CC BY
1УДК 612.018
Проблемы химии гормонов и клиническая эндокринология
И. И. Дедов
ИВАН ИВАНОВИЧ ДЕДОВ — академик РАН и РАМН, доктор медицинских наук, профессор, директор Эндокринологического научного центра РАМН (ЭНЦ РАМН). Область научных интересов: клиническая эндокринология.
117036 Москва, ул. Дмитрия Ульянова, 11, ГУ ЭНЦ РАМН, тел. (095)124-43-00.
Успехи химии гормонов обеспечивают необходимые предпосылки и расширяют возможности создания новых гормональных препаратов для практической медицины в целом и для клинической эндокринологии в частности.
В связи с этим представляется целесообразным проанализировать особенности и тенденции развития проводимых исследований и обратить внимание на проблемы химии гормонов, особенно актуальные в свете современных потребностей клинической эндокринологии.
Одной из центральных проблем современной медицины является проблема лечения диабета.
В настоящее время практическое здравоохранение получило возможность использовать для лечения различных форм диабета препараты инсулина, которые по химической структуре тождественны природному инсулину человека [1, 2].
Достижения химии гормонов и сопредельных научных дисциплин, в частности, молекулярной и клеточной биологии, молекулярной генетики и биотехнологии, сделали в настоящее время доступными препараты полусинтетического человеческого инсулина, получаемого ферментативно-химической трансформацией свиного инсулина, а также препараты биосинтетического человеческого инсулина, производимого с использованием технологии рекомбинантных ДНК.
Однако весьма актуальной проблемой остается проблема получения структурных аналогов человеческого инсулина, которые должны обладать улучшенными терапевтическими свойствами и, в частности, более высокой специфичностью, регулируемой устойчивостью к действию протеолитических ферментов и рационально измененными фармакокинетическими характеристиками.
Для создания более совершенных препаратов инсулина, позволяющих учитывать индивидуальные особенности пациента, наряду с прикладными разработками, необходимы глубокие фундаментальные исследования, направленные на установление закономерностей связи между структурой и биологической активностью модифицированных аналогов человеческого инсулина, на выяснение молекулярных механизмов взаимодействия различных инсулинов с рецепторами с учетом результатов структурного дизайна и компью-
терного моделирования процессов гормон-ре -цепторных взаимодействий на молекулярном уровне.
Поскольку в клинической диабетологии, наряду с препаратами инсулина, широко применяются различные сахароснижающие препараты, эта область также заслуживает внимания химиков. Ныне в медицинской практике в качестве пероральных сахароснижающих средств хорошо зарекомендовали себя замещенные производные сульфонилмочевины и замещенные би-гуаниды. Однако актуальной проблемой является разработка новых пероральных сахароснижающих средств, превосходящих известные препараты по специфичности, удельной активности, скорости достижения и длительности терапевтического эффекта, а также по степени минимизации нежелательных побочных реакций.
Важной задачей современной клинической эндокринологии является лечение заболеваний щитовидной железы.
В настоящее время для лечения этих эндокринных нарушений широко используются как природные гормоны, вырабатываемые щитовидной железой, так и некоторые лекарственные препараты, позволяющие регулировать процессы биосинтеза и секреции тирео-идных гормонов. Внимания химиков требуют проблемы разработки более эффективных методов синтеза природных гормонов тирониновой группы с различными уровнями йодирования, а также создания новых лекарственных препаратов группы меркаптои-мидазола и других классов соединений, обладающих свойствами тиреостатиков.
Актуальной проблемой является также разработка лекарственных препаратов для ранней диагностики патологических нарушений в системе гипоталамус-гипофиз—щитовидная железа.
Самостоятельной задачей является оптимизация синтеза природного пептидного гормона щитовидной железы Кальцитонина, регулирующего кальциевый и фосфатный обмен в организме и являющегося незаменимым лекарственным средством при лечении ос-теопороза и других заболеваний, обусловленных нарушениями костного метаболизма.
В последнее время клинической эндокринологией достигнуты известные успехи в лечении эндокринных заболеваний центрального генеза, то есть связанных с
Рос. хим. ж. (Ж. Рос. хим. об-ва им. Д.И. Менделеева), 2005, т. Х1АХ, № 1
патологическими изменениями в функционировании гипоталамуса и гипофиза.
В лечении этих заболеваний, наряду с хирургическими и лучевыми методами, ныне широко применяются лекарственные препараты, влияющие на процессы биосинтеза и секреции важнейших гипоталамиче-ских и гипофизарных гормонов.
К гипоталамическим гормонам относятся Тироли-берин, Люлиберин, Кортиколиберин, Пролактолибе-рин, Соматолиберин, Меланолиберин, а также Про-лактостатин, Меланостатин и Соматостатин. По химической структуре все эти гормоны являются пептидами.
Пептидно-белковую природу имеют и гормоны гипофиза: Тиреотропный гормон (ТТГ), Фолликуло-стимулирующий гормон (ФСГ), Лютеинизирующий гормон (ЛГ), Пролактин (ПРЛ), Соматотропный гормон (СТГ), Липотропный гормон (ЛТГ), Адренокор-тикотропный гормон (АКТГ), Меланоцитостимули-рующий гормон (МСГ). Короткими пептидами являются Окситоцин и Вазопрессин. Все перечисленные соединения обладают высокой и многосторонней активностью. Последнее обстоятельство нередко затрудняет их применение в медицинской практике в качестве лекарственных средств целенаправленного действия.
Именно поэтому весьма актуальной проблемой современной химии гормонов является проблема получения таких структурных аналогов важнейших гипо-таламических и гипофизарных гормонов, в которых различные виды их биологической активности были бы, как минимум, диспропорционированы, а в идеале — разобщены.
Наряду с природными гипоталамическими и ги-пофизарными гормонами и их структурными аналогами, внимания химиков заслуживают соединения, обладающие свойствами стимуляторов или ингибиторов секреции отдельных из перечисленных выше гормонов.
Конкретным примером может служить обнаружение у препаратов спорыньи и у производных конденсированной гетероциклической системы индолохино-лина способности ингибировать секрецию гипофизар-ного Пролактина. На основе этих наблюдений были созданы и ныне широко применяются в клинической эндокринологии лекарственные препараты Бромок-риптин (Парлодел) и Каберголин (Достинекс).
Однако по-прежнему весьма актуальной остается проблема создания новых, более эффективных и менее токсичных, синтетических ингибиторов и стимуляторов секреции отдельных гипоталамических и гипофизарных гормонов.
Большая группа эндокринных заболеваний обусловлена нарушениями функционирования надпочечников.
В настоящее время для лечения этих заболеваний широко применяются природные стероидные гормоны коры надпочечников (кортикостероиды).
Все кортикостероиды являются производными тет-рациклической карбоконденсированной системы пре-гнана и по химическому строению могут быть разделены на три основные группы: 1) 11 -дезоксикортикостероиды; 2) 11-оксикортикостероиды; 3) 11,17-ди-окси корти костерои ды.
По влиянию на метаболизм кортикостероиды условно можно разделить на две группы: минералокор-тикостероиды и глюкокортикостероиды.
Типичными представителями первой группы являются Альдостерон и Дезокси корти косте рон, активно влияющие на обмен электролитов и воды.
Типичными представителями второй группы являются Кортизол и Кортизон, активно влияющие на углеводный и белковый метаболизм.
Глюкокортикостероиды оказывают противовоспалительное, антиаллергическое и десенсибилизирующее действие. Они проявляют также противошоковую и антитоксическую активность. Важной особенностью глюкокортикостероидов является наличие у них им-мунодепрессивной активности.
Биосинтез гормонов надпочечников контролируется центральной нервной системой и тесно связан с функцией гипофиза. Гипофизарный Адренокортико-тропный гормон (АКТГ) является физиологическим стимулятором коры надпочечников. При различных неблагоприятных воздействиях, вызывающих в организме состояние стресса, происходит усиление функций гипофиза, сопровождающееся повышением секреции АКТГ и усилением стимуляции функций коры надпочечников. АКТГ усиливает преимущественно биосинтез и секрецию глюкокортикостероидов. В свою очередь, глюкокортикостероиды по механизму обратной связи влияют на гипофиз, подавляя биосинтез АКТГ и уменьшая таким образом дальнейшее возбуждение надпочечников.
В свете изложенного понятно, что длительное введение в организм глюкокортикотероидов может привести к угнетению и атрофии коры надпочечников, а также к подавлению биосинтеза различных гипофизарных гормонов.
Из природных глюкокортикостероидов наибольшее применение в качестве лекарственных средств получили Кортизон, Гидрокортизон и Дезоксикортико-стерон.
Кроме того, и в эндокринологии, и в других областях медицины широко используются синтетические структурные аналоги природных глюкокортикостероидов. Особенно хорошо зарекомендовали себя синтетические фторсодержащие аналоги Кортизона и Гидрокортизона. Эти аналоги превосходят по указанным выше видам активности природные глюкокортикостероиды и во многих ситуациях являются весьма эффективными лекарственными средствами. Однако по причинам, указанным выше, длительное применение и использование в высоких дозах природных глюкокортикостероидов или их известных синтетических аналогов может вызывать угнетение функций коры надпочечников, вредно влиять на гипофиз и приводить к другим нежелательным побочным реакциям.
Поэтому актуальной проблемой химии гормонов является получение новых структурных аналогов гормонов коры надпочечников, сочетающих высокую специфическую активность с низким уровнем нежелательных побочных эффектов. В этой области внимания химиков заслуживают также проблемы разработки более эффективных методов полного химического синтеза ряда природных кортикостероидов и проблемы разработки методов получения важных для прак-
тического здравоохранения стероидов, исходя из доступных и относительно дешевых природных источников.
Важной областью клинической эндокринологии является лечение заболеваний репродуктивной системы.
В настоящее время для лечения этих заболеваний применяются как препараты природных женских и мужских половых гормонов, так и их синтетические аналоги.
Женские половые гормоны условно можно разделить на четыре группы: 1) стероидные эстрогены; 2) нестероидные эстрогены; 3) антиэстрогены; 4) гес-тагены (гормоны желтого тела).
В медицинской практике из группы стероидных эстрогенов наиболее часто применяются в качестве лекарственных средств Эстрон, Эстрадиол и синтетические аналоги последнего — Метилэстрадиол и Эти-нилэстрадиол.
В группе нестероидных эстрогенов в качестве лекарственных средств хорошо зарекомендовали себя производные стильбена (Синэстрол, Диэтилстильбэст-рол и др.).
Из группы антиэстрогенов наибольшего внимания заслуживают производные 1,2-дифенилэтилена и, в частности, Кломифен.
В группе гестагенов в качестве лекарственных средств в медицинской практике получили применение Прогестерон и его синтетические аналоги Окси-прогестерон и Прегнин (Этистерон).
Из группы мужских половых гормонов используются как лекарственные препараты природный андро-ген Тестостерон и его синтетический аналог Метил-тестостерон.
При лечении заболеваний репродуктивной системы в качестве лекарственных средств применяются также препараты природных гонадотропных гормонов, продуцируемых в передней доле гипофиза и влияющих на функции мужских и женских половых желез.
Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) способствует развитию яичников и созреванию в них фолликулов. Кроме того, он усиливает сперматогенез в мужских половых железах.
Лютеинизирующий гормон (ЛГ) способствует у женщин превращению развитого фолликула в желтое тело, а у мужчин стимулирует функцию семенников. Вызываемое им усиление сперматогенеза связано, главным образом, со стимуляцией биосинтеза Тестостерона.
Пролактин (ПРЛ) усиливает гормональную активность желтого тела и действие Прогестерона, а также стимулирует секрецию молока в молочных железах женщин в послеродовом периоде.
В медицинской практике в качестве препарата, обладающего активностью ФСГ, применяют Менопау-зальный гонадотропин, в качестве препарата, обладающего активностью Л Г, — Хорионический гонадотропин, а в качестве средства, обладающего активностью ПРЛ, — органопрепарат Лактин.
В области эндокринологии репродуктивной системы внимания химиков заслуживают проблемы разработки более эффективных методов выделения, фракционирования и очистки природных гонадотропных гормонов, а также получения новых структурных аналогов Эстрадиола, Прогестерона и Тестостерона с улучшенными терапевтическими свойствами.
Самостоятельными задачами являются создание препаратов для лечения гормонозависимых опухолей, а также разработка новых более эффективных оральных контрацептивных (противозачаточных) средств на основе сочетания гестагенов с эстрогенами.
Весьма актуальной проблемой, требующей участия химиков, является также проблема разработки более эффективных, по сравнению с существующими, методов анализа гормонов в биологических жидкостях, включая разработку методов экспресс-анализа и методов, позволяющих создавать автоматизированные анализаторы гормонов и связанных с ними метабо-литов.
Следует также обратить внимание химиков на важную особенность развития современной клинической эндокринологии, заключающуюся в быстро расширяющемся использовании при диагностике эндокринных нарушений методов и средств молекулярной генетики. Здесь химики могут внести существенный вклад в разработку необходимых практическому здравоохранению диагностикумов и разнообразных препаратов и наборов, применяемых при генетическом типиро-вании.
Таковы некоторые актуальные проблемы исследований в области химии гормонов в свете современных потребностей клинической эндокринологии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Болезни органов эндокринной системы. Под ред.
И.И. Дедова. М.: «Медицина», 2000, 568 с.
2. Молекулярная эндокринология. Пер. с англ.. М.: «Медицина», 2003, 496 с.
