, Labadie J et al. // Clin. Infect. Dis. 1995. V. 21. <5. P. 1217-1222.
10. Measles in HIV infected children // MMWR. 1988. V. 37. P. 183-186.
Коклюш. Требуется новая стратегия диагностики и вакцинопрофилактики
М.В. Сухинин
ГОУ ВМО «Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова» Росздрава России
К
оклюш, благодаря росту охвата детей прививками, вышел из разряда наиболее распространенных инфекций, обуславливаюших высокую заболевае-
мость, однако, по данным экспертов Всемирной Организации Здравоохранения, остается одной из оп-ределяюших детскую смертность причин и пробле-
[Эпидемиология и Вакцинопрофилактика <6 (25)/2005
