CC BY
101
Проблемы и перспективы таргетной терапии наследственных болезней у детей
А.Д. Царегородцев, В.С. Сухоруков
Московский НИИ педиатрии и детской хирургии
Targeted therapy for hereditary diseases in children: Problems and prospects
A.D. Tsaregorodtsev, V.S. Sukhorukov
Moscow Research Institute of Pediatrics and Pediatric Surgery
Развитие молекулярной медицины обусловлено появлением новых представлений о ключевых особенностях патогенеза различных заболеваний, что повлекло за собой активный поиск новых высокоспецифичных диагностических маркеров, а также разработку видов лечения, связанных с прицельным воздействием на ген, РНК или специфические белки (таргетная терапия). Статья посвящена рассмотрению наиболее актуальных проблем развития таргетной терапии наследственно обусловленных болезней. Рассмотрены успехи и потенциальные возможности развития соответствующих методов лечения болезней накопления, нервно-мышечных, митохондриальных и других заболеваний. Особый акцент делается на то, что разработка и внедрение новых диагностических технологий, направленных на выявление заболеваний, в отношении которых существуют или будут созданы в ближайшее время эффективные методы лечения, являются важнейшими задачами. Примером технологий, эффективных в этом отношении, является определение биохимических маркеров заболевания методом анализа сухих пятен крови. Кроме прочего в России необходимо проведение организационных мероприятий, направленных на создание банков данных, содержащих информацию о больных с заболеваниями, при которых существуют или ожидаются в ближайшее время высокоэффективные методы лечения. Одной из ведущих проблем на пути внедрения методов таргетной терапии в России является низкая информированность врачей о новых возможностях лечения наследственных болезней. Для решения проблемы необходимо широкое распространение соответствующих знаний как в системе высшего и последипломного медицинского образования, так и в программах всероссийских и территориальных конференций по педиатрии, неврологии и другим областям медицины.
Ключевые слова: дети, наследственные болезни, диагностика, лечение, таргетная терапия.
The development of molecular medicine is due to the emergence of new ideas about the key features of the pathogenesis of different diseases, which has resulted in an active search for new highly specific diagnostic markers and in the development of treatment options associated with their target effect on gene, RNA, or specific proteins (targeted therapy). The paper considers the most pressing problems in the development of targeted therapy for genetically related diseases. It examines progress and potentialities in the development of respective treatments for storage, neuromuscular, mitochondrial, and other diseases. Special emphasis is laid on that the development and promotion of new diagnostic technologies to detect diseases for which effective treatment modalities have emerged or will be available in the near future are the most important tasks. An example of the technologies effective in this regard is the determination of biochemical disease markers by a dried blood spot analysis. In Russia, there should be, among other things, organizational measures to create data banks on patients with diseases for which highly effective treatments are or can be expected in the next future. Low physician awareness regarding the new possibilities of treatment for hereditary diseases is one of the leading challenges to the introduction of targeted therapy in Russia. To solve the problem requires the wide dissemination of respective knowledge in both the higher and postgraduate medical education systems and the programs of All-Russian and regional conferences on pediatrics, neurology, and other fields of medicine.
Key words: children, hereditary diseases, diagnosis, treatment, targeted therapy.
Молекулярная медицина — очевидно один из наиболее вероятных эффективных прорывов в медицине ближайшего будущего. В первую очередь ее развитие обусловлено появлением новых представлений о ключевых молекулярных особенностях патогенеза различных заболеваний. Совершенно естественно, что эти представления повлекли за собой
© А.Д. Царегородцев, В.С. Сухоруков, 2013 Ros Vestn Perinatol Pediat 2013; 4:6-13
Адрес для корреспонденции: Царегородцев Александр Дмитриевич — д.м.н., проф., директор МНИИ педиатрии и детской хирургии Сухоруков Владимир Сергеевич — д.м.н., проф., зав. НИЛ общей патологии института
125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2
активный поиск новых высокоспецифичных диагностических маркеров, а также разработку видов лечения, связанных с прицельным воздействием на ген, РНК или специфические белки. Лекарственное воздействие на конкретные молекулы, молекулярные комплексы или субклеточные структуры, дефект которых обусловливает развитие заболевания, в последние годы получило название «таргетная терапия».
Этот термин пришел из онкологии, в которой с начала 90-х годов ХХ века так стали называть направленное подавляющее воздействие на опухолевые «мишени» (белки, рецепторы, гены), имеющие критическое значение для развития новообразования. Поражение «мишени» приводит к подавлению
злокачественного роста в результате выраженного противоопухолевого эффекта. На сегодняшний день зарегистрирован уже ряд таргетных противоопухолевых препаратов: авастин, герцептин, гливек, иресса, нексавар, сутент, тайверб, тарцева и др.
Однако сегодня методы таргетной терапии активно разрабатываются не только в онкологии. Развитие молекулярной генетики сделало данные методы потенциально эффективными в области наследственно обусловленных болезней. В частности, именно это привлекло в последние годы особое внимание к проблемам редких (орфанных) болезней — жиз-неугрожающих или хронических прогрессирующих заболеваний, которые без лечения приводят к смерти или к инвалидизации и к которым принято относить наследственные болезни с частотой не более 10:100 000. Для небольшой части указанных заболеваний уже не только разработаны, но и внедрены методы таргетной патогенетической терапии.
Болезни накопления
Первые успехи в этой области удалось достичь при болезнях накопления использованием методов восстановления уровня энзиматической активности, достаточного для гидролиза накопленных субстратов и для предотвращения их дальнейшего накопления. Таким образом, появилась надежда на возможность эффективного результата лечения (пока некоторых) тезаурисмозов, огромной группы до сих пор бесперспективных в этом отношении заболеваний.
Приведем два примера успешного лечения детей с мукополисахаридозом, проводимого в нашем институте проф. А. Н. Семячкиной.
Ребенок А. Ж, 4 лет. Клинический диагноз: му-кополисахаридоз I типа (синдром Гурлер). Диагноз поставлен на основании совокупности фенотипи-ческих признаков и результатов энзимо- (резкое снижение активности лизосомального фермента а^-идуронидазы в лейкоцитах периферической крови) и ДНК-диагностики (генотип ребенка Q70X/Q70X). Мальчику назначена таргетная терапия ферментозамещающим препаратом альдуразим (ла-ронидаза) из расчета 100 ЕД на 1 кг массы тела, внутривенно медленно (в течение 3,5—4 ч) 1 раз в неделю. Ребенок получал ферментозамещающую терапию в течение года. Эффективность лечения оценивали согласно международным критериям, включающим: показатели шаговой пробы, амплитуду движений в суставах, размеры паренхиматозных органов, динамику ростовых параметров, показатели почечной экскреции гликозаминогликанов. На фоне ферментозамещаю-щей терапии отмечена выраженная положительная динамика по всем перечисленным выше критериям. Наряду с этим получены хорошие показатели со стороны центральной нервной системы: существенно расширился словарный запас, ребенок стал заучивать и декламировать стихотворения, более сознательно
и внимательно воспринимать новую информацию.
Пациент С.Х, 17,5 лет. Клинический диагноз: мукополисахаридоз I типа (второй клинический вариант, синдром Гурлер — Шейе). Диагноз поставлен на основании клинической симптоматики и результатов энзимо- и ДНК-диагностики. Мальчик получает таргетную ферментозамещающую терапию препаратом альдуразим в дозе 100 ЕД на 1 кг массы тела по той же схеме. Об эффективности лечения свидетельствует улучшение показателей шаговой пробы; снижение показателей почечной экскреции гликоза-миногликанов. Отмечено также улучшение состояния кожных покровов (кожа стала эластичной, нежной и бархатистой, исчез гипертрихоз), нормализовались размеры печени и селезенки, по данным эхокардио-графии уменьшилась масса левого желудочка.
Оба ребенка продолжают получать таргетную терапию по месту жительства.
Подобные успехи в настоящее время возможны и при некоторых других лизосомных болезнях: Гоше, Фабри, Помпе.
Недостатком всех ферментозамещающих препаратов является их высокая стоимость и неспособность проникать через гематоэнцефалический барьер, что существенно снижает эффективность лечения пациентов с поражением центральной нервной системы. Данные международных исследований по разработке препаратов нового поколения позволяют надеяться на успешное решение этого вопроса. Наследственные нервно-мышечные болезни В ведущих лабораториях мира интенсивно идут разработки таргетных методов лечения наследственных нервно-мышечных болезней [1]; актуальность подчеркивается не только медицинской, но и социальной значимостью в связи с сохранностью функции мозга при этих заболеваниях. В отношении заболеваний, представленных ниже, уже получены многообещающие результаты.
нервно-мышечные заболевания,
перспективные для таргетной терапии
Миодистрофия Дюшенна Конечностно-поясная миодистрофия LGMD 2D Лицеплечелопаточная миодистрофия Атаксия Фридрейха Спинальная мышечная атрофия Спинально-бульбарная амиотрофия Кеннеди Миотоническая миодистрофия 1-го типа Немалиновая миопатия
Наследственная моторно-сенсорная невропатия шарко — Мари — Тута.
Примером ожидаемого революционного скачка в лечении малокурабельных нервно-мышечных за-
болеваний служит болезнь Дюшенна, клинические проявления которой обусловлены нарушениями белка дистрофина, обеспечивающего структурную взаимосвязь мышечного волокна с окружающими его компонентами в скелетной и сердечной мышцах. При миодистрофии Дюшенна пациенты по достижении 8—12-летнего возраста перестают ходить, а в 20—30 лет многие из них погибают. Относительно высокая частота заболевания (1:3500 новорожденных мальчиков), вероятно, объясняется огромными размерами гена дистрофина и соответственно большим количеством вариантов его повреждения. При мио-дистрофии Дюшенна сегодня разрабатываются методы воздействия на разные мишени, участвующие в патологическом процессе. Часть препаратов проходит 2—3-ю стадию клинических исследований.
стратегии новых методов лечения миодистрофии дюшенна
Введение гена дистрофина Замещение дистрофина Скиппинг гена дистрофина "Игнорирование" стоп-кодона гена дистрофина Клеточные трансплантации Воздействие на кальциевые каналы мышц Восстановление мышечных мембран Подавление дистрофического процесса Стимуляция мышечной регенерации.
Наиболее активно указанные исследования проводятся с помощью методов непосредственного воздействия на патологически измененный ген [2]. Так, во многих лабораториях проводятся попытки введения неповрежденного гена с помощью аденовирусных векторов [3]. Как правило, речь идет о введении так называемых «минидистрофинов», значительно укороченных генов, лишенных большей части свойственных обычному гену повторов.У небольшой части пациентов с болезнью Дюшенна своеобразие мутаций патогенетически обосновывает попытки блокирования стоп-кодона с последующей активизацией транскрипции полноценного дистрофина. Наиболее яркие результаты получены в этом направлении при использовании гентамицина и аталурена. Пока все эти попытки встречают на своем пути серьезные препятствия (такие как трудность внедрения генетических агентов в каждое мышечное волокно, высокая активность препятствующих этому иммунных механизмов, токсическое действие и/или непредсказуемость эффекта различных доз вводимых препаратов), однако большое число работ, посвященных поискам разнообразных механизмов преодоления этих препятствий, оставляет надежды на перспективы генетического лечения дистрофинопатий.
Активно идут попытки использования в лечеб-
ных целях так называемого «скиппинга» отдельных экзонов гена дистрофина. Суть скиппинга заключается в том, что вводимый препарат блокирует экзоны с мутацией, из-за которой считывание транспортной РНК происходит «со сдвигом рамки», и дистрофин, хотя и неполноценный, все-таки образуется, чем обусловливается клинический эффект у больных мышечной дистрофией. С 2009 г. в Великобритании начаты клинические испытания препарата AVI4658 (AviBюPharma) для скиппинга 51-го экзона гена ди-строфина. Первые данные показали значительную эффективность этого лечения, хотя, к сожалению, она имела место только при небольшом проценте некоторых строго определенных мутаций гена дистрофина [4]. Так, уже через год у пациентов отмечено значительное повышение уровня дистрофина (у 1 из больных с 3 до 55% возросло количество дистро-финпозитивных мышечных волокон). С 2010 г. идут международные клинические испытания препарата для скиппинга 51-го экзона производства компаний Prosensa и GlaxoSmithKline. Начаты испытания для скиппинга 44-го и некоторых других экзонов гена дистрофина. В одном из таких международных исследований участвует и наш институт — отдел психоневрологии и эпилептологии под руководством проф. Е. Д. Белоусовой и детский научно-практический нервно-мышечный центр под руководством ведущего научного сотрудника Д. А. Харламова. Исследования еще не завершены, но предварительные результаты работы внушают осторожный оптимизм.
От 5 до 15% пациентов с миодистрофией Дю-шенна/Беккера имеют мутацию в стоп-кодоне гена дистрофина, из-за которой прерывается транскрипция. Уже давно известно, что некоторые антибиотики организуют в клетках пути «игнорирования» незрелых стоп-кодонов. В течение последних лет активно проводятся исследования возможностей «игнорирования» соответствующей мутации гена дистрофина с последующим синтезом полноценного белка [2]. Перспективными в этом отношении, видимо, являются такие препараты, как аталурен (в низких дозах) и гентамицин.
Остальные, указанные выше подходы к разработкам методов лечения дистрофинопатий, хотя и направлены на конкретные молекулярные механизмы, менее специфичны в отношении конкретных вариантов генетического повреждения. Так, препараты, предотвращающие утечку кальция из мышечного волокна, восстанавливающие целостность мышечных мембран или подавляющие активность остеопонтина и миостатина (белков, соответственно усиливающих развитие миодистрофического процесса и блокирующих мышечный рост), потенциально эффективны при различных формах мышечных дистрофий. Также определенной универсальностью в этом отношении характеризуются подходы, в основе которых
лежит стимуляция регенерации мышечной ткани за счет пересадки клеток со стволовыми потенциями или за счет использования новых стимуляторов мышечной регенерации — белков WNT7a и ангиопоэти-на 1, открытых недавно в Канаде группой М. Рудницкого [5]. Следует отметить, что практически во всех последних случаях точная молекулярная оценка того, что происходит в мышечной ткани, хотя и не имеет принципиального диагностического значения в отношении выбора тактики лечения, важна для выявления эффективности того или иного воздействия.
Определенные успехи отмечаются на пути разработки методов таргетной терапии и других нервно-мышечных болезней. Так, при конечностно-по-ясной миодистрофии (LGMD 2D) в 2009 г. группой Дж.Менделла в США [6] на фоне введения этиологически значимого гена альфа-саркогликана отмечено увеличение в 4—5 раз внутримышечного содержания соответствующего белка, размеров мышечных волокон, а также отсутствие препятствующих лечению иммунных реакций. При разработке лечения лице-плечелопаточной миодистрофии отмечен потенциальный успех использования олигонуклеотидных антител (группа С. Ван дер Маареля, Нидерланды) [7] и новых методов воздействия на механизм интерференции РНК (группа Дж.Чемберлена, США) [8].
Вероятность появления таргетных методов лечения в области нервно-мышечных болезней диктует необходимость принципиального повышения выяв-ляемости конкретных нозологических форм. Одним из необходимых для этого методов, помимо молеку-лярно-генетической диагностики, является морфологический анализ мышечной ткани, проводимый в нашем институте с помощью комплекса методов, включая гистоферментохимические, многочисленные иммуногистохимические и электронную микроскопию. Все это позволяет определить десятки конкретных форм нервно-мышечных заболеваний. На рис.1 в качестве примера представлены результаты исследования биоптата скелетной мышцы больного с прогрессирующей мышечной дистрофией Ми-оши с окраской на различные белки и выявленным тотальным дефицитом белка дисферлина.
Туберозный склероз
Примером того, как постепенно должна решаться проблема нейрогенетических болезней, может служить ситуация с таким тяжелым генетическим заболевание, как туберозный склероз — неуклонно прогрессирующее инвалидизирующее полисистемное аутосомно-доминантное заболевание с распространенностью 1:6000 населения. В мире им страдают 1,5 млн человек. Туберозный склероз — генетически гетерогенное заболевание. В настоящее время оно разделяется на две основные формы. Приблизительно от 10 до 30% случаев туберозного склероза обусловлено мутациями в гене TSC1 (туберозный скле-
Рис. 1. Иммуногистохимическое исследование биоптата скелетной мышцы пациента с прогрессирующей мышечной дистрофией Миоши.
а — окраска на быстрый миозин; б — окраска на медленный миозин; в — окраска на саркогликан альфа; г — окраска на дистрофин; д — окраска на дисферлин. Тотальное отсутствие дисферлина.
роз 1-го типа, OMIM #191100), локализованном на хромосоме 9 в районе 9q34, который кодирует белок гамартин. Остальные случаи болезни, частота которых соответственно выше, обусловлены мутациями в гене TSC2 (туберозный склероз 2-го типа — OMIM #613254), локализованном на хромосоме 16 в районе 16p13 и кодирующем белок туберин. Мутации в гене TSC2 ассоциированы с более тяжёлыми с клинической точки зрения случаями болезни.
В течение последних 10 лет под нашим наблюдением находятся более 400 семей пациентов с этим заболеванием из разных регионов России. Если ранее лечение было только симптоматическим, то сейчас появился препарат, который воздействует на ключевой механизм развития болезни, тормозит развитие опухолей в головном мозге и почках у этих пациентов, параллельно уменьшая кожные поражения, т. е. является таргетной терапией (рис. 2). В результате международных клинических испытаний, в которых принимал участие наш институт, препарат показал выраженную эффективность [9].
Митохондриальные заболевания
Одной из основных тем проведенного в 2012 г. в Москве конгресса «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» были нарушения энергетического обмена. Наш институт продолжает исследования в этом направлении, начатые более
КЛЕТКИ
Рис. 2. Таргетное действие эверолимуса при туберозном склерозе.
20 лет назад Ю. Е. Вельтищевым, А. И. Клембов-ским, П. А. Теминым, Л. З. Казанцевой и другими. На конгрессе были освещены основные проблемы митохондриальной патологии, касающиеся разных сторон педиатрии. Было подчеркнуто, что решение проблем митохондриальной медицины лежит в области расширения представлений о роли митохондрий в физиологических и адаптационных регуляциях, выяснения роли митохондриальных дисфункций в патогенезе болезней, изучения эпидемиологии мито-хондриальных заболеваний, и, конечно, разработки новых методов диагностики и лечения.
Ключевая область этого раздела медицины — наследственные синдромы, в основе которых лежат мутации генов, ответственных за митохондриальные белки (синдромы Кернса — Сейра, MELAS, MERRF, Пирсона, Барта и др.). Однако класс состояний, характеризующихся митохондриальной недостаточностью, отнюдь не ограничивается этими «первичными» митохондриальными заболеваниями. Огромное количество болезней включает в себя нарушения клеточного энергообмена в качестве «вторичных» звеньев патогенеза: синдром хронической усталости, мигрени, кардиомиопатии, гликогенозы, заболевания соединительной ткани, диабет, рахит, тубулопатии, панцитопения, гипопаратиреоз, печеночная недостаточность и др. Особое значение для практической медицины имеет изучение указанных нарушений в связи с разработкой в этой области эффективных методов терапевтической коррекции.
К настоящему времени наиболее изучены дефек-
ты, связанные с дефицитом различных комплексов дыхательной цепи и некоторых ферментов матрикса, однако появляются клинические описания дефекта и других ферментов, например, наружной мито-хондриальной мембраны. До полного представления о тонких механизмах митохондриальной дисфункции еще далеко, и часто речь идет о недостаточности ми-тохондриальной функции в целом. Однако по сути дела, когда речь идет о митохондриальных заболеваниях, группа препаратов, называемых энерготропны-ми, оказывает таргетное действие на ключевое звено патогенеза (см. таблицу). Различные сочетания уже известных препаратов (таких как карнитин и коэн-зим Q ) и только разрабатываемых в разных лабораториях мира при точном соответствии их воздействия конкретному молекулярному дефекту в митохондриях способны давать значительный клинический эффект.
Так, данные Е. А. Николаевой свидетельствуют о том, что при митохондриальных энцефаломиопати-ях комплексная энерготропная терапия позволяет добиться существенного клинического эффекта во всех сферах проявления патологического процесса. Результатом лечения является нарастание массы тела, уменьшение выраженности сердечно-сосудистых нарушений, снижение частоты приступов рвоты, судорог, уменьшение выраженности проявлений энцефалопатии и миопатии, снижение утомляемости. Некоторые примеры свидетельствуют о том, что эффективность правильно подобранной энерготропной терапии даже при тяжелых «первичных» митохондри-альных синдромах может быть поразительной.
Царегородцев А.Д., Сухорукое В.С. Проблемы и перспективы таргетной терапии наследственных болезней у детей Таблица. Основные группы средств, перспективных для применения при нарушениях клеточного энергообмена
Антиоксиданты Тролокс, vit E, vit C
Митохондриотропы Антиоксиданты в соединении с трифенилфосфониевым катионом (ТРР): митохинон (MitoQ), MitoVitE, MitoTEMPOL, MitoPBN, смесь Sk (SKQs)
SS-пептиды
Уменьшающие степень лактат-ацидоза Дихлорацетат, димефосфон
Участники дыхательной цепи Витамины Kj и К3, коэнзим Q, янтарная кислота, цитохром С, биофлавоноиды
Кофакторы энергообмена L-карнитин, витамины РР, Вр В2, липоевая кислота, биотин
Стимуляторы биогенеза митохондрий PPAR у, ресвератрол
Стабилизаторы дыхательных комплексов Кардиолипин
Нормализующие обмен кальция Бензотиазепин CGP37157
Примечание. vitE receptor у.
витамин Е; vitC — витамин С; SS-пептиды — пептиды Szeto—Schiller; PPARy — peroxisome proliferator activated
В качестве примера такой эффективности представляем следующий случай.
Пациент А., много лет наблюдается в нашем институте с синдромом Барта — Х-сцепленным рецессивным митохондриальным заболеванием с тяжелым прогнозом (данные И. В. Леонтьевой, Е. А. Николаевой). Обследован в возрасте 4 лет. Из анамнеза: раннее развитие соответственно возрасту; в возрасте 1 года обратили внимание на задержку роста. На 2-м году жизни появилась утомляемость, кардиологом диагностирована кардиомиопатия. Проводимое лечение не давало эффекта. В 4 года поступил для обследования в МНИИ педиатрии и детской хирургии. При клиническом обследовании: низкоро-слость, задержка психоречевого развития, миопати-ческий синдром, гипертрофическая кардиомиопатия. В лабораторных анализах: нейтропения, гипогликемия, гиперлактатацидемия, высокая почечная экскреция 3-метилглутаконовой кислоты. На основании указанных данных диагностирован синдром Барта.
В течение 12 лет осуществлялись курсы таргетной терапии: элькар 50—75 мг/кг в сутки длительно; ци-тохром С 4 мл внутримышечно №10 3—4 курса в год; коэнзим Q1060 мг/сут длительно. Результаты лечения в возрасте 1б лет: нормальное физическое и интеллектуальное развитие (включая нормализацию роста), отсутствие признаков миопатии, кардиомиопа-тии (в том числе по данным эхокардиографии).
Следует особо отметить фармакологическое направление, связанное с развитием таргетной терапии мито-хондриальных нарушений, — создание так называемых митохондриотропных препаратов, примером которых являются соединения различных антиоксидантных препаратов (убихинон, витамин Е, биотин и др.) с три-фенилфосфониевым катионом (рис. 3). Это вещество является своего рода «волшебной пулей» для митохондрий, перенося различные лекарственные препараты непосредственно в эти органеллы. В результате эф-
фективными оказываются дозы, в сотни раз меньшие, чем без такой митохондриотропной поддержки.
Проблемы внедрения методов таргетной терапии наследственных болезней
Сообщения об успешных разработках новых препаратов таргетной терапии наследственных заболеваний появляются чуть ли не ежемесячно, в основном из ведущих лабораторий США, Японии и Западной Европы. Вот-вот эти препараты появятся на нашем фармацевтическом рынке, поэтому с особой остротой встает необходимость своевременного выявления соответствующих больных с точными диагнозами. Создание и внедрение новых диагностических технологий, направленных на выявление заболеваний, в отношении которых уже имеются эффективные методы лечения или разработку таковых можно прогнозировать в ближайшее время, являются важнейшими задачами. Кроме прочего, в России необходимо проведение организационных мероприятий, направленных на создание банков данных о больных с заболеваниями, при которых существуют или ожидаются в ближайшее время высокоэффективные методы лечения. Таким образом, проблемы внедрения моле-
Рис. 3. Митохондриотропы.
См. объяснение в тексте.
кулярно-обоснованной (таргетной) терапии включают проблемы информатизации, организации массовых обследований, внедрение методов скрининговой диагностики наследственных болезней, развитие методов молекулярной диагностики.
Ключевой проблемой на пути внедрения методов таргетной терапии (в том числе и в России) является низкий уровень ранней диагностики соответствующих заболеваний. Для решения этой проблемы чрезвычайно полезными являются технологии, внедряемые в рамках программы неонатального скрининга. В настоящее время проводимый в России неонатальный скрининг включает обследование на адреногенитальный синдром (частота 1:8233), галактоземию (1:26 918), муковисцидоз (1:9552), фенилкетонурию (1:7142) и врожденный гипотиреоз (1:2941). В перспективе необходимо расширение спектра нозологий неонатального скрининга, хотя это потребует оснащения медико-генетических консультаций дорогостоящей аппаратурой, а также подготовки специалистов для работы на ней [10].
Технологии неонатального скрининга, в первую очередь широко внедренный способ оценки биохимических маркеров в сухих пятнах крови методом тандемной масс-спектрометрии, имеют огромное значение для проведения скринингового поиска пациентов, перспективных в отношении новых методов таргетной терапии. Преимущества этого метода: он распространен практически по всей территории России в лабораториях неонатального скрининга; обладает высокой производительностью, характеризуется высокой чувствительностью и, наконец, возможностью длительного хранения аналитического материала и простотой транспортировки — образцы могут пересылаться почтой. Эта технология может быть применена для определения маркеров достаточно широкого круга болезней, в том числе и тех, для которых уже разработаны методы таргетной терапии (например, для маркеров болезней Фабри, Краббе, Нимана — Пика А и В, Гоше и Помпе).
Так, в нашем институте проводится соответствующая оценка активности альфа-глюкозидазы в сухих пятнах периферической крови. Повреждение этого фермента приводит к развитию инфантильной и поздно дебютирующей формы гликогеноза 2-го типа (болезни
Помпе). Ранее в России было описано всего несколько случаев этого заболевания (при вероятной частоте 1:40 000). В результате первого селективного скрининга в нашей стране по группе больных с клиническими признаками этого заболевания у нескольких пациентов выявлено критическое снижение активности фермента [11]; в настоящее время у них проводится подтверждаю -щая диагностика и решается вопрос о лечении.
Мы считаем, что отслеживание перспективных в отношении новых методов таргетной терапии результатов разработок, проводимых ведущими лабораториями мира, является важной задачей отечественных научно-исследовательских учреждений. Получаемая в результате информация должна стать базой развития первоочередных методов раннего и максимально точного с точки зрения молекулярной диагностики выявления соответствующих заболеваний.
Наконец, ведущей проблемой на пути внедрения методов таргетной терапии в России является низкая информированность врачей о новых возможностях лечения наследственных болезней. Для решения этой проблемы необходимо широкое распространение соответствующих знаний как в системе высшего и последипломного медицинского образования, так и в программах всероссийских и территориальных конференций по педиатрии, неврологии и по другим областям медицины.
Таким образом, сегодня современные технологии позволяют обеспечить лечение пациентов, до недавнего времени считавшихся бесперспективными. Внедрение этих и разработка новых технологий, основанных на последних достижениях теоретической медицины, позволят и сохранить жизнь больных и снизить уровень инвалидности при широком круге заболеваний. В первую очередь, эффективные молекулярно-медицинские решения ожидаются в области лечения наследственных моногенных заболеваний, а впоследствии и в других областях, в том числе непосредственно не связанных с наследственными болезнями. Применение соответствующих методов лечения на ранних этапах развития ребенка наиболее эффективно, поэтому педиатрия должна представлять собой своего рода передний край в развивающейся молекулярной медицине.
ЛИТЕРАТУРА
1. Rando T.A.. Recent advances in the pathogenesis and treatment of neuromuscular diseases. Curr Opin Neurol 2012; 25: 5: 586— 587.
2. Verhaart I.E.C., Aartsma-Rus A. Gene therapy for Duchenne muscular dystrophy. Curr Opin Neurol 2012; 25: 5: 588—596.
3. Goyenvalle A., Seto J.T., Davies K.E. et al. Therapeutic approaches to muscular dystrophy. Hum Mol Genet 2011; 20: R69—R78.
4. http://www.sareptatherapeutics.com/wp-content/up-loads/2010/10/AVI-4658-28-WMS-FINAL.101510.pdf
5. Wang Y.X., Bentzinger C.F., Rudnicki M.A. Treating muscular dystrophy by stimulating intrinsic repair. Regen Med 2013; 8: 3: 237—240.
6. Mendell J.R., Rodino-Klapac L, SahenkZ. et al. Gene therapy for muscular dystrophy: lessons learned and path forward. Neurosci Lett 2012; 527: 2: 90—99.
7. Van der Maarel S.M., Miller D.G., Tawil R. et al. Facioscapulohumeral muscular dystrophy: consequences of chromatin relaxation. Curr Opin Neurol 2012; 25: 5: 614—620.
8. Konieczny P., Swiderski K, Chamberlain J.S. Gene and cellmediated therapies for muscular dystrophy. Muscle Nerve 2013; 47: 5: 649—663.
9. Franz D.N., Belousova E.D., Sparagana S. et al. Efficacy and safety of everolimus for subependymal giant cell astrocytomas associated with tuberous sclerosis complex (EXIST-1): a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2013; 381: 9861: 125—132.
10. Новиков П.В., Ходунова А.А. Первые итоги расширенного неонатального скрининга на наследственные болезни обмена веществ в Российской Федерации. Рос вестн перинатол и педиатр 2012; 57: 5: 5—12. (Novikov P.V., Khodunova A.A. The first results of extended newborn screening for inherited metabolic diseases in the Russian Federation. Ros vestn perinatol i pediatr 2012; 57: 5: 5—12).
11. Kotov S, Sidorova O., Sukhorukov V. Screening for Pompe's disease among myopathy patients of the Moscow region. Eur J Neurol 2012; 19: Sup.1: 745.
Поступила 13.06.13
