CC BY
74
DOI: 10.23868/201811032
проблемы биоинтеграции микро- и нанокристаллического гидроксиапатита и подходы к их решению
А.С. Панкратов1, 2, И.С. Фадеева3, 4, В.В. Минайчев3, П.О. Кирсанова3, А.С. Сенотов3, Ю.Б. Юрасова5, В.С. Акатов3, 4
1 Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова, Москва, Россия
2 Российская медицинская Академия непрерывного профессионального образования, Москва, Россия
3 Институт теоретической и экспериментальной биофизики РАН, Пущино, Россия
4 Пущинский Государственный естественно-научный институт, Пущино, Россия
5 Центральный институт травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова, Москва, Россия
A BioiNTEGRATioN oF MicRo- AND NANocRYsTALLiNE HYDRoxYApATITE: pRoBLEMs AND
perspectives
A.S. Pankratov1, 2, I.S. Fadeeva3, 4, V.V. Minaychev3, P.O. Kirsanova3, A.S. Senotov3, Yu.B. Yurasova5, V.S. Akatov3, 4
1I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russia
2 Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow, Russia
3 Institute of Theoretical and Experimental Biophysics RAS, Pushchino, Russia
4 Pushchino State Institute of Natural Sciences, Pushchino, Russia
5 N.N. Priorov Central Institute of Traumatology and Orthopedics, Moscow, Russia
e-mail: stomat-2008@mail.ru
Исследования, посвященные использованию кальцийфос-фатных материалов в клинической практике, ведутся с 1920 г. Среди таких материалов наибольший интерес традиционно вызывает гидроксиапатит (ГАп), составляющий основу неорганического матрикса минерализованных тканей человека и животных. Образцы синтетической ГАп-керамики, подвергшиеся высокотемпературной обработке, как оказалось, имеют довольно ограниченное применение в качестве остеопластического материала. С 1990 г., благодаря прогрессу в области химических технологий, появились первые материалы пастообразного нано-кристаллического ГАп, представляющие интерес для направленного воздействия на процесс регенерации костной ткани.
В настоящем обзоре обобщены результаты экспериментальных и клинических работ, связанные с применением микро- и на-норазмерного гидроксиапатита и проведена оценка возможных перспектив использования пастообразного нанокристаллического ГАп в качестве материала для костной пластики.
Ключевые слова: кальцийфосфатные материалы, микроразмерный гидроксиапатит, наноразмерный гидроксиапатит, биоинтеграция.
Введение
Известно, что первые попытки использования каль-цийфосфатных соединений (КФС) для лечения пациентов с заболеваниями скелета датируются 1797 г. [1], а начало их применения в хирургической практике — 1920 г. [2]. Однако широкое их использование в качестве имплантируемых материалов началось только с середины шестидесятых годов прошлого века [3-5]. Это связано с тем, что первичной парадигмой применения КФС являлось «прямое» замещение утраченного по различным причинам объема костной ткани материалом, аналогичным или приближенным по механической прочности к нативной кости [6].
Таким образом, первая волна активного использования КФС была инициирована благодаря разработке технологий высокотемпературного твердофазного синтеза, прежде всего, спеченных КФС (гидроксиапатита, p-трикальцийфосфата и их смесей) [6-9].
Среди широчайшего спектра синтезированных КФС для биомедицины наибольший интерес всегда вызывал синтетический гидроксиапатит (сГАп), рассматриваемый
Calcium phosphate materials have been applied in clinical medicine since 1920. Among calcium phosphate materials, hy-droxyapatite (HAp) is traditionally of the greatest interest, because HAp is the main inorganic component of bone tissues. However, synthetic HAp ceramics subjected to high-temperature processing, as it turned out, have a rather limited use as an osteoplastic material. Since 1990, due to advances in chemical technology, new materials of pasty nanocrystalline HAp have been developed, which are promising for the directed influence on the process of bone tissue regeneration.
This review briefly summarizes the experimental and clinical data related to the application of micro- and nano-sized hydroxy-apatite, and evaluated the potential of pasty nanocrystalline HAp as a material for guided bone regeneration.
Keywords: са!сют phosphate materials, micro-sized hydroxy-apatite, nano-sized hydroxyapatite, biointegration.
как остеотропный аналог природного гидроксиапатита костной ткани, составляющего почти 70 % ее неорганического матрикса. Превалирование работ с его использованием объясняется многими уникальными физико-химическими свойствами сГАп, прежде всего максимально близкими к костному ГАп кристаллографическими свойствами [5], максимальной термодинамической стабильностью при значениях рН>4,2 [10, 11], низкой растворимостью при 37°С [-!од(Кз) 117,2), а также оптимальным Са/Р соотношением [1,67), обеспечивающим его стабильность при взаимодействии с водой или жидкими средами организма. Последний параметр является крайне важным, так как нарушение соотношения в сторону увеличения (Са/Р>1,67) в иных видах КФС приводит к получению материалов, дающих высокощелочную реакцию при взаимодействии с жидкостью, а при уменьшении соотношения (Са/Р<1,67) — к получению нестабильных, быстро резорбируемых КФС-материалов [12]. Кроме того, сГАп практически идентичен нативному гидроксиапатиту костной ткани по фазовому и химическому (Са10(Р04)6(0Н)2) составу.
Все перечисленные свойства сГАп открывали широкие перспективы его использования в реконструктивной хирургии костной ткани, как в качестве самостоятельного материала, так и в качестве покрытия для металлоконструкций [1, 5, 6, 10].
Основная часть
В ранних экспериментальных исследованиях in vivo была обнаружена способность сГАп образовывать прочную химическую связь с костным гидроксиапати-том [bone-bonding] [13-17], обязательным условием формирования которой являлся плотный контакт материала с костной тканью [9]. В дальнейшем, в цикле экспериментальных работ C.P. Klein и соавт. [1983-1989] было показано, что сГАп, по сравнению с другими видами кальцийфосфатной керамики, обладал большей стабильностью в костной ткани и вызывал меньшую, чем при введении трикальцийфосфата, тканевую реакцию, что выражалось в меньшем количестве лимфоцитов и плазматических клеток вблизи имплантата [18-22]. В работе W. Wagner и соавт. [1988] также было выявлено, что при введении сГАп не наблюдалось лаку-нарной резорбции, как, например, при имплантации биостекла [23]. Обнаруженное свойство «остеофильно-сти» сГАп [24] инициировало развитие отдельного направления по разработке технологий покрытия гидрок-сиапатитом поверхностей материалов из медицинских сплавов [25-27]. Полученные в вышеуказанных исследованиях данные, по сути, являлись основой возлагаемых на сГАп больших надежд и ожиданий перспективности его применения в медицинской практике.
Клинические результаты, однако, оказались, скорее, разочаровывающими. В результате высокотемпературной обработки при синтезе ГАп значительно снижалась степень его резорбции в организме реципиента. Вследствие этого, основная масса дефекта костной ткани оставалась длительное время заполненной только материалом имплантата, который сохранялся в костной ткани на протяжении ряда лет и, даже, десятилетий [28, 29]. Рентгенологически, он визуализировался в виде очагов повышенной рентген-контрастности [30]. Как подчеркивают P. Ducheyene и соавт. [1999], заполнение дефекта кости плотным стехиометрическим ГАп никогда не позволяет достичь его полного заживления [31]. В случае использования пористой ГАп-керамики скорость репаративного остео-генеза оказывалась значительно ниже, чем в «пустом контроле» [дефекте без какого-либо материала] [13]. Объясняется это тем, что слаборезорбируемые керамические блоки из ГАп покрываются толстой фиброзной капсулой, механически препятствуя аугментации костной ткани в месте имплантации материала. По выражению А.С. Григорьяна [1996], вместо органотипичного регенерата на месте введения сГАп-керамики формировался «костно-гранулярный комплекс» [32]. Помимо этого, сГАп-керамика является достаточно хрупким материалом [энергия разрушения 2,3-20,0 Дж/м2] [5], что создавало сложности во время интраоперацион-ной механической обработки для адаптации к тканям воспринимающего ложа. Кроме того, хрупкость сГАп-керамики стала противопоказанием его использования в местах имплантации,со значительной механической нагрузкой [33-35]. Это же касалось ситуаций, когда планировалась последующая установка в место имплантации сГАп-керамики эндопротезов, дентальных имплантатов и т. д. Таким образом, показания к применению ГАп-материалов пришлось ограничить только контурной пластикой костей.
В конце 1990-х — начале 2000-х гг. вновь отмечено возвращение интереса к применению сГАп для заживления костных дефектов. Однако в эти годы происходило изменение парадигмы исследований, связанных с использованием КФС: вместо создания несущих конструкций, задачей научных исследований и разработок становилось воздействие на сам процесс костной регенерации, основой которого стало применение, прежде всего, резорбируемых материалов, способных индуцировать регенерацию (и аугментацию] костной ткани по месту введения имплантата [6]. Предпосылкой для дальнейшего развития исследований, связанных с медицинским использованием сГАп как заменителя алло- и ксеноген-ных костных материалов явилось обнаружение очагов гетеротопического неоостеогенеза после имплантации в мышечную ткань приматов гидроксиапатита, полученного в результате гидротермальной конверсии экзоске-лета кораллов рода Goniopora [36]. По мнению авторов, этот эффект достигался за счет осаждения на поверхности имплантированного сГАп костных морфогене-тических белков (bone morphogenetic proteins, BMP]. В последующем, аналогичный эффект был воспроизведен у бабуинов, причем иммунохимическими методами было выявлено оседание на стенках имплантатов белков BMP-3 и BMP-7 (OP-1) [37]. Одновременно с этим в работах H. Yamasaki и соавт. (1992) на модели подкожной имплантации собакам было обнаружено, что гетерото-пический остеогенез наблюдался только вокруг частиц пористых материалов, но отсутствовал при имплантации плотной (непористой] сГАп-керамики [38]. В дальнейшем, в цикле работ также доказали важную роль геометрии пор имплантатов в гетеротопическом остеогене-зе [39-43]. H. Yuan и соавт. (1999) продемонстрировали наличие остеогенного эффекта на стенках пор с шероховатой поверхностью и отсутствие такового на гладкой поверхности пор [44]. Долгосрочные (на протяжении 2,5 лет] in vivo исследования на собаках выявили медленное прорастание новообразованной гетеротопической костной тканью шероховатых пор сГАп-имплантатов при их внутримышечном введении [45].
Параллельно с вышеуказанными результатами, появлялись данные о важной роли способа получения сГАп и зависимости степени остеоинтеграции материалов от размера и формы частиц ГАп. Так, в относительно ранних работах I. Orly и соавт. (1989) было обнаружено, что инкубирование частиц гидроксиапатита размером менее 10 pm в культуре фибробластов десны человека, увеличивало пролиферативную активность данных клеток [46]. Аналогичные данные получили M. Gregoire и соавт. (1990), инкубировавшие различные КФС (в том числе сГАп) с остеогенной клеточной линией MC3T3-E1 [47]. Однако, при инкубации частиц биохимически активного (осажденного, не подвергавшегося термической обработке) сГАп с остеобластами свода черепа новорожденных крысят наблюдалось снижение пролиферативной активности клеток. Полученные результаты коррелировали со снижением концентрации щелочной фосфатазы в клеточной культуре [48]. В то же время в ряде работ стали появляться данные, указывающие на ингибирующее действие сравнительно крупных частиц сГАп (с размерами более 500 нм) на активность остеобластов in vitro [49, 50]. В работе P. Laquerriere и соавт. (2004) было обнаружено, что нефагоцитируемые частицы сГАп с размерами 1-30 мкм и выше (до 300 мкм) индуцировали секрецию металлопротеиназы 9, при этом фагоцитируемые микроразмерные частицы индуцировали повышенную секрецию провоспалительного цитокина IL-1p. В этой же работе было выявлено, что форма микроразмерных частиц
ГАп также является важной для инициации провоспали-тельной реакции, и игольчатая форма кристаллов ГАп является наименее биосовместимой [51]. В недавней работе F. Lebre и соавт. [2017] также сообщалось, что игольчатая форма кристаллов сГАп [0,1-20 мкм] инициирует активацию NLRP3 инфламасомы и выраженную секрецию IL-1 ß макрофагами и дендритными клетками костного мозга мышей in vitro, а при внутрибрюшинной инъекции микроразмерного и субмикронного сГАп воспалительный ответ не развивался при введении частиц сГАп сравнимого размера, но гладкой сферической формы [52].
В сравнительных исследованиях in vitro было обнаружено, что жизнеспособность мультипотентных мезенхи-мальных стромальных клеток костного мозга [53] и клеток линии MG-63 [54] достоверно выше при их инкубации вместе с частицами сГАп диаметром приблизительно 20, 40 и 80 нм, чем при инкубации с более крупными кристаллами сГАп [0,2-0,5 мкм]. Кроме того, было показано, что 20 нм частицы сГАп стимулируют пролиферацию остеогенной клеточной линии и ингибируют апо-птоз этих клеток [54], что указывало на перспективность применения нанокристаллического сГАп с размерами 10-30 нм для клинического использования.
Полученные экспериментальные данные, а также развитие нанофазных технологий синтеза КФС, открыли новые перспективы применения наноразмерного ГАп (нГАп) в клинической практике.
При использовании термина «наноразмерный» необходимо учитывать, что в данный диапазон входят частицы с размерами до 100 нм, при этом размер частиц от 100 нм до 1 мкм следует уже относить к субмикронной фазе [55]. Учитывая тот факт, что кристаллы гидроксиа-патита нативной костной ткани являются наноразмерны-ми, соответственно, при разработке остеопластических материалов логичным представляется применение именно нанокристаллического сГАп. В ряде работ отмечается, что наноразмерность, в отличие даже от субмикронных структур, по-видимому, оказывает положительное влияние на адгезию, пролиферацию и остеобластную диффе-ренцировку клеток при имплантации нГАп in vivo. Помимо этого, нанокристаллический ГАп значительно увеличивает осаждение «на себе» Са-содержащих минералов из внеклеточной жидкости, способствуя клеточной и тканевой интеграции металлоконструкций с внедренными в их поверхность наночастицами ГАп [56-59], а также повышает интенсивность процесса неоостеогенеза в течение сравнительно короткого периода [60].
Важно отметить, что аналог первого коммерческого материала нанокристаллического сГАп [получивший впоследствии название "Ostim®"; Heraeus Kulzer, Hanau, Германия] с размером кристаллов 0,01-0,03 мкм был синтезирован в России в начале девяностых годов. Микроскопически в нем определялась «дефектность кристаллов», проявлявшаяся в наличие ультрамикропор на поверхности частиц, которые дополнительно увеличивали площадь удельной поверхности материала, составлявшую 150-200 м2/г, что в 50-150 раз превосходило ранее известные аналоги. Для клинического применения однородная вязкая водная паста наноразмерного ГАп выпускалась в России c содержанием нГАп 18 и 30 %, а в Германии [Ostim®] - 35, 38 и 48 °%.
В отличие от других модификаций сГАп, при инкубации нГАп с остеобластами свода черепа новорожденных животных было отмечено четко выраженное до-зозависимое увеличение инкорпорации 3Н-тимидина клетками, свидетельствующее о стимулирующем эффекте на их пролиферативную активность [61].
Экспериментальные исследования на различных животных продемонстрировали, что материал, имплантированный в полостной костный дефект, стимулирует регенерацию костной ткани именно на ранних стадиях после оперативного вмешательства, т. е. когда наиболее вероятно развитие осложнений, способных вызвать извращение всего остеорепаративного процесса [62-64]. На модели нагноившейся раны нижней челюсти крыс, было показано, что введение лекарственных композиций нГАп с антибактериальными препаратами и пролонгированным высвобождением последних в месте имплантации, приводило к подавлению воспалительной реакции и нормальному течению остеорепаративного процесса. У животных контрольной группы, в те же сроки наблюдения, регистрировалось наличие грубой фиброзной ткани, содержащей микроабсцессы [65, 66].
Использование пастообразного нГАп оказалось также эффективным при пластическом замещении па-родонтальных карманов и полостных дефектов, образующихся после удаления кистозных новообразований, доброкачественных опухолей, ретенированных зубов, костных осколков, секвестров, в том числе, в случаях, когда операции предшествовал воспалительный процесс [67-72]. Материал также с успехом применялся для лечения больных с переломами, в сочетании с костными фиксаторами [73-77]. В работе F.X. Huber и соавт. (2009) на основании гистоморфометрического анализа было выявлено, что водная паста "Ostim®" оказывает лучшее воздействие на костную регенерацию по сравнению с костным цементом, в состав которого также входят на-нокристаллы гидроксиапатита [78]. В то же время, материал пасты "Ostim®" текуч и не обладает необходимой прочностью, что не позволяет использовать его при восстановлении контуров кости. Вследствие относительно быстрой резорбируемости, паста на основе нанофазного ГАп также не может применяться при пластическом замещении дефектов критической величины [30].
В связи с этим, в дальнейшем для использования в клинической практике был предложен другой вариант получения нанофазного ГАп, кристаллы которого заключались в высокопористый силикатный гель (SiO2) — коммерческое название "NanoBone®" (Artoss GmbH, Германия). Материал выпускается в виде гранул, образующихся в результате спекания при относительно низких температурах (120°С-700°С). Содержание силикатного геля в составе материала составляет около 24 %. Гранулы "NanoBone®" имеют пористость 60-80 %, плотность 0,4-0,7 г/см3 и обладают остео-кондуктивным эффектом. Было показано, что кристаллы нанофазного ГАп в материале "NanoBone®" утилизируются медленнее, чем в изделии "Ostim®", однако значительно быстрее, нежели при имплантации образцов стандартного керамического сГАп, прошедшего высокотемпературную обработку [79]. В то же время, в формирующейся костной ткани в области расположения силикатных остатков гранул препарата отмечалось замедленное образование неоколлагеновых фибрилл [80]. Предполагается, что резорбция силикатной основы в организме происходит благодаря активации гигантских остеокласто-подобных клеток [81, 82].
Темпы резорбции частиц материала "NanoBone®" сопоставимы с трикальцийфосфатными материалами, однако в последнем случае этот процесс сопровождается гораздо более выраженной воспалительной реакцией, что отрицательно сказывается на скорости регенерации костной ткани. При моделировании полостного дефекта нижней челюсти значительных размеров (>5 см3) у экспериментальных животных (мини-свиней), отмечалось
полное его заполнение новообразованной костной тканью через 8 месяцев после имплантации нанофазного ГАп, в то время как в присутствии трикальцийфосфата, на этом же сроке, оссификация не превышала 60 % первоначального размера дефекта, при этом гистологически определялись очаги хронического воспаления. В условиях «пустого контроля», так же, как и при заполнении сформированной полости коллагеном (в качестве сравнительного контроля), новообразованная костная ткань составила около 50 % объема дефекта [83-85]. В клинической практике материал "NanoBone®" был успешно апробирован для замещения костных дефектов, образующихся по периферии дентальных имплантатов и при синус-лифтинге с антропластикой [86-90].
В ряде независимых исследований с использованием различных материалов на основе нГАп была показана их перспективность как для аугментации костной ткани, так и для доставки олигонуклеотидов, плазмид, флуоресцентных белков (в частности, GFP), различных биоактивных молекул (в том числе противоопухолевых веществ) в клетки-мишени in vitro и in vivo [91-95]. Важно заметить, что внутривенная инфузия нагруженных бисфосфо-натами нГАп (размерами от 40 нм) мышам не выявила признаков токсичности, несмотря на активное поглощение данных частиц клетками печени [96]. Следовательно, инъекционные формы наноразмерного ГАп могут рассматриваться как перспективный способ доставки белков, ДНК или лекарственных препаратов [5].
В экспериментальной работе O. Kilian и соавт. (2005), при имплантации композиции нанофазного ГАп, модифицированного факторами роста тромбоцитов (PLF) в костный дефект мини-свиньям, отмечали достоверную активацию процесса неоангиогенеза и повышение уровня экспрессии VEGF-R1, независимо от добавления или отсутствия PLF в составе композита [97], что свидетельствует о выраженном остеоиндуктивном эффекте нГАп. Особо хотелось бы отметить, что развитие технологий получения нГАп с заданным размером частиц, открывает дополнительные перспективы его применения в качестве остеопластического материала для малоинвазивного (инъекционного) введения [5, 6, 98, 99]. Одновременно с этим, описанные выше результаты указывают на то, что нанокристаллические ГАп-материалы представляют более широкий клинический интерес, не ограниченный только стимуляцией регенерации костной ткани.
Однако по мере накопления опыта биомедицинского применения нанофазного ГАп стали появляться сообщения и о его негативных свойствах [100-103]. Отрицательные свойства нГАп преимущественно связывают с дозозависимым токсическим или ингиби-рующим воздействием ГАп на клетки, участвующие в первичном регенеративном ответе. Так, K.H. Müller и соавт. (2014) показали зависимость выживаемости макрофагов человека от концентрации и размера частиц нГАп в инкубационной среде: частицы нГАп активно фагоцитировались человеческими макрофагами, что приводило к дозозависимой цитотоксич-ности [102]. При больших концентрациях наночастиц была отмечена их агрегация, инициирующая формирование у макрофагов, фагоцитирующих такие агрегаты, так называемых SCC (surface-connected compartment), представляющих собой объемные, связанные с внеклеточным пространством мембранные комплексы. Предотвращение агрегации наночастиц путём добавления цитрата или диспергатора D7 (или их комбинации) ингибировало образование SCC и предотвращало цито-токсичность материала. Предполагается, что образование SCC является своего рода защитным механизмом,
предотвращающим гибель окружающих клеток путём быстрого связывания агрегатов макрофагами [102]. В работе J. Sun и соавт. (2009) было доказано дозозави-симое обратимое повреждение ДНК макрофагов крыс in vitro при концентрации наночастиц в инкубационной среде 100 мкг/мл и ее необратимое повреждение при концентрации наночастиц свыше 200 мкг/мл [103]. В свою очередь, в экспериментах на клеточной линии NIH/3T3 V.V. Minaychev и соавт. (2018) не наблюдали развития цитотоксического эффекта в присутствии водной пасты на основе нанокристаллического ГАп, но отмечали нарушение адгезии клеток к поверхности материала, сопровождающееся подавлением пролиферации данных клеток [104]. В недавней работе V. Hruschka и соавт. (2017) выявили зависимость между содержанием нГАп в пастообразном материале, его резорбцией и образованием неокостной ткани: при высоком содержании гидроксиапатита в пастообразном материале (48 %) происходило плотное слияние частиц нГАп в нерезорбирующиеся агломераты, которые затрудняли образование собственной костной ткани в месте имплантации, а при уменьшении содержания нГАп в материале (до 38 %) уменьшалась степень агломерации наночастиц и повышалась способность организма к неоостеогенезу [101]. Одновременно с этим, в работе В.В. Минайчева (2018) на модели гетерото-пической имплантации крысам было обнаружено, что введение 20 % нГАп-пасты вызывает воспалительную инкапсуляцию материала с последующим его отторжением к 4 неделе имплантации, в то время как имплантация 10 % пасты нГАп сопровождается выраженной агломерацией частиц ГАп, препятствующей миграции клеток и тормозящей процесс неоколлагенеза [105]. Добавление PRP-плазмы существенно не изменяло ситуацию. В этой же работе, для придания кондуктивных свойств материалу на основе нГАп-пасты применялся делипидизированный и деминерализованный костный матрикс (ДКМ), из которого были удалены костные мор-фогенетические протеины и факторы роста. При его добавлении к нГАп-пасте отмечалась активная миграция клеток в материал, активное образование структурированного неокостного коллагенового матрикса по всему образцу и минерализация ДКМ. Авторами высказано предположение, что остеоиндуктивный эффект нГАп может проявляться только при дополнительном введении остеокондуктивного компонента [105].
Заключение
Таким образом, за последние четверть века, материалы на основе наноразмерного гидроксиапатита (такие как Ostim®, nanOss®, Cerabone®, BoneSave®, ReproBone®) успешно проявили себя в ряде клинических исследований и медицинской практике. Наиболее эффективным применение нГАп оказалось в хирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии, где в большинстве случаев костные дефекты являются первично инфицированными, что создает высокий риск нагноения для материалов тканевого происхождения. В ряде экспериментальных работ выявлены некоторые негативные эффекты, которые могут возникать под воздействием нанокристаллического гидроксиапатита. Однако в клинических условиях при использовании нГАп доказано статистически значимое снижение частоты осложнений. Тем не менее, показания к применению нГАп достаточно ограничены, и добиться их расширения можно только используя нанофазный гидроксиапатит как компонент в составе тканеинженерных конструкций, с обязательным добавлением остеокондуктивного компонента.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Dorozhkin S.V. A detailed history of calcium orthophosphates from 1770s till 1950. Mat. Sci. Eng. 2013; 33: 3085-110.
2. Albee F.H., Morison H.F. Studies in bone growth. Triple calcium phosphate as a stimulus to osteogenesis. Ann. Surg. 1920; 71: 32-40.
3. Levitt S.R., Crayton P.H., Monroe E.A. et al. Forming methods for apatite prosthesis. J. Biomed. Mater. Res. 1969; 3: 683-4.
4. Köster K., Karbe E., Kramer H. et al. Experimental bone replacement with resorbable calcium phosphate ceramic. Langenbecks Arch. Chir. 1976; 341: 77-86.
5. Eliaz N., Metoki N. Calcium Phosphate Bioceramics: A Review of Their History, Structure, Properties, Coating Technologies and Biomedical Applications. Materials (Basel) 2017; 10(4): E334.
6. Habraken W., Habibovic P., Epple M. et al. Calcium phosphates in biomedical applications: materials for the future? MaterialsToday 2016; 19(2): 69-87.
7. Bhaskar S.N., Brady J.M., Getter L. et al. Biodegradable ceramic implants in bone. Electron and light microscopic analysis. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. 1971; 32: 336-46.
8. Drisbell T., Hassler C., Tennery V. et al. Calcium phosphate resorb-able ceramics: a potential alternative to bone grafting. J. Dent. Res. 1973; 52: 123-7.
9. Denissen H.W., de Groot K. Immediate dental root implants from synthetic dense calciumhydroxylapatite. J. Prosthet. Dent. 1979; 42: 551-6.
10. Dorozhkin S.V. Calcium orthophosphates: occurrence, properties, biomineralization, pathological calcification and biomimetic applications. Biomatter. 2011; 1(2): 121-64.
11. Вересов А.Г., Путляев В.И., Третьяков Ю.Д. Химия неорганических биоматериалов на основе фосфатов кальция. Российский Химический Журнал (Ж. Рос. хим. об-ва им. Д.И. Менделеева), 2004; XLVIII(4): 52-64.
12. Сафронова Т.В., Путляев В.И. Медицинское неорганическое материаловедение в России: кальцийфосфатные материалы. Наносистемы: физика, химия, математика 2013; 4(1): 24-47.
13. Jarcho M. Calcium phosphate ceramics as hard tissue prosthetics. Clin. Orthop. Relat. Res. 1981; 157: 259-78.
14. Oonishi H., Yamamoto M., Ishimaru H. et al. The effect of hydroxy-apatite coating on bone growth into porous titanium alloy implants. J. Bone Surg. Br. 1989; 71(2): 213-6.
15. Golec T.S., Krauser J.T. Long-term retrospective studies on hy-droxyapatite-coated endosteal and subperiosteal implants. Dent. Clin. North Am. 1992; 36: 39-65.
16. Davies J.E. Bone bonding at natural and biomaterial surfaces. Biomaterials 2007; 28: 5058-67.
17. Hench L.L., Splinter R.J., Allen W.C. et al. Bonding mechanisms at the interface of ceramic prosthetic materials. J. Biomed. Mat. Res. 1971; 5(6): 117-41.
18. Klein C.P., Driessen A.A., de Groot K. et al. Biodegradation behavior of various calcium phosphate materials in bone tissue. Biomed. Mater. Res. 1983; 17(5): 769-84.
19. Klein C.P., Driessen A.A., de Groot K. Relationship between the degradation behaviour of calcium phosphate ceramics and their physical-chemical characteristics and ultrastructural geometry. Biomaterials 1984; 5(3): 157-60.
20. Klein C.P., Abe Y., Hosono H. et al. Comparison of calcium phosphate glass ceramics with apatite ceramics implanted in bone. An interface study-II. Biomaterials 1987; 8(3): 234-6.
21. Klein C.P., van der Lubbe H.B., de Groot K. A plastic composite of alginate with calcium phosphate granulate as implant material: an in vivo study. Biomaterials 1987; 8(4): 308-10.
22. Klein C.P., Patka P., den Hollander W. Macroporous calcium phosphate bioceramics in dog femora: a histological study of interface and biodegradation. Biomaterials 1989; 10(1): 59-62.
23. Wagner W., Wahlmann U.W., Jänicke S. Morphometrical comparison of bone reaction to tricalcium phosphate, hydroxyapatite and Ceravital. Dtsch. Zahnarztl. Z. 1988; 43(1): 108-12.
24. Nuss K.M.R., von Rechenberg B. Biocompatibility Issues with Modern Implants in Bone — A Review for Clinical Orthopedics. Open Orthop. J. 2008; 2: 66-78.
25. Thomas K., Kay J., Cook S. et al. The effect of surface macrotexture and hydroxyapatite coating on the mechanical strengths and histologic profiles of titanium implant materials. J. Biomed. Mater. Res. 1987; 21: 1395-414.
26. Ylinen P., Suuronen R., Taurio R. et al. Use of hydroxylapatite/ polymer-composite in facial bone augmentation. An experimental study. Int. J. Oral Maxillofac. Surg. 2002; 31(4): 405-9.
27. Hong L., Hengchang X., de Groot K. Tensile strength of the interface between hydroxyapatite and bone. J. Biomed. Mater. Res. 1992; 26(1): 7-18.
28. Denissen H.W., Kalk W. Preventive implantations. Int. Dent. J. 1991; 41(1): 17-24.
29. León B., Jansen J.A., editors. Thin Calcium Phosphate Coatings for Medical Implants. New York: Springer; 2009.
30. Панкратов А.С., Лекишвили М.В., Копецкий И.С. Костная пластика в стоматологии и челюстно-лицевой хирургии. Остеопластические материалы: Руководство для врачей. М.: БИНОМ; 2011.
31. Ducheyne P., Qiu Q. Bioactive ceramics: the effect of surface reactivity on bone formation and bone cell function. Biomaterials 1999; 20(23-24): 2287-303.
32. Григорьян А.С., Емцев А.Я., Лизунков В.И. и др. Судьба гранулята керамики гидроксиапатита при его имплантации во вторичный костный дефект нижней челюсти. Стоматология 1996; 5: 51-2.
33. Jitaru S., Hodisan I., Timis L. et al. The use of bioceramics in endodontics — literature review. Clujul Med. 2016; 89(4): 470-3.
34. Linhart W., Briem D., Amling M. et al. Mechanical failure of porous hydroxyapatite ceramics 7.5 years after implantation in the proximal tibial. Unfallchirurg 2004; 107(2): 154-7.
35. Ахмедов Ш.М., Мусина Л.А., Кочарян Е.З. и др. Экспериментально-морфологическое исследование костнопластических материалов, предназначенных для хирургического лечения ЛОР-патологий. Гены & Клетки 2015; X(1): 41-7.
36. Ripamonti U. The morphogenesis of bone in replicas of porous hydroxyapatite obtained from conversion of calcium carbonate exoskeletons of coral. J. Bone Joint. Surg. Am. 1991; 73(5): 692-703.
37. Ripamonti U., Crooks J., Kirkbride A.N. Sintered porous hydroxyapatite with intrinsic osteoinductive activity: geometric induction of bone formation. S. Afr. J. Sci. 1999; 95(8): 335-43.
38. Yamasaki H., Sakai H. Osteogenic response to porous hydroxyapatite ceramics under the skin of dogs. Biomaterials 1992; 13(5): 308-12.
39. Magan A., Ripamonti U. Geometry of porous hydroxyapatite implants influences osteogenesis in baboons (Papio ursinus). J. Craniofac. Surg. 1996; 7(1): 71-8.
40. Davison N.L., Luo X., Schoenmaker T. et al. Submicron-scale surface architecture of tricalcium phosphate directs osteogenesis in vitro and in vivo. Eur. Cell Mater. 2014; 27: 281-97.
41. Habibovic P., Yuan H., van den Doel M. et al. Relevance of osteoinductive biomaterials in critical-sized orthotopic defect. J. Orthop. Res. 2006; 24(5): 867-76.
42. Habibovic P., Kruyt M.C., Juhl M.V. et al. Comparative in vivo study of six hydroxyapatite-based bone graft substitutes. J. Orthop. Res. 2008; 26(10): 1363-70.
43. Сергеева Н.С., Комлев В.С., Свиридова И.К. и др. Некоторые физико-химические и биологические характеристики трехмерных конструкций на основе альгината натрия и фосфатов кальция, полученных методом 3D-печати и предназначенных для реконструкции костных дефектов. Гены & Клетки 2015; X(2): 39-45.
44. Yuan H., Kurashina K., de Bruijn J.D. et al. A preliminary study on osteoinduction of two kinds of calcium phosphate ceramics. Biomaterials 1999; 20(19): 1799-806.
45. Yuan H., Yang Z., De Bruij J.D. et al. Material-dependent bone induction by calcium phosphate ceramics: a 2.5-year study in dog. Biomaterials 2001; 22(19): 2617-23.
46. Orly I., Grégoire M., Menanteau J. et al. Effects of synthetic calcium phosphates on the 3H-thymidine incorporation and alkaline phosphatase activity of human fibroblasts in culture. J. Biomed. Mater. Res. 1989; 23(12): 1433-40.
47. Grégoire M., Orly I., Menanteau J. The influence of calcium phosphate biomaterials on human bone cell activities. An in vitro approach. J. Biomed. Mater. Res. 1990; 24(2): 165-77.
48. Alliot-Licht B., Gregoire M., Orly I. et al. Cellular activity of osteoblasts in the presence of hydroxyapatite: an in vitro experiment. Biomaterials 1991; 12(8): 752-6.
49. Sun J.S., Liu H.C., Chang W.H. et al. Influence of hydroxyapatite particle size on bone cell activities: an in vitro study. J. Biomed. Mater. Res. 1998; 39(3): 390-7.
50. Guo X., Gough J.E., Xiao P. et al. Fabrication of nanostructured hydroxyapatite and analysis of human osteoblastic cellular response. J. Biomed. Mater. Res. A 2007; 82(4): 1022-32.
51. Laquerriere P., Grandjean-Laquerriere A., Addadi-Rebbah S. et al. MMP-2, MMP-9 and their inhibitors TIMP-2 and TIMP-1 production by human monocytes in vitro in the presence of different forms of hydroxyapatite particles. Biomaterials 2004; 25(13): 2515-24.
52. Lebre F., Sridharan R., Sawkins M.J. et al. The shape and size of hydroxyapatite particles dictate inflammatory responses following implantation. Sci. Rep. 2017; 7(1): 2922.
53. Cai Y., Liu Y., Yan W. et al. Role of hydroxyapatite nanoparticle size in bone cell proliferation. Journal of Materials Chemistry 2007; 17(36): 3780.
54. Shi Z., Huang X., Cai Y. et al. Size effect of hydroxyapatite nanopar-ticles on proliferation and apoptosis of osteoblast-like cells. Acta Biomater. 2009; 5(1): 338-45.
55. Ehrenfest D.M.D., Coelho P.G., Kang B.S. et al. Classification of os-seointegrated implant surfaces: Materials, chemistry and topography. Trends Biotechnol. 2010; 28: 198-206.
56. Balasundaram G., Webster T.J. Nanotechnology and biomaterials for orthopedic medical applications. Nanomedicine (Lond) 2006; 1(2): 169-76.
57. Bral A., Mommaerts M.Y. In vivo biofunctionalization of titanium patient-specific implants with nano hydroxyapatite and other nano calcium phosphate coatings: A systematic review. J. Cranio-Maxillofac. Surg. 2016; 44: 400-12.
58. Webster T., Eijofor J.U. Increased osteoblast adhesion on nano-phase metals: Ti, Ti6Al4V and CoCrMo. Biomaterials 2004; 25: 4731-9.
59. Catledge S.A., Fries M.D., Vohra Y.K. et al. Nanostructured ceramics for biomedical implants. J. Nanosci. Nanotechnol. 2002; 2: 293-312.
60. Webster T.J., Siegel R.W., Bizios R. Enhanced functions of osteoblasts on nanophase ceramics. Biomaterials 2000; 21: 1803-10.
61. Зуев В.П., Сергеев П.В., Панкратов A.C. О влиянии гидроксиапа-тита на пролиферативную активность клеток костной ткани. Химико-Фармацевтический журнал 1994; 2: 10-4.
62. Huber F.X., Berger I., McArthur N. et al. Evaluation of a novel nano-crystalline hydroxyapatite paste and a solid hydroxyapatite ceramic for the treatment of critical size bone defects (CSD) in rabbits. J. Mater. Sci. Mater. Med. 2008; 19(1): 33-8.
63. Laschke M.W., Witt K., Pohlemann T. et al. Injectable nanocrystal-line hydroxyapatite paste for bone substitution: in vivo analysis of biocompat-ibility and vascularization. J. Biomed. Mater. Res. B Appl. Biomater. 2007; 82(2): 494-505.
64. Spies C., Schnürer S., Gotterbarm T. et al. Animal study of the bone substitute material Ostim within osseous defects in Göttinger minipigs. Z. Orthop. Unfall. 2008; 146(1): 64-9.
65. Zuev V.P., Dmitrieva L.A., Pankratov A.S. et al. The comparative characteristics of stimulators of reparative osteogenesis in the treatment of periodontal diseases. Stomatologiia (Mosk) 1996; 75(5): 31-4.
66. Панкратов А.С., Древаль А.А., Пылаев А.С. и др. Использование остеопластических материалов при лечении нагноившейся костной раны нижней челюсти в эксперименте. Российский стоматологический журнал 2000; 5: 4-6.
67. Григорьянц Л.А., Бадалян В.А., Белова Е.Ю. Профилактика и лечение осложнений, связанных с удалением третьего моляра при его ретенции. Стоматология 1997; 3: 41-3.
68. Безруков В.М., Григорьянц Л.А., Зуев В.П. и др. Оперативное лечение кист с использованием гидроксиапатита ультравысокой дисперсности. Стоматология 1998; 77(1): 31-5.
69. Золоева З.Э. Лечение пациентов с заболеваниями пародонта, сопровождающихся резорбцией костной ткани в области фуркаций корней зубов [диссертация]. Москва: МГМСУ; 1998.
70. Григорьянц Л.А., Панкратов А.С., Копецкий И.С. и др. Опыт применения новой лекарственной композиции гидроксиапатита ультравысокой дисперсности с метронидазолом в хирургической стоматологии. Клиническая стоматология 2000; 4: 44-7.
71. Бадалян В.А. Хирургическое лечение периапикальных деструктивных изменений с использованием остеопластических материалов на основе гидроксиапатита [диссертация]. Москва: ЦНИИС; 2000.
72. Gerlach K.L., Niehues D. Treatment of jaw cysts with a new kind of nanoparticular hydroxylapatite. Mund. Kiefer. Gesichtschir. 2007; 11(3): 131-7.
73. Панкратов А.С. Совершенствование методов оперативного лечения больных с переломами нижней челюсти и их осложнениями [диссертация]. Москва: МГМСУ; 2005.
74. Chris Arts J.J., Verdonschot N., Schreurs B.W. et al. The use of a bioresorbable nanocrystalline hydroxyapatite paste in acetabular bone impaction grafting. Biomaterials 2006; 27(7): 1110-8.
75. Huber F.X., Hillmeier J., Herzog L. et al. Open reduction and palmar plate-osteosynthesis in combination with a nanocrystalline hydroxyapatite spacer in the treatment of comminuted fractures of the distal radius. J. Hand Surg. Br. 2006; 31(3): 298-303.
76. Huber F.X., McArthur N., Hillmeier J. et al. Void filling of tibia compression fracture zones using a novel resorbable nanocrystalline hydroxyapatite paste in combination with a hydroxyapatite ceramic core: first clinical results. Arch. Orthop. Trauma Surg. 2006; 126(8): 533-40.
77. Huber F.X., Hillmeier J., McArthur N. et al. The use of nanocrystalline hydroxyapatite for the reconstruction of calcaneal fractures: Preliminary results. J. Foot Ankle Surg. 2006; 45(5): 322-8.
78. Huber F.X., McArthur N., Heimann L. et al. Evaluation of a novel nanocrystalline hydroxyapatite paste Ostim in comparison to Alpha-BSM — more bone ingrowth inside the implanted material with Ostim compared to Alpha BSM. BMC Musculoskelet. Disord. 2009; 10: 164.
79. Gerber T., Holzhuter G., Gotz W. et al. Nanostructuring of biomaterials — a pathway to bone grafting substitute. Eur. J. Trauma 2006; 2: 132-40.
80. Gotz W., Gerber T., Michel B. et al. Immunhistochemical characterization of nanocristalline hydroxylapatite silica gel (Nanobone1) osteogenesis: A study on biopsies from human jaws. Clin. Oral Res. 2008; 19: 1016-26.
81. Gerike W., Bienengräber V., Henkel K.O. et al. The manufacture of synthetic non-sintered and degradable bone grafting substitutes. Folia Morphol. (Warsz) 2006; 65(1): 54-5.
82. Xu W., Holzhüter G., Sorg H. et al. Early matrix change of a nanostructured bone grafting substitute in the rat. J. Biomed. Mater. Res. B Appl. Biomater. 2009; 91(2): 692-9.
83. Henkel K.O., Gerber T., Dörfling P. et al. Repair of bone defects by applying biomatrices with and without autologous osteoblasts. J. Craniomaxil-lofac. Surg. 2005; 33(1): 45-9.
84. Henkel K.O., Bierengraber V., Lenz S. et al. Comparison of a New Kind of Calcium Phosphate Formula Versus Conventional Calciumphosphate Matrices in Treating Bone Defects — A Long-Term Investigation in Pigs. Key Engineering Materials 2005; 284-286: 885-8.
85. Henkel K.O., Gerber T., Lenz S. et al. Macroscopical, histological, and morphometric studies of porous bone-replacement materials in minipigs 8 months after implantation. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endod. 2006; 102(5): 606-13.
86. Maas W., Bienengraber V., Wolf E. Safe augmentation: Split-mouth case study on the augmentation of medium-sized bone defects. Implants 2006; 3: 10-5.
87. Chuchracky N. NanoBone Augmentation Material and Bego Semados — S-Implants: A Powerful Combination for Today's Dental Implantology Applications? Implants 2006; 1: 6-8.
88. Canullo L., Dellavia C. Sinus lift using a nanocrystalline hydroxyapatite silica gel in severely resorbed maxillae: histological preliminary study. Clin. Implant. Dent. Relat. Res. 2009; 11(S.1): e7-13.
89. Heinemann F., Mundt T., Biffar R. et al. A 3-year clinical and radiographic study of implants placed simultaneously with maxillary sinus floor augmentations using a new nanocrystalline hydroxyapatite. J. Physiol. Pharmacol. 2009; 60(8): 91-7.
90. Canullo L., Dellavia C., Heinemann F. Maxillary sinus floor augmentation using a nano-crystalline hydroxyapatite silica gel: case series and 3-month preliminary histological results. Ann. Anat. 2012; 194(2): 174-8.
91. Tabakovic A., Kester M., Adair J.H. Calcium phosphate-based composite nanoparticles in bioimaging and therapeutic delivery applications. WIREs Nanomed. Nanobiotechnol. 2012; 4: 96-112.
92. Adair J.H., Parette M.P., Altinoglu E.i. et al. Nanoparticulate alternatives for drug delivery. ACS Nano 2010; 4: 4967-70.
93. Zhu S.H., Huang B.Y., Zhou K.C. et al. Hydroxyapatite nanoparticles as a novel gene carrier. J. Nanopart. Res. 2004; 6: 307-11.
94. Basu B., Dhirendra K., Ashok K. Advanced Biomaterials: Fundamentals, Processing, and Applications. Hoboken: Wiley; 2009.
95. Bernhardt A., Dittrich R., Lode A. et al. Nanocrystalline spherical hydroxyapatite granules for bone repair: In vitro evaluation with osteoblast-like cells and osteoclasts. J. Mater. Sci. Mater. Med. 2013; 24: 1755-66.
96. Ong H.T., Loo J.S.C., Boey F.Y.C. et al. Exploiting the high-affinity phosphonate-hydroxyapatite nanoparticle interaction for delivery of radiation and drugs. J. Nanopart. Res. 2008; 10: 141-50.
97. Kilian O., Alt V., Heiss C. et al. New blood vessel formation and expression of VEGF receptors after implantation of platelet growth factor-enriched biodegradable nanocrystalline hydroxyapatite. Growth Factors 2005; 23(2): 125-33.
98. Bohner M., Doebelin N., Baroud G. Theoretical and experimental approach to test the cohesion of calcium phosphate pastes. Eur. Cell. Mater. J. 2006; 12: 26-35.
99. Bohner M. Design of ceramic-based cements and putties for bone graft substitution. Eur. Cell. Mater. J. 2010; 20: 1-12.
100. De Carvalho F.G., Vieira B.R., Santos R.L. et al. In vitro effects of nano-hydroxyapatite paste on initial enamel carious lesions. Pediatr. Dent. 2014; 36(3): 85-9.
101. Hruschka V., Tangl S., Ryabenkova Y. et al. Comparison of nanoparticular hydroxyapatite pastes of different particle content and size in a novel scapula defect model. Sci. Rep. 2017; 7: 43425.
102. Müller K.H., Motskin M., Philpott A.J. et al. The effect of particle agglomeration on the formation of a surface-connected compartment induced by hydroxyapatite nanoparticles in human monocyte-derived macrophages. Biomaterials 2014; 35(3): 1074-88.
103. Sun J., Ding T. Differences in DNA damage pathways induced by two ceramic nanoparticles. IEEE Trans. Nanobioscience 2009; 8(1): 78-82.
104. Minaychev V.V., Teleshev A.T., Gorshenev V.N. et al. Limitation of biocompatibility of hydrated nanocrystalline hydroxyapatite. IOP Conf. Series: Materials Science and Engineering 2018; 347: 012045.
105. Минайчев В.В. Исследование остеогенных свойств материалов на основе пастообразного нанокристаллического гидроксиапати-та [диссертация]. Пущино [МО]: ПущГЕНИ; 2018.
Поступила: 15.062018
