Научная статья на тему 'Проблема железодефицитной анемии у женщин: пути решения'

Проблема железодефицитной анемии у женщин: пути решения Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
786
168
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Журнал
РМЖ. Мать и дитя
Область наук
Ключевые слова
ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ / ЖЕЛЕЗО / ГЕПСИДИН / ТРАНСФЕРРИН / ЭРИТРОПОЭТИН / АНОМАЛЬНЫЕ МАТОЧНЫЕ КРОВОТЕЧЕНИЯ / ЖЕЛЕЗОСОДЕРЖАЩИЕ БИОМОЛЕКУЛЫ / КОМПЛЕКСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ЖЕЛЕЗА / IRON DEFICIENCY ANEMIA / IRON / HEPCIDIN / TRANSFERRIN / ERYTHROPOIETIN / ABNORMAL UTERINE BLEEDING / IRON-CONTAINING BIOMOLECULES / COMPLEX IRON MEDICATIONS

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Тихомиров Александр Леонидович, Сарсания Светлана Иноровна

Проблема железодефицитных состояний (ЖДС) и железодефицитной анемии (ЖДА) продолжает оставаться актуальной. В настоящей работе рассмотрены вопросы широкого распространения ЖДА и ее последствий у современных женщин. Авторы приводят классификацию ЖДС, этиологию и патогенез дефицита железа. Отдельный раздел статьи посвящен вопросам обмена железа. В обзоре приводится краткая информация об основных белках, участвующих в метаболизме железа, и их роли в поддержании гомеостаза данного микроэлемента. Особое внимание уделяется функциональному значению гепсидина, играющего ключевую роль в регуляции внеклеточного содержания железа, и процессам рециркуляции железа. Приведены наиболее перспективные направления применения гепсидина в гематологии. Уделяется внимание критериям постановки диагноза ЖДА. Представленный подход, включающий своевременную диагностику и лечение дефицита железа и анемии, открывает дополнительные возможности сохранения здоровья женского населения, в т. ч. при распространенных гинекологических нарушениях и заболеваниях, а также их осложнениях, сопровождающихся ферродефицитом. Подбор оптимальных препаратов железа для терапии и профилактики ЖДА актуальное направление исследований в современной клинической медицине.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Тихомиров Александр Леонидович, Сарсания Светлана Иноровна

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

IRON DEFICIENCY ANEMIA IN WOMEN: SOLUTIONS TO THE PROBLEM

Iron deficiencies and iron deficiency anemia remain an important clinical issue. This article discusses high prevalence of iron deficiency anemia and its consequences in women. Classification of iron deficiencies, etiology, and pathogenesis of iron deficiency are addressed. A special section is devoted to iron metabolism. The article provides a brief summary of major proteins involved in iron metabolism and their role in maintaining iron homeostasis. Functional role of hepcidin (which plays a critical role in the regulation of extracellular iron levels) and iron recirculation are highlighted. The most promising areas of hepcidin application in hematology are addressed. Diagnostic criteria for iron deficiency anemia are uncovered. This approach which includes modern diagnostic and treatment modalities for iron deficiency additionally help protect women’s health even in common gynecological disorders and their complications associated with iron deficiency. Optimal drug choice for the treatment and prevention of iron deficiency anemia is an important research area in modern clinical medicine.

Текст научной работы на тему «Проблема железодефицитной анемии у женщин: пути решения»

DOI: 10.32364/2618-8430-2020-3-1-44-50

Проблема железодефицитной анемии у женщин: пути решения

А.Л. Тихомиров1, С.И. Сарсания2

]ФГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России, Москва, Россия 2ООО «АНВ», Москва, Россия

РЕЗЮМЕ

Проблема железодефицитных состояний (ЖДС) и железодефицитной анемии (ЖДА) продолжает оставаться актуальной. В настоящей работе рассмотрены вопросы широкого распространения ЖДА и ее последствий у современных женщин. Авторы приводят классификацию ЖДС, этиологию и патогенез дефицита железа. Отдельный раздел статьи посвящен вопросам обмена железа. В обзоре приводится краткая информация об основных белках, участвующих в метаболизме железа, и их роли в поддержании гомеостаза данного микроэлемента. Особое внимание уделяется функциональному значению гепсидина, играющего ключевую роль в регуляции внеклеточного содержания железа, и процессам рециркуляции железа. Приведены наиболее перспективные направления применения гепсидина в гематологии. Уделяется внимание критериям постановки диагноза ЖДА.

Представленный подход, включающий своевременную диагностику и лечение дефицита железа и анемии, открывает дополнительные возможности сохранения здоровья женского населения, в т. ч. при распространенных гинекологических нарушениях и заболеваниях, а также их осложнениях, сопровождающихся ферродефицитом. Подбор оптимальных препаратов железа для терапии и профилактики ЖДА — актуальное направление исследований в современной клинической медицине.

Ключевые слова: железодефицитная анемия, железо, гепсидин, трансферрин, эритропоэтин, аномальные маточные кровотечения, железосодержащие биомолекулы, комплексные препараты железа.

Для цитирования: Тихомиров А.Л., Сарсания С.И. Проблема железодефицитной анемии у женщин: пути решения. РМЖ. Мать и дитя. 2020;3(1):44—50. DOI: 10.32364/2618-8430-2020-3-1-44-50.

Iron deficiency anemia in women: solutions to the problem

A.L. Tikhomirov1, S.I. Sarsaniya2

1A.I. Evdokimov Moscow University of Medicine and Dentistry, Moscow, Russian Federation 2LLC "ANV", Moscow, Russian Federation

ABSTRACT

Iron deficiencies and iron deficiency anemia remain an important clinical issue. This article discusses high prevalence of iron deficiency anemia and its consequences in women. Classification of iron deficiencies, etiology, and pathogenesis of iron deficiency are addressed. A special section is devoted to iron metabolism. The article provides a brief summary of major proteins involved in iron metabolism and their role in maintaining iron homeostasis. Functional role of hepcidin (which plays a critical role in the regulation of extracellular iron levels) and iron recirculation are highlighted. The most promising areas of hepcidin application in hematology are addressed. Diagnostic criteria for iron deficiency anemia are uncovered.

This approach which includes modern diagnostic and treatment modalities for iron deficiency additionally help protect women's health even in common gynecological disorders and their complications associated with iron deficiency. Optimal drug choice for the treatment and prevention of iron deficiency anemia is an important research area in modern clinical medicine.

Keywords: iron deficiency anemia, iron, hepcidin, transferrin, erythropoietin, abnormal uterine bleeding, iron-containing biomolecules, complex iron medications.

For citation: Tikhomirov A.L., Sarsaniya S.I. Iron deficiency anemia in women: solutions to the problem. Russian Journal of Woman and Child Health. 2020;3(1):44—50. DOI: 10.32364/2618-8430-2020-3-1-44-50.

Актуальность

Железодефицитная анемия (ЖДА) является заболеванием мирового значения, которым болеют 2 млрд человек (30% населения планеты). От дефицита железа страдает большее число людей, чем от какого-либо другого нарушения здоровья, эта патология представляет собой проблему общественного здравоохранения, соизмеримую с эпидемией [1]. Дефицит железа приводит к тяжелым последствиям — потере здоровья и преждевременной смерти [2]. По данным ВОЗ (2015 г.) и Мирового банка, выраженный дефицит железа отмечается у каждой третьей женщины репродуктив-

ного возраста и каждой второй беременной, ЖДА является третьей по распространенности причиной временной потери трудоспособности у женщин в возрасте 15-44 года. Поэтому одной из целей ООН является снижение распространенности анемии у женщин репродуктивного возраста на 50% к 2025 г. Наряду с истинной ЖДА существует скрытый дефицит железа, который в Европе и России составляет 30-40%, а в некоторых регионах (Север, Северный Кавказ, Восточная Сибирь) — 50-60%. В 2017 г. ВОЗ приняла новые, более актуальные рекомендации по профилактике анемии, пришедшие на смену предписаниям пятилетней давности.

Таблица 1. Классификация железодефицитных состояний (ЖДС) Table 1. Classification of iron deficiencies (ID)

Стадия ЖДС Stage of ID Механизм ЖДС Mechanism of ID Ферритин Ferritin Сывороточное железо Serum iron Общая железосвязывающая способность сыворотки Total iron-binding capacity Морфология эритроцитов Morphology of erythrocytes Hb и эритроциты Hg and erythrocytes

ПДЖ Pre-latent ID Дефицит резервного железа в депо Iron deficit in depots Снижен Reduced Норма Normal Норма Normal Норма Normal Норма Normal

ЛДЖ Laten ID Дефицит транспортного и тканевого железа Transport and tissue iron deficit Снижен Reduced Снижено Reduced Повышена Elevated Гипохромия Hypochromia Анизоцитоз Anisocytosis Микроцитоз Microcytosis Норма Normal

МДЖ Manifest ID ЖДА ID anemia Снижен Reduced Снижено Reduced Повышена Elevated Гипохромия Hypochromia Анизоцитоз Anisocytosis Микроцитоз Microcytosis Снижены Reduced

Благодаря своевременному лечению можно восстановить здоровье отдельных людей и повысить уровни национальной производительности на 20%. Для поддержки стран в борьбе с анемией ВОЗ разработала руководящие принципы по профилактике дефицита железа и анемии и борьбе с ними. ВОЗ рекомендует относить абсолютно всех девочек, девушек и женщин со стабильным менструальным циклом в группу риска по развитию анемии и применять профилактическую дозу элементарного железа ежедневно в течение 3 мес. каждого года (30-60 мг) [3].

Физиологические потери железа с мочой, потом, калом, слущивающимся эпителием составляют 1 мг/сут. Наиболее уязвимой категорией населения в отношении железодефи-цита и ЖДА являются женщины репродуктивного возраста. У них суточная потребность в железе выше, чем у мужчин и неменструирующих женщин, и составляет в среднем 1,5-1,7 мг. При обильных менструальных кровотечениях она возрастает до 2,5-3 мг, в период беременности и нормально протекающих родов — примерно в 2 раза, во время лактации — в 10 раз. При длительной потере крови — более 30-40 мл в день (более 2 мг железа) постепенно развивается дефицит железа. Для естественного восстановления запаса железа в организме после родов потребуется 4-5 лет, а после обильной менструации — до полугода [4]. Распространенность предлатентного дефицита железа (ПДЖ) и латентного дефицита железа (ЛДЖ) в мире достигает 92%.

СТАДИИ ДЕФИЦИТА ЖЕЛЕЗА И КРИТЕРИИ

диагноза «ЖДС» И «ЖДА»

В.А. Бурлев и соавт. (2006 г.) предложили классификацию железодефицитных состояний (ЖДС) (табл. 1), согласно которой выделяют:

- ПДЖ,

- ЛДЖ,

- манифестный дефицит железа (МДЖ) — ЖДА.

ПДЖ характеризуется снижением депонированного

и транспортного железа при сохранении его эритроцитар-ного пула [5]. ЛДЖ характеризуется дефицитом железа в тканях, достоверным снижением запасов железа в депо и показателя содержания эритропоэтина до уровня, под-

держивающего гематологические показатели в пределах нижней границы нормативных значений. МДЖ, или ЖДА, возникает при снижении гемоглобинового фонда железа и проявляется симптомами анемии и гипосидероза.

В настоящее время во всем мире принята классификация МДЖ в зависимости от степени тяжести (табл. 2) [6].

Для преодоления неудач в лечении, снижения общей распространенности ЖДА и выполнения стратегических задач ВОЗ необходимо использовать новые данные в понимании звеньев патогенеза анемий.

Биологические маркеры ждс

Железо — один из 15 жизненно необходимых (или эс-сенциальных) микроэлементов, играющий ключевую роль в процессах метаболизма, роста и пролиферации клеток [7]. Этот микроэлемент является обязательной составной частью многих гемопротеидов (гемоглобин, миогло-бин, каталаза, цитохром, пероксидаза), металлопротеидов и энзимов (трансферрин, ферритин, гемосидерин, ксантин-оксидаза, дегидрогеназы), участвующих в различных биоэнергетических и окислительно-восстановительных процессах. В тканях организма железо депонируется в виде ферритина (преимущественно в печени, мышцах) и гемо-сидерина (в макрофагах костного мозга, печени, селезенке). Транспортной формой железа является трансферрин. Железо способствует полноценному функционированию

Таблица 2. Классификация МДЖ (ЖДА) по степени тяжести [6]

Table 2. Classification of manifest iron deficiency (iron deficiency anemia) by its severity [6]

Степень тяжести Уровень гемоглобина, г/л

Severity Hemoglobin level, g/l

Легкая 11 п on

Mild II0—90

Средняя 89-70

Moderate

Тяжелая

Severe </0

факторов неспецифической защиты, клеточного и местного иммунитета: поддерживает активность фагоцитоза на необходимом «защитном» уровне, нормальную и мито-тическую активность Т-лимфоцитов, необходимо для синтеза пропердина, комплемента, лизоцима, интерферона, секреторного IgA [8].

За последние 15 лет открыто большое количество пептидов, которые позволили лучше понять патогенез нарушений метаболизма железа при различных заболеваниях. Гомеостаз железа включает десятки различных белков, каждый из которых выполняет уникальную функцию, ухудшение которой приводит к тяжелым нарушениям. Так, в геноме человека найдено по крайней мере 27 генов, отвечающих за транспорт и гомеостаз ионов железа: сиде-рофлексины (гены SFXN1, SFXN2, SFXN4, SFXN5), гены переноса растворов (SLC11A1, SLC11A2, SLC40A1), ферри-тиноподобные гены (FTH1, FTL, FTHL17, FTMT), фратаксин (FXN), церулоплазмин (CP) и др. В целом в геноме человека существует не менее 230 генов, на основе которых синтезируются белки гомеостаза железа [9].

В плазме транспортную функцию по доставке железа выполняет главный железотранспортный белок — транс-феррин, а запасается и хранится оно в ферритине. Кроме того, в метаболизме железа принимает участие и лак-тоферрин — железосвязывающий белок нейтрофилов и эпителиальных секретов. В последние годы были открыты два основных регулятора гомеостаза железа: протеин HFE и гепсидин.

ГЕпсидин

Гепсидин является 25-аминокислотным пептидом, богатым цистеином, с 4 дисульфидными мостиками, который синтезируется в печени, его продукция усиливается интерлейкинами ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-8 при воспалении, острофазном ответе и перегрузке железом [10]. Гепсидин был открыт в 2000 г. A. Krause et al. в ходе изучения бактерицидности плазмы и первоначально обозначался как LEAP-1 (Liver-Expressed Antimicrobial Peptide) [11]. По значимости его открытие сравнивают с открытием инсулина, исследование проведено в Институте Кошен в Париже (результаты опубликованы в известном американском журнале PNAS) [12]. В 2001 г. C.H. Park et al. предложили современное название пептида — «гепсидин» (hepcidin), указывающее на место его синтеза в печени (hep-) и антибактериальные свойства (-cidin) [13]. В 2004 г. T. Ganz et al. обнаружили его в плазме крови [14, 15].

По данным группы исследователей под руководством профессора Джаянта Арнольда (Великобритания, май 2010 г.), гепсидин можно обнаружить в различных биологических жидкостях (слюна, желчь, перитонеальная, плевральная жидкости), что представляется важным для понимания патогенеза анемии при хронических заболеваниях [16].

К основным биологическим эффектам гепсидина можно отнести угнетение всасывания железа в кишечнике, замедление мобилизации железа из депо и увеличение депонирования железа в макрофагах. Эти эффекты нацелены на перераспределение железа в пользу депо и вывод его из крови, т. е. на уменьшение количества «активного» железа в организме. При этом избыток гепсидина играет главную роль в патогенезе развития анемий при хронических заболеваниях [17].

Наиболее перспективные направления применения гепсидина:

1. Диагностика заболеваний, связанных с перегрузкой организма железом.

2. Диагностика железорефрактерной ЖДА (iron refractory iron deficiency anemia — IRIDA). Для IRIDA характерно отсутствие ответа на терапию пер-оральными препаратами железа, что обусловлено наличием различных мутаций в гене TMPRSS6 [18], частичный ответ на лечение парентеральными препаратами железа, хроническое течение заболевания и наличие семейных случаев.

3. Диагностика и мониторинг терапии ЖДА.

4. Диагностика скрытых потерь железа.

5. Диагностический параметр для мониторинга современного лечения нарушений обмена железа [19].

Мембранный протеин HFE

Мембранный протеин HFE (ранее называвшийся HLA-A) регулирует эндоцитоз рецептора трансферрина в клетку. Повреждение структуры протеина HFE может привести к неконтролируемому ускорению захвата железа в клетку и к гемохроматозу [20]. Увеличение концентрации железа в организме наблюдается относительно редко. При этом клетки печени, кишечника и макрофаги синтезируют атипический белок HFE, усиливающий всасывание железа в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и активно связывающий циркулирующее в крови железо с образованием нерастворимых комплексов. Они накапливаются во многих тканях организма (сердце, печени, поджелудочной железе, почках, коже и др.), необратимо нарушая их структуру и функции.

Эритропоэтин

Помимо хорошо известных патогенетических особенностей ЖДА при обильных менструальных кровотечениях и аномальных маточных кровотечениях (АМК) значительную роль играет нарушение продукции эритропоэтина.

Эритропоэтин (Эп) — важнейший стимулятор эритропо-эза, гормон гликопротеиновой природы, стимулирующий пролиферацию и дифференцировку эритропоэтин-чув-ствительной клетки в морфологически распознаваемые элементы. Он синтезируется фибробластами в перитубу-лярном капиллярном эндотелии почек. Если Эп вырабатывается в недостаточном количестве, у человека снижается производство гемоглобина и развивается анемия. Эп также участвует в процессе заживления ран и защитном ответе мозга на повреждения нейронов. Регулировка уровней Эп в крови осуществляется посредством молекулярного механизма поддержания гомеостаза кислорода, основой которого являются факторы, индуцированные гипоксией (hypoxia inductor factors — HIF's): HIF-1 и HIF-2 [21]. Являясь ключевыми медиаторами клеточного гомеостаза кислорода, HIF-1 и HIF-2 контролируют передачу кислорода тканям и адаптацию к кислородному истощению путем регуляции экспрессии генных продуктов, включающихся в клеточный энергетический метаболизм, вазомоторную регуляцию, транспорт глюкозы, эритропоэз, ангиогенез, апоптоз, клеточную пролиферацию и другие процессы [22].

Таким образом, уровень Эп — чувствительный показатель гипоксии и может быть использован в качестве одного из наиболее важных критериев для оценки эффективности лечения у пациенток с ЖДА [23].

состояния, связанные с нарушением обмена железа

В норме процессы обмена железа строго контролируются и регулируются в соответствии с потребностями организма. Нарушение механизмов регуляции сопровождается либо дефицитом железа, либо его избытком. Безусловно, в организме присутствуют приспособительные механизмы для предотвращения ферродефицита, однако если не устранить его причину, происходит срыв адаптационных механизмов.

Основной причиной ЖДА и ЖДС остаются кровопоте-ри, которые нарушают существующее в организме равновесие между поступлением и выведением железа. Особенно большое значение в генезе развития анемии у женщин имеют объем и продолжительность менструаций, а также часто повторяющиеся ациклические маточные кровотечения.

АМК встречаются у 17,5-24% пациенток гинекологического профиля в репродуктивном возрасте, у 50-60% — в перименопаузальном периоде и достигают максимальных значений в постменопаузе. Согласно классификации PALM-COEIN выделяют 9 категорий АМК. Четыре из них (группа PALM) отражают наличие органических изменений и могут быть диагностированы методами визуальной диагностики и/или морфологически: полип; аденомиоз; лейо-миома; малигнизация или гиперплазия эндометрия. Другие не связаны с органической патологией и включены в группу COEIN: коагулопатии; эндометриальная дисфункция; ову-ляторная дисфункция; ятрогенные; еще не классифицированные [24].

По данным Г.Е. Чернухи и соавт., типу АМК преимущественно соответствует та или иная патология эндометрия (в 2/3 наблюдений АМК в репродуктивном возрасте возникают на фоне полипов эндометрия и хронического эндометрита, а в перименопаузе — на фоне полипов эндометрия и гиперпластических процессов эндометрия). Атипическая гиперплазия эндометрия и рак эндометрия как причина АМК выявлялись лишь в 1,3%. В 13% диагностированы признаки диффузно-узловой формы адено-миоза II-III стадии [24]. Опорожнение очагов аденомиоза в полость матки во время менструации может обусловливать большую кровопотерю и приводить к хронической постгеморрагической ЖДА [25].

При развитии миомы матки создаются условия для повышенной менструальной кровопотери [6, 26-28]:

— чрезмерная гипертрофия венозной системы матки, в т. ч. базального слоя эндометрия, формирующая ее дренажную систему;

— снижение сопротивления кровотоку в бассейне маточных артерий, способствующее большей интенсивности кровообращения в матке;

— увеличение площади эндометрия при подслизистом и интерстициальном расположении узлов с центри-петальным ростом;

— гипертрофия миометрия, нарушающая координированную моторику матки;

— расширение и полнокровие сосудов за счет увеличения количества сосудов микроциркуляторного русла.

ЖДА приводит не только к развитию гиповоле-мии, но и к нарушению реологических свойств крови, создавая фон для тромбоэмболических осложнений, в т. ч. тромбоэмболии легочной артерии [6, 9, 27]. Повышению риска тромбообразования при анемиях способствуют: образование ригидных незрелых форм эритроцитов, не об-

ладающих способностью к деформации, создающих благоприятные условия для адгезии тромбоцитов и повреждения эндотелия сосудов; активация VIII фактора свертывания крови; выделение из эритроцитов в плазму физиологического активатора тромбоцитов — аденозина дифосфата (фактора R), обладающего агрегационными свойствами; истощение запасов антитромбина III — плазменного а2-глобулина, блокирующего тромбин и другие активированные ферментные факторы свертывания — X, IX, XI, XII, VII, обусловленное дисфункцией эндотелия при анемиях. Нарушениям гемодинамики сопутствуют изменения регионарного кровообращения, белкового обмена и водно-электролитного баланса. На фоне гипоксии создаются благоприятные условия для размножения патогенной, особенно анаэробной, микрофлоры, что нередко бывает причиной гнойно-септических осложнений после хирургических вмешательств [29-31]. ЖДА является фоном, при котором возрастает объем ин-траоперационной кровопотери; увеличивается риск развития тромбоэмболических осложнений в послеоперационном периоде; снижаются репаративные способности тканей [32]. Нередко практикующие врачи недооценивают ЖДС (и крайнее их проявление — ЖДА).

диагностика и коррекция ждс

Критерии постановки диагноза ЖДА:

1. Снижение концентрации гемоглобина (НЬ) (менее 110 г/л).

2. Небольшое снижение количества эритроцитов (менее 3,8х1012/л).

3. Снижение цветового показателя (менее 0,85).

4. Увеличение СОЭ (более 10-12 мм/ч).

5. Сниженное или нормальное количество ретикулоци-тов (норма 10-20%).

6. Анизоцитоз и пойкилоцитоз, повышение степени анизоцитоза эритроцитов (red blood cell distribution width — RDW) (более 14%).

7. Уменьшение среднего объема эритроцита (mean corpuscular volume — MCV) (менее 80 фл).

8. Снижение среднего содержания НЬ в эритроците (mean corpuscular hemoglobin — МСН) (менее 26 пг).

9. Снижение средней концентрации НЬ в эритроците (mean corpuscular hemoglobin concentration — MCHC) (менее 320 г/л).

10. Снижение концентрации сывороточного железа (менее 12,5 мкмоль/л).

11. Повышение общей железосвязывающей способности сыворотки (более 69 мкмоль/л).

12. Снижение коэффициента насыщения трансферри-на железом (менее 17%).

13. Снижение концентрации сывороточного ферритина (менее 30 нг/мл или мкг/л).

14. Увеличение содержания растворимых трансфер-риновых рецепторов (sTfR), концентрация которых в условиях дефицита железа увеличивается (более 2,9 мкг/мл).

15. Тенденция к лейкопении, количество тромбоцитов чаще нормально, при более выраженной крово-потере возможен тромбоцитоз.

16. Десфераловый тест показывает шижение выведения железа с мочой [4].

Для диагностики анемий крайне важно проведение лабораторных исследований, в ходе которых определяется

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

концентрация основных веществ, участвующих в обмене железа в организме (табл. 3) [33].

Основные этапы лечения ЖДА:

— купирование анемии;

— терапия насыщения (восстановление запасов железа в организме);

— поддерживающая терапия.

Продолжительность каждого этапа для каждой пациентки индивидуальна. Во время проведения всех трех этапов лечения ЖДА должен осуществляться качественный мониторинг феррокинетических показателей и диспансерное наблюдение 2 раза в год.

Перед началом терапии ЖДА у гинекологических больных необходимо убедиться в отсутствии воспалительных заболеваний как наружных, так и внутренних половых органов. Стоит подчеркнуть, что воспалительные заболевания занимают в структуре гинекологических заболеваний первое место, и если у пациентки есть воспалительные заболевания органов малого таза, наружных половых органов, то перед антианемической терапией надо провести адекватную противовоспалительную терапию, иначе существенная часть железа, которое будет получать больная, устремится в очаг воспаления.

С другой стороны, адекватная коррекция гормональных нарушений нередко способствует восстановлению нормального метаболизма железа в организме и достаточной продукции сывороточного эритропоэтина.

Лечение ЖДА в акушерско-гинекологической практике основано прежде всего на устранении источника кро-вопотери [34]. Важнейшим критерием эффективности лечения ЖДА служит прирост концентрации НЬ >10 г/л в первый месяц приема препаратов железа [6, 35]. Многие рекомендации определяют этот период как знаковый, позволяющий планировать дальнейшее лечение. При отсутствии ответа на терапию необходимо расширить обследование, т. к. это означает одно из двух: либо имеет место неустраненная причина ЖДА, либо у пациентки не ЖДА, а другой вариант анемии (гипохромная). По опубликованным данным, показана наибольшая эффективность препаратов двухвалентного железа (сульфат, фумарат, глюконат железа), которые и рассматриваются как препараты выбора при решении вопроса о проведении пероральной терапии. Есть рекомендации ВОЗ по включению в состав препаратов железа аскорбиновой кислоты, которая увеличивает абсорбцию железа на 30% [35]. В этих же рекомендациях обсуждаются так называемые формы железа с замедленным высвобождением как препараты, которые позволяют получить максимальный эффект с использованием больших доз железа и при этом минимизируют побочные эффекты.

Выбор препарата железа для лечения ЖДА с учетом индивидуальных особенностей пациентки — задача непростая [36, 37]. В конечном итоге эффективность лечения ЖДА зависит как от приверженности пациентки лечению, так и от биодоступности применяемого препарата. Из ЖКТ ионизированное железо всасывается только в двухвалентной форме; в этом процессе большую роль играет аскорбиновая кислота, поэтому очень важно ее наличие в препарате [38]. Эффективным препаратом двухвалентного железа является Сорбифер Дурулес, назначаемый в дозе 100-200 мг/сут в течение 3-12 нед. в зависимости от степени ЖДА. Каждая таблетка препарата содержит оптимальное количество двухвалентного железа — 100 мг и 60 мг аскорбиновой кислоты, которая улучшает всасывание железа в кишечни-

Таблица 3. Лабораторные показатели оценки обмена железа

Table 3. Laboratory parameters of iron metabolism

Показатель Parameter Интерпретация Purpose

Ферритин Ferritin Отражает объем депонированного железа Characterizes depot iron levels

Растворимый рецептор транс-феррина (sTfR) Soluble transferrin receptor (sTfR) Указывает на потребность эритро-поэза в железе и характеризует активность эритропоэза Characterizes erythropoiesis need in iron and erythropoiesis activity

Отношение концентрации растворимого рецептора трансферрина к логарифму концентрации ферри-тина (sTfR/log ферритина) sTfR concentration/logarithm of ferritin concentration ratio (sTfR/log ferritin) Свидетельствует об истощении запасов железа Characterizes iron depot depletion

Содержание гемоглобина в ретику-лоците (Ret-He) Reticulocyte hemoglobin content (Ret-He) Характеризует потребность эритропоэза в железе, используется для ранней оценки ответа эритропоэза на проводимую терапию Characterizes erythropoiesis need in iron, used for early assessment of erythropoiesis to the treatment

ке, а прием этого препарата по 100 мг 2 р./сут обеспечивает на 30% больше всасывания по сравнению с другими препаратами железа [39]. Эффективность проведенной терапии оценивают клинически (улучшение самочувствия больных, исчезновение жалоб) и по динамике гематологических и феррокинетических параметров: концентрации гемоглобина, количества эритроцитов, уровня гематокрита, концентрации ферритина и сывороточного железа. К концу 2-й нед. купирование ЖДА препаратом Сорбифер Дурулес наблюдается у 79% пациенток с различной степенью ЖДА, восстановление уровня гемоглобина происходит уже в течение первых 2-3 нед., что быстрее, чем при приеме препаратов трехвалентного железа [40]. Важной особенностью препарата является технология, благодаря которой при прохождении через ЖКТ из пористого матрикса таблетки в течение 6 ч происходит непрерывное постепенное выделение ионов двухвалентного железа. Особое покрытие таблетки предотвращает ее растворение в желудке. Такой способ обеспечивает постоянство плазменной концентрации лекарственного средства и снижает частоту побочных реакций (тошнота, рвота, дискинезия кишечника) [41]. Препарат имеет удобный режим дозирования: 1-2 таблетки в сутки. Таблетку следует проглотить целиком, не разжевывая, и запить не менее чем половиной стакана жидкости.

Эффективная терапия ЖДА приводит к нормализации показателей гемограммы, улучшению общего состояния пациенток. Своевременное лечение ЖДС и профилактика ЖДА могут восстановить здоровье и предотвратить развитие тяжелых осложнений.

Благодарность

ООО «ЭГИС-РУС» поддерживала техническую редакцию статьи и обеспечивала взаимодействие между авторами настоящей публикации. Acknowledgment

LLC "EGIS-RUS" provided the technical edition of the article and interaction between the authors of this publication.

Литература

1. WHO. The global prevalence of anaemia in 2011. Geneva: WHO, 2015.

2. Румянцев А.Г., Захарова И.Н., Чернов В.М. и др. Распространенность железодефицитных состояний и факторы, на нее влияющие. Медицинский совет. 2015;(6):62-66.

3. Московские аптеки. (Электронный ресурс). URL: http://mosapteki.ru/material/80-zhenshhin-v-rossii-stradayut-ot-latentnogo-zhelezodeficita-9210#_ftnref2. Дата обращения: 02.05.2019

4. Тихомиров А.Л., Сарсания С.И., Кочарян А.А. Железодефицитная анемия: актуальная проблема, адекватное лечение. Гинекология. Патология беременности. 2006;8(5-6):44-47.

5. Короткова Н.А., Прилепская В.Н. Анемия беременных. Современная профилактика и терапия. Эффективная фармакотерапия. 2016;14:34-41.

6. Тихомиров А.Л., Сарсания С.И., Ночевкин Е.В. Железодефицитные состояния в акушерстве и гинекологии. Грани проблемы. Современное лечение. РМЖ. Мать и дитя. 2011;19(1):22-23.

7. Лукина Е.А., Деженкова А.В. Метаболизм железа в норме и при патологии. Клиническая онкогематология. 2015;8(4):355-361. DOI: 10.21320/2500-2139-2015-8-4355-361.

8. Третьякова О.С. Физиологическая роль железа в организме человека. Дитячий лкар. 2013;1(22):14-18.

9. Громова О.А., Торшин И.Ю., Хаджидис А.К. Клинические и молекулярные аспекты эффективного и безопасного лечения анемии. Методическое пособие. М., 2010.

10. Тихомиров А.Л., Сарсания С.И., Ночевкин Е В. Некоторые аспекты диагностики и лечения железодефицитных состояний в практической деятельности на современном этапе. Трудный пациент. 2011;11:26-38.

11. Krause A., Neitz S., Magert H.J. et al. LEAP-1, a novel highly disulfide-bonded human peptide, exhibit antimicrobial activity. FEBS Lett. 2000;480(2):147-150. DOI: 10.1016/S0014-5793(00)01920-7.

12. Тихомиров А.Л., Сарсания С.И. Рациональная антианемическая терапия в гинекологии. Трудный пациент. 2019;08-09:43-48.

13. Park C.H., Valore E.V., Waring A.J. et al. Hepcidin, a urinary antimicrobial peptide synthesized in the liver. J Biol Chem. 2001;276(11):7806-7810. DOI: 10.1074/jbc. M008922200.

14. Nemeth E., Valore E.V., Territo M. et al. Hepcidin, a putative mediator of anemia of inflammation, is a type II acutephase protein. Blood. 2003;101(7):2461-2463. DOI: 10.1182/blood-2002-10-3235.

15. Ganz T. Hepcidin in iron metabolism. Curr Opin Hematol. 2004;11(4):251-254. DOI: 10.1097/00062752-200407000-00004.

16. Сарсания С.И., Тихомиров А.Л., Ночевкин Е.В., Тускаев К.С. Нюансы диагностики и лечения железодефицитной анемии. Трудный пациент. 2012;10(2):23-24.

17. Соломахина Н.И., Находнова Е.С., Ершов В.И. Анемия при хронической сердечной недостаточности: роль гепсидина как универсального регулятора метаболизма железа. Сердечная недостаточность. 2014;85(4):254-260.

18. Finberg K., Heeney M., Campagna D. et al. Mutations in TMPRSS6 cause iron-refractory iron deficiency anemia (IRIDA). Nat. Genet. 2008;40(5):569-571. DOI: 10.1038/ng.130.

19. Girelli D., Nemeth E., Swinkels D.W. Hepcidin in the diagnosis of iron disorders. 2016;27(23)IF:10,8. DOI: 10.1182/blood-2015-12-639112.

20. Borch-Iohnsen B., Hagve T.A., Hauge A., Thorstensen K. Regulation of the iron metabolism. Tidsskr Nor Laegeforen. 2009;129(9):858-862. DOI: 10.4045/ tidsskr.08.0083.

21. Wang G.L., Yiang B-H., Rue E.A., Semenza G.L. Hypoxia-inducible factor 1 is a basic-helix- loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O2 tension. PNAS USA. 1995;92:5510-5514. DOI: 10.1073/pnas.92.12.5510.

22. Smith T.G., Roblins P.A., Ratelife P.J. The human side of hypoxia-inducible factor. Brit. J. Haemot. 2008;141:325-334. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2008.07029.x.

23. Громова О.А., Рахтеенко А.В. Железодефицитная анемия. Гематология. 2016:213-229.

24. Чернуха Г.Е., Иванов И.А., Эфендиева З.Н. и др. Этиологическая структура и возможности диагностики аномального маточного кровотечения. Гинекология. 2018;20(2):14-18.

25. Стуклов Н.И. Анемии при заболеваниях женской репродуктивной системы. Поликлиника. 2014;3:1-3.

26. Коноводова Е.Н., Докуева Р.С-Э., Якунина Н.А. Железодефицитные состояния в акушерско-гинекологической практике. РМЖ. 2011;20:1228-1231.

27. Татарчук Т.Ф., Косей Н.В., Редько Н.А. Антианемическая терапия — важное звено в лечении лейомиомы матки. Аналитический обзор. Репродуктивная эндокринология. 2013;(14):7-16.

28. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Пашков В.М., Лебедев В.А. Доброкачественные заболевания матки. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2011.

29. Давыдов А.И. Восстановительное лечение после органосохраняющих операций у больных подслизистой лейомиомой матки и аденомиозом. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2011;6:13-21.

30. Лебедев В.А., Пашков В.М. Принципы терапии железодефицитной анемии у гинекологических больных. Трудный пациент. 2013;(11):33-38.

31. Серов В.Н., Дубровина Н.В., Балушкина А.А. Железодефицитная анемия в гинекологической практике: основные принципы лечения. РМЖ. 2011;19(1):1-5.

32. Новикова С.В., Логутова Л.С., Бочарова И.И. Оптимизация ведения беременных с высоким инфекционным риском. РМЖ. 2015;(1):6-9.

33. Серов И.С., Блохина И.И., Шагина В.Н. Современная лабораторная диагностика железодефицитной анемии. Молодой ученый. 2019;30:47-49.

34. Тихомиров А.Л., Сарсания С.И. Лейомиома и ЖДА. Вариант предоперационной подготовки. Медицинский совет. 2019;(13):84-88.

35. Стуклов Н.И., Митченкова А.А. Анемия и дефицит железа. Глобальные проблемы и алгоритмы решений. Терапия. 2018;6(24):147-155. DOI: 10.18565/ therapy.2018.6.147-156.

36. Доброхотова Ю.Э., Бахарева И.В. Железодефицитная анемия беременных: профилактика и лечение. РМЖ. Мать и дитя. 2018;2(I):59-64.

37. Доброхотова Ю.Э., Хлынова С.А. Коррекция железодефицитной анемии у гинекологических больных. Лечебное дело. 2017;3:31-36.

38. Лебедев В.А., Игнатко И.В., Пашков В.М. Возможности таргетной терапии гинекологических больных с железодефицитной анемией с целью подготовки к оперативному лечению. Трудный пациент. 2015;13(01-02):4-12. DOI: 10.1055/s-0034-1391718.

39. Уварова Е.В. Матричный комплекс железа сульфата в комбинированной гемо-статической и восстановительной терапии при аномальных маточных кровотечениях у подростков. Эффективная фармакотерапия. 2013;(28):22-31.

40. Стуклов Н.И., Семенова Е.Н. Лечение железодефицитной анемии. Что важнее, эффективность или переносимость? Существует ли оптимальное решение? Журнал международной медицины. 2013;1(2):47-55.

41. Новикова С.В., Логутова Л.С., Бочарова И.И. Оптимизация ведения беременных с высоким инфекционным риском. РМЖ. 2015;(1):6-9.

References

1. WHO. The global prevalence of anaemia in 2011. Geneva: WHO, 2015.

2. Rumyantsev A.G., Zakharova I.N., Chernov V.M. et al. The Prevalence of Iron Deficiency Conditions and the Factors Affecting It. Meditsinskiy sovet. 2015;(6):62-66 (in Russ.).

3. Moscow pharmacies. (Electronic resource). URL: http://mosapteki.ru/materi-al/80-zhenshhin-v-rossii-stradayut-ot-latentnogo-zhelezodeficita-9210#_ftnref2. Access date: 02.05.2019 (in Russ.).

4. Tikhomirov A.L., Sarsania S.I., Kocharyan A.A. Iron deficiency anemia: an actual problem, adequate treatment. Ginekologiya. Patologiya beremennosti. 2006;8(5-6):44-47 (in Russ.).

5. Korotkova N.A., Prilepskaya V.N. Anemia of pregnant women. Modern Prophylaxis and Therapy. Effektivnaya farmakoterapiya. 2016;14:34-41 (in Russ.).

6. Tikhomirov A.L., Sarsania S.I., Nochevkin E.V. Iron deficiency states in obstetrics and gynecology. Boundaries of problems. Modern Treatment. Russian Journal of Woman and Child Health. 2011;19(1):22-23 (in Russ.).

7. Lukina E.A., Dezhenkova A.V. Metabolism of iron in norm and at pathology. Klinich-eskaya onkogematologiya. 2015;8(4):355-361 (in Russ.)]. DOI: 10.21320/2500-21392015-8-4-355-361.

8. Tretyakova O.S. Physiological role of iron in human body. Dytyachyy likar. 2013;1(22):14-18 (in Russ.).

9. Gromova O.A., Torshin I.Y., Hadzhidis A.K. Clinical and molecular aspects of effective and safe treatment of anemia. Methodical manual. M., 2010 (in Russ.).

10. Tikhomirov A.L., Sarsania S.I., Nochevkin EV. Some Aspects of Diagnostics and Treatment of Iron-Deficiency Conditions in Practical Activity at the Present Stage. Trudnyy patsiyent. 2011;11:26-38 (in Russ.).

11. Krause A., Neitz S., Magert H.J. et al. LEAP-1, a novel highly disulfide-bonded human peptide, exhibit antimicrobial activity. FEBS Lett. 2000;480(2):147-150. DOI: 10.1016/S0014-5793(00)01920-7.

12. Tikhomirov A.L., Sarsania S.I. Rational anti-anemic therapy in gynecology. Trudnyy patsiyent. 2019;08-09:43-48 (in Russ.).

13. Park C.H., Valore E.V., Waring A.J. et al. Hepcidin, a urinary antimicrobial pep-tide synthesized in the liver. J Biol Chem. 2001;276(11):7806-7810. DOI: 10.1074/jbc. M008922200.

14. Nemeth E., Valore E.V., Territo M. et al. Hepcidin, a putative mediator of anemia of inflammation, is a type II acutephase protein. Blood. 2003;101(7):2461-2463. DOI: 10.1182/blood-2002-10-3235.

15. Ganz T. Hepcidin in iron metabolism. Curr Opin Hematol. 2004;11(4):251-254. DOI: 10.1097/00062752-200407000-00004.

16. Sarsania S.I., Tikhomirov A.L., Nochevkin E.V., Tuskaev K.S. Nuances of diagnostics and treatment of iron-decytic anemia. Trudnyy patsiyent. 2012;10(2):23-24 (in Russ.).

17. Solomakhina N.I., Nakhodnova E.S., Ershov V.I. Anemia in chronic heart failure: role of hepsidin as a universal regulator of iron metabolism. Serdechnaya nedostatoch-nost'. 2014;85(4):254-260 (in Russ.).

18. Finberg K., Heeney M., Campagna D. et al. Mutations in TMPRSS6 cause iron-refractory iron deficiency anemia (IRIDA). Nat. Genet. 2008;40(5):569-571. DOI: 10.1038/ ng.130.

19. Girelli D., Nemeth E., Swinkels D.W. Hepcidin in the diagnosis of iron disorders. 2016;27(23)IF:10,8. DOI: 10.1182/blood-2015-12-639112.

20. Borch-Iohnsen B., Hagve T.A., Hauge A., Thorstensen K. Regulation of the iron metabolism. Tidsskr Nor Laegeforen. 2009;129(9):858-862. DOI: 10.4045/tidsskr.08.0083.

21. Wang G.L., Yiang B-H., Rue E.A., Semenza G.L. Hypoxia-inducible factor 1 is a basic-helix- loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O2 tension. PNAS USA. 1995;92:5510-5514. DOI: 10.1073/pnas.92.12.5510.

22. Smith T.G., Roblins P.A., Ratelife P.J. The human side of hypoxia-inducible factor. Brit. J. Haemot. 2008;141:325-334. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2008.07029.x.

23. Gromova O.A., Rakhteenko A.V. Iron deficiency anemia. Gematologiya. 2016:213229 (in Russ.).

24. Chernukha G.E., Ivanov I.A., Efendieva Z.N. al. Etiological structure and possibilities of diagnostics of abnormal uterine bleeding. Ginekologiya. 2018;20(2):14-18 (in Russ.).

25. Stuklov N.I. Anemia in diseases of female reproductive system. Polyclinic. 2014;3:1-3 (in Russ.).

26. Konovodova E.N., Dokueva R.S-E., Yakunina N.A. Iron Deficiency Conditions in Obstetric and Gynecological Practice. RMJ. 2011;20:1228-1231 (in Russ.).

27. Tatarchuk T.F., Kosey N.V., Redko N.A. Antianemic therapy is an important link in the treatment of uterine leiomyoma. Analytical Review. Reproduktivnaya endokri-nologiya. 2013;(14):7-16 (in Russ.).

28. Strizhakov A.N., Davydov A.I., Pashkov V.M., Lebedev V.A. Benign uterine diseases. M.: GEOTAR-Media; 2011 (in Russ.).

29. Davydov A.I. Restorative treatment after organ-preserving operations in patients with uterine submucosal leiomyoma and adenomyosis. Voprosy ginekologii, akusherst-va i perinatologii. 2011;6:13-21 (in Russ.).

30. Lebedev V. A., Pashkov V.M. Principles of therapy of iron deficiency anemia in gynecological patients. Trudnyy patsiyent. 2013;(11):33-38 (in Russ.).

31. Serov V.N., Dubrovin N.V., Balushkina A.A. Iron deficiency anemia in gynecological practice: basic principles of treatment. RMJ. 2011 ;19(1):1-5 (in Russ.).

32. Novikova S.V., Logutova L.S., Bocharova I.I. Optimization of management of pregnant women with high infection risk. RMJ. 2015;(1):6-9 (in Russ.).

33. Serov I.S., Blokhin I.I., Shagina V.N. Modern laboratory diagnostics of iron deficiency anemia. Molodoy uchenyy. 2019;30:47-49 (in Russ.).

34. Tikhomirov A.L., Sarsania S.I. Leyomioma and Waiting. Option of preoperative preparation. Meditsinskiy sovet. 2019;(13):84-88 (in Russ.).

35. Stuklov N.I., Mitchenkova A.A. Anemia and Iron Deficit. Terapiya. 2018;6(24):147-155 (in Russ.). DOI: 10.18565/therapy.2018.6.147-156.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

36. Dobrokhotova Yu.E., Bakhareva I.V. Iron deficiency anemia of pregnant women: prevention and treatment. RMJ. 2018;2(I):59-64 (in Russ.).

37. Dobrokhotova Yu.E., Hlynova S.A. Correction of iron deficiency anemia in gynecological patients. Lechebnoye delo. 2017;3:31-36 (in Russ.). 38. Lebedev V.A., Ignat-ko I.V., Pashkov V.M. Possibilities of targeting therapy of gynecological patients with iron deficiency anemia for the purpose of preparation for operative treatment. Trudnyy patsiyent. 2015;13(01-02):4-12 (in Russ.). DOI: 10.1055/s-0034-1391718.

39. Uvarova E.V. Matrix complex of iron sulfate in the combined hemostatic and restorative therapy for abnormal uterine bleeding in adolescents Effektivnaya farmakoterapi-ya. 2013;(28):22-31 (in Russ.).

40. Stuklov N.I., Semenova E.N. Treatment of iron-deficitcyte anemia. What is more important, efficiency or tolerability? Is there an optimal solution? Zhurnal mezhdun-arodnoy meditsiny. 2013;1(2):47-55 (in Russ.).

41. Novikova S.V., Logutova L.S., Bocharova I.I. Optimization of management of pregnant women with high infection risk. RMJ. 2015;(1):6-9 (in Russ.).

Сведения об авторах:

'Тихомиров Александр Леонидович — д.м.н., профессор, профессор кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета, ORCID iD 0000-0002-1462-4987; 2Сарсания Светлана Иноровна — акушер-гинеколог, специалист ультразвуковой диагностики, ORCID iD 0000-0002-6033-6249.

'ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России. '27473, Россия, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20/'. 2ООО «АНВ». '29090, Россия, г. Москва, ул. Щепкина, д. 25/20. Контактная информация: Тихомиров Александр Леонидович, e-mail: pacificoff@mail.ru. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 20.05.2019.

About the authors:

'Aleksandr L. Tikhomirov — MD, PhD, Professor, professor of the Department of Obstetrics and Gynecology, ORCID iD 0000-0002-1462-4987;

2Svetlana I. Sarsaniya — MD, gynecologist, specialist in ultrasound, ORCID iD 0000-0002-6033-6249. 'A.I. EvdokimovMoscow University of Medicine and Dentistry. 20/', Delegatskaya str., Moscow, '27473, Russian Federation. 2LLC "ANY'. 25/20, Shchepkin str., Moscow, Russian Federation. Contact information: Aleksandr L. Tikhomirov, e-mail: pacificoff@mail.ru.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 20.05.20'9.

по эндокринном гинекологии: ступени мастерства

ОБЩЕРОССИЙСКАЯ ШКОЛА

Добавили в программу|

ф РУДН $ МАРС

(sph spnavigator StatusPraesens

Обучение в Школе платное. Объём программы — 16 академических часов. Количество мест ограничено. Подробности на сайте praesens.ru.

+7 (499) 346 3902 (доб. 510) praesens.ru

остроты!

Цикл школ. Москва-2020

17-20 февраля 1 -А июня 21-24 сентября 30 ноября - 3 декабря

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.