CC BY
251
ПРОБЛЕМА ВЫБОРА ДОЗЫ ПРОБИОТИКА В ПРАКТИКЕ ВРАЧА
Гончар Н. В.1, Суворов А. Н.2, Федорова М. С.3
PROBLEM OF THE CHOICE OF THE PROBIOTIC DOSE IN THE PHYSICIAN PRACTICE
Gonchar N. V. \ Suvorov A. N.2
' ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И. И. Мечникова»
2 ФГБУ «Научно-исследовательский институт экспериментальной медицины, Северо-Западное отделение» РАМН
3 ГБУЗ «Детская городская больница № 1» Санкт-Петербурга
1 North-Western state medical University of I. I. Mechnikov,
2 Institute of Experimental Medicine (North-Western Department) RAMS
Гончар
Наталья Васильевна Dr. Gonchar N. V. E-mail:
nvgonchar@yandex.ru
Гончар Наталья Васильевна — ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова», кафедра педиатрии и неонатоло-гии, д.м.н., профессор кафедры.
Суворов Александр Николаевич — ФГБУ «Научно-исследовательский институт экспериментальной медицины, Северо-Западное отделение» РАМН, заведующий лабораторией молекулярной генетики патогенных микроорганизмов, д.м.н., профессор.
Федорова Марина Сергеевна — ГБУЗ «Детская городская больница № 1» Санкт-Петербурга, врач отделения патологии новорожденных детей.
Резюме
В настоящее время накоплено большое количество доказательств полезности пробиотиков для здоровья человека, но, несмотря на это, прогресс в научном и медицинском признании законной силы (легализации) пробиотических средств остается чрезвычайно медленным. Пробиотические препараты, назначаемые врачом с профилактической и лечебной целью, должны быть не только безопасными, но обязательно эффективными, поскольку эти свойства влияют на экономическую составляющую врачебной деятельности. Клиническая эффективность пробиотиков определяется не только особенностями штаммов, но также адекватностью суточной и курсовой дозы, которые не должны быть занижены. Современные исследования доказывают идентичность воздействия на здоровье человека пробиотических средств и функциональных продуктов питания, содержащих пробиотические штаммы в оптимальной концентрации. Определение профилактических и лечебных доз пробиотиков у детей в различные возрастные периоды остается актуальной задачей педиатров.
Ключевые слова: пробиотики, дозы, дети, лечение, профилактика
Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2014; 101(1)):46-52
Summary
Currently, there is ample evidence of the usefulness of probiotics for human health, but, despite this, progress in the scientific and medical recognition of the legal force (legalization) of probiotic agents remains extremely slow. Probiotic preparations are prescribed with the preventive and medical purpose, must be not only safe, but always effective, because these properties affect the economic component of medical activity. Clinical efficacy of probiotics is determined not only by the specifics of strains, but also the adequacy of daily and course dose that should not be underestimated. Recent studies prove the identity of the impacts on human health probiotic agents and functional food products containing probiotic strains in optimal concentrations. Definition of preventive and curative doses of probiotics in children in different age periods remains a challenge for pediatricians.
Keywords: probiotics; the dose; children; treatment; prevention
Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2014; 101(1)):46-52
В настоящее время накоплено большое количество доказательств полезности пробиотиков для здоровья человека, но, несмотря на это, прогресс в научном и медицинском признании законной силы (легализации) пробиотических средств остается чрезвычайно медленным. Адекватной информации, с помощью которой пациент-потребитель и врач-профессионал могут судить об эффективности и безопасности пробиотиков, поступающих в продажу, не хватает [1].
Одной из причин данного положения вещей является расплывчатость существующих рекомендаций об оптимальных дозах пробиотиков у детей и взрослых, минимальной и максимальной длительности назначения пробиотиков, обеспечивающих стойкие положительные результаты лечения и профилактики заболеваний.
Принято считать, что главное отличие «нормальной» бактерии в кишечной микрофлоре и пробиотического штамма заключается в том, что пробиотики — это живые бактерии, привнесенные в организм человека (или животного) с пищей или с пробиотическими препаратами. Пробиотики не образуют колоний в кишечнике, поэтому, чтобы получить долгосрочный положительный эффект их применения, концентрации пробиотических штаммов в кишечнике должны достигать уровня не ниже 108 КОЕ/мл и сохраняться таковыми в течение длительного времени [2].
Как известно, в кишечнике человека присутствуют штаммы, обладающие свойствами пробиотиков. Установлено, что даже небольшое
количество микроорганизмов с пробиотическими свойствами обеспечивает высокий уровень защиты организма от патогенных бактерий [3]. Биотехнология конструирования пробиотических препаратов имеет в своей основе выделение из кишечника здорового человека пробиотических штаммов микробов [4], на чем основано новое перспективное направление в практической медицине — приготовление аутопробиотиков, используемых для лечения и профилактики различных заболеваний [5]. Но как создать необходимую концентрацию пробиотика в кишечнике, какие дозы назначать пациентам, как определить длительность курсов — эти вопросы требуют дальнейшего уточнения.
Цель настоящего обзора — проведение анализа работ, посвященных изучению дозозависимых эффектов и длительности применения пробиотических препаратов для лечения и профилактики инфекционных и соматических заболеваний у взрослых и детей.
Способность оказывать нормализующее действие на реакции иммунной системы организма имеет принципиальное значение при назначении пробиотиков, при этом для достижения повышенного терапевтического потенциала предпочтение отдается тем препаратам, которые содержат высокие титры живых микроорганизмов, быстро переходят из анабиоза в вегетативное состояние, обладают достаточной антагонистической активностью к патогенной и условно патогенной микрофлоре и не подавляют индигенную микрофлору [6].
Работ по изучению влияния пробиотиков на функции иммунной системы здоровых волонтеров достаточно много, результаты свидетельствуют главным образом о свойствах конкретных про-биотических штаммов, возможности реализации с их помощью задач по восстановлению и сохранение эволюционно сложившихся микробиоценозов, а также регуляции отдельных механизмов иммунной защиты организма.
Дозозависимое влияние пробиотиков B. animalis subsp. lactis BB-12 и L. paracasei subsp. paracasei CRL-341 на иммуномодулирующий потенциал и здоровье молодых взрослых людей было изучено в рандомизированном двойном слепом плаце-бо-контролируемом исследовании [7, 8]. Испытуемые составили пять групп (по 15 чел. в каждой) и получали пробиотики соответственно в следующих режимах: по 108 КОЕ (1-я группа), 109 КОЕ (2-я группа), 1010 КОЕ (3-я группа), 1011 КОЕ (4-я группа) в день или плацебо (5-я группа) в течение 3 недель. За 2 недели до начала курса пробиотиков, в процессе получения испытуемыми пробиотиков и дополнительно 2 недели после отмены пробиотиков контролировали характер стула, симптомы метеоризма, флатуленции, головной боли; выделение из фекалий штаммов BB-12 и CRL-341; состояние микрофлоры кишечника; уровень липидов крови; уровень фекального IgA, фагоцитарную активность лейкоцитов крови, концентрацию у-интерферона и IL-10.
В результате проведенных исследований авторами отмечено достоверное улучшение характера стула и снижение выраженности симптомов метеоризма и флатуленции при использовании пробиотиков в больших дозах. Причем только при назначении пробиотиков в дозе 1011 КОЕ в день было зафиксировано выделение из фекалий штаммов BB-12 (у 13 из 15 волонтеров) и не зафиксировано выделение из фекалий штаммов CRL-341 ни в одном случае. Установлено, что использование пробиотиков у здоровых волонтеров не меняло состав микрофлоры кишечника. Не было отмечено выраженного влияния высоких доз пробиотиков на функции иммунной системы молодых здоровых взрослых людей и дозозависимого влияния пробиотиков на уровень липидов в сыворотке крови. Исследования продемонстрировали, что назначение пробиотиков в высоких дозах наиболее отчетливо уменьшало клиническую симптоматику нарушений функции кишечника у наблюдаемых волонтеров. Полученные авторами данные подтверждают значение необходимости создания высоких концентраций пробиотических штаммов в кишечнике для достижения положительных клинических результатов. Пробиотические штаммы BB-12 и CRL-341, принимаемые здоровыми волонтерами внутрь в высоких дозах, проявили различную способность выживания в кишечнике, но это обстоятельство не влияло на клинический эффект.
Механизм воздействия различных доз пробиотиков на функциональное состояние желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) был предметом изучения P. A. Waller и др. в 2011 году [9]. Оценивали дозозависимый эффект влияния пробиотического штамма B. lactis HN019 на динамику симптомов нарушений функции органов пищеварения и время
транзита пищи по ЖКТ в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании на 100 взрослых пациентах (64 женщины, 36 мужчин, средний возраст пациентов — 64 года). 33 пациента (1-я опытная группа) получали «высокую» дозу пробиотика — 17,2 х 109 КОЕ в сут, 2-я опытная группа (п = 33) получали «низкую» дозу пробиотика — 1,8 х 109 КОЕ в сут, 3-я (контрольная) группа (п = 34) получали плацебо в течение 14 дней. Частоту основных девяти симптомов нарушений функции ЖКТ оценивали в баллах от 1 до 100; время транзита пищи по ЖКТ оценивали рентгеновским методом с 1-го по 14-й день наблюдения на фоне радиомаркеров, употребляемых пациентами с пищей. Было установлено достоверное уменьшение времени транзита пищи по ЖКТ в 1-й группе (с 49 ± 30 до 21 ± 32 час, р < 0,001) и во 2-й группе (с 60 ± 33 до 41 ± 39 час, р = 0,01) по сравнению с 3-й группой, получавшей плацебо (43 ± 31 и 44 ± 33 час — до и после лечения соответственно). Отмечено значительное снижение частоты 8 из 9 изучаемых симптомов нарушений функции ЖКТ в 1-й группе пациентов и 7 из 9 симптомов во 2-й группе; в 3-й группе, получавшей плацебо, отмечено снижение частоты только 2 из 9 симптомов. Авторами отмечена хорошая переносимость пациентами высоких доз пробиотика В. 1асИ$ НШ19.
Интересны данные исследования дозозависимого эффекта влияния сочетанного применения у пожилых людей двух новых пробиотических штаммов Ь. р1ап1атиш СЕСТ 7315 и 7316 на состояние иммунитета, показатели инфекционной заболеваемости и смертности [10]. Наблюдали 50 лиц пожилого возраста, находящихся на попечении государства, которые двойным слепым методом были рандомизированы на три группы: 1-я группа 12 недель получала пробиотики в «низкой» дозе — 5 х 108 КОЕ в день Ь. рк^атиш СЕСТ7315/7316 (п = 13), 2-я группа. 12 недель получала пробиотики в «высокой» дозе — 5 х 109 КОЕ в день (п = 19), 3-я группа 12 недель получала плацебо (п = 15). Оценивали в динамике через 12 и 24 недели субпопуляции лейкоцитов, уровень цитокинов 1Е-1,1Ь-10, ТОЕ-р1. После завершения курса лечения во 2-й группе наблюдаемых, получавших высокую дозу пробиотиков, было отмечено значительное увеличение процента активированных Т-супрессоров (CD8+CD25+) и Ж-клеток ^56+ CD16+), тогда как во 1-й группе наблюдаемых, получавших низкую дозу пробиотиков, имело место увеличение активированных Т-хелперов (CD4+CD25+), В-лимфоцитов (CD19+) и антиген-презентирующих клеток (НЕА-DR+). Значительное уменьшение концентрации ТОЕ-р1 в плазме после лечения было отмечено как в 1-й, так и во 2-й группах. Большинство выявленных изменений иммунной системы сохранялось в течение 12 недель после завершения приема пробиотиков. Частота инфекционных заболеваний во время лечения была самой низкой во 2-й группе наблюдаемых пожилых людей, получавших высокую дозу пробиотиков. Частота случаев смерти была максимальной в 3-й группе пожилых людей, получавших плацебо. Полученные данные свидетельствуют о дифференцированном влиянии высоких и низких доз пробиотиков на факторы
иммунитета, а также о благотворном воздействии приема пробиотиков на организм людей пожилого возраста, способствующем снижению показателей заболеваемости и смертности.
Значительное число современных исследований посвящено изучению эффективности режимов дозирования пробиотиков, используемых с целью профилактики осложнений антибиотикотерапии у взрослых и детей.
Дозозависимая эффективность патентованной пробиотической формулы, созданной на основе L. acidophilus CL1285 и L. casei LBC80R, в профилактике антибиотик-ассоциированной диареи (ААД) и C. difficile-ассоциированной диареи (Cd-АД) у взрослых изучена в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании NCT00958308 [11]. Группа Pro-2 (n = 86) получала 2 капсулы пробиотика в день (100 х 109 КОЕ), группа Pro-1 получала 1 капсулу пробиотика (50 х 109 КОЕ) в день и 1 капсулу плацебо, группа Pro-0 получала 2 капсулы плацебо в день. Назначение пробиотических препаратов проводили не позднее 36 часов от начала антибиотикотерапии, курс пробиотиков заканчивали не ранее 5 дней после отмены антибиотиков. Пациентов дополнительно наблюдали в течение 21 дня после отмены пробиотиков. Как показали результаты исследований, частота ААД в группе Pro-0 была максимальной и составила 44,1 %. Длительность симптомов ААД в группе Pro-0 составила 6,4 дня, в группе Pro-1-4,1 дня, в группе Pro-2-2,8 дня. Аналогично частота Cd-АД в группе Pro-1 была выше (9,1 %), чем в группе Pro-2 (1,2 %). Частота Cd-АД в группе Pro-0 была максимальной и составила 23,8 %. Длительность симптомов Cd-АД убывала в ряду: Pro-0 > Pro-1 > Pro-2. Авторы доказали, что наилучший результат лечения ААД и Cd-АД был достигнут на фоне использования пробиотика в больших дозах — 100 х 109 КОЕ в сутки.
A. A. Kamdeu Fansi, J. R. Guertin, J. Le Lorier в 2012 году повторили исследования X. W. Gao и др. (2010). Целью работы явилось сравнение экономического эффекта профилактики ААД и Cd-АД у взрослых больных, получающих лечение антибиотиками, на фоне применения пробиотической формулы на основе L. acidophilus CL1285 и L. casei LBC80R в суточной дозе I50 х 109 КОЕ (схема I), в суточной дозе 100 х 109 КОЕ (схема II) и на фоне плацебо. Авторы подтвердили высокую эффективность использования высоких доз пробиотиков (1011 КОЕ в сут): при лечении 1000 взрослых пациентов антибиотиками по схеме I экономический эффект профилактики ААД и Cd-АД по сравнению с плацебо составил 1968 $, при лечении пациентов по схеме II экономический выигрыш составил 2661 $ [12].
Рекомендуемые дозы пробиотиков для профилактики ААД у детей, как правило, ниже, чем у взрослых больных.
В Cochrane метаанализе, посвященном изучению роли различных пробиотиков (Bacillus spp., Bifidobacterium spp., Lactobacilli spp., Lactococcus spp., Leuconostoc cremoris, Saccharomyces spp., Streptococcus spp. и их комбинаций) в предупреждении ААД у детей [13], включавшем данные наблюдения 3432 пациентов в возрасте от 0 до 18 лет, было
достоверно установлено протективное влияние пробиотической терапии. Показано, что надежный положительный результат обеспечивается при использовании пробиотиков в высокой дозе: не менее 5х109 КОЕ/день (NNT 7; 95 % CI от 6 до 10). По результатам оценки эффективности высоких доз пробиотиков и низких доз (менее 5 х 109 КОЕ/ день) в предупреждении ААД у детей были выявлены статистически значимые различия (p = 0,010).
В метаанализе эффективности использования пробиотиков на основе лактобацилл для предупреждения ААД у взрослых пациентов и детей от 2 до 14 лет [14], в который вошли 10 рандомизированных слепых плацебо-контролируемых исследований и данные наблюдения 1862 чел., было подтверждено, что назначение пробиотиков достоверно снижает риск развития ААД по сравнению с плацебо (RR 0,35; 95 % CI 0,19-0,67), причем более значимо у взрослых по сравнению с детьми (RR 0,24; 95 % CI 0,08-0,75 и RR 0,44; 95 % CI 0,181,08 соответственно). Суточная доза пробиотиков составляла от 2 х 109 до 4 х 1010 КОЕ, пробиотики назначали на весь период антибиотикотерапии (от 5 до 14 дней), период наблюдения пациентов после курса лечения составлял от 2 дней до 3 месяцев.
В научных обзорах S. Guandalini (2008, 2011) по изучению результатов использования пробиотиков (Lactobacillus GG, B. lactis, Str. thermophilus, L. reuteri, L. acidophilus, L. casei, Saccharomyces boulardii) в лечении острой инфекционной диареи и ААД у детей в 9 рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях было продемонстрировано, что достижение положительного эффекта (например, уменьшение длительности заболевания на 1 день и более) зависело от штаммовой характеристики пробиотика и от его дозы, а именно необходимая и достаточная доза соответствовала 10 х 109 КОЕ в день [15, 16].
Эффективность высоких доз L. rhamnosus GG (LGG) в сдерживании симптомов острой водянистой диареи у 559 детей старше 1 года жизни в Индии доказана в рандомизированном контролированном исследовании S. Basu и др. (2009). Пациенты получали лечение в условиях госпиталя: 1-я группа (контрольная; n = 185) получала оральные реги-дратационные растворы (ОРР), 2-я группа (n = 188) получала ОРР и LGG-порошок внутрь в дозе 1010 КОЕ 2 раза в день в течение 7 дней; 3-я группа (n = 186) получала ОРР и LGG-порошок внутрь в дозе 1012 КОЕ 2 раза в день не менее 7 дней. Оценивали длительность диареи и рвоты у детей. Все группы были сопоставимы по возрасту, числу детей, находящихся на грудном вскармливании, тяжести дегидратации, степени белково-калорийной недостаточности, частоте выявления ротавирусной инфекции. Установлено, что у детей 2-й и 3-й групп частота и длительность диареи, частота проведения инфузионной регидратации и длительность лечения в госпитале были значительно ниже, чем у детей 1-й (контрольной) группы. При использовании высоких доз LGG у наблюдаемых пациентов не отмечено побочных эффектов [17].
Научных исследований дозозависимых эффектов использования пробиотиков для профилактики ААД у детей до 1 года существенно меньше.
В двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании изучали влияние питательной формулы, содержащей B. lactis и Str. thermophilus, для профилактики антибиотик-ас-социированной диареи (ААД) у младенцев в возрасте от 6 до 36 месяцев, получающих терапию антибиотиками [18]. Основная группа (n = 80) детей получала ежедневно 107 КОЕ B. lactis и 106 КОЕ Str. thermophilus с питательной формулой в течение 15 дней. Контрольная группа (n = 77) детей получала питательную формулу без пробиотиков в течение того же времени. Контролировалась частота и консистенция стула в течение 30 дней. ААД была диагностирована у 16 % детей основной группы и 31 % детей контрольной группы (p < 0,05). В этой работе была показана эффективность невысоких доз пробиотических штаммов B. lactis и Str. thermophilus для профилактики ААД у детей до 3 лет.
В то же время для лечения диареи у детей до 1 года R. Shamir и др. (2005) рекомендуют более высокие дозы пробиотиков B. lactis и Str. thermophilus. В двойном слепом проспективном исследовании ими проведена оценка эффективности использования диеты, содержащей пробиотики и цинк, в лечении легких диарейных заболеваний у 65 детей от 6 до 12 месяцев [19]. Опытная группа (n = 33) получала диету, обогащенную тремя пробиотиками (по 2 х 109 КОЕ Str. thermophilus, B. lactis, L. acidophilus; всего 6 х 109 КОЕ в сут), 10 мг цинка и 0,3 г фрук-тоолигосахаридов в день. Контрольная группа (n = 32) получала питание, содержащее соевый протеин на основе рисовой смеси. Достоверно лучшие результаты лечения по данным оценки длительности сохранения симптомов острого гастроэнтерита были достигнуты в опытной группе детей.
Обсуждая результаты использования пробиотиков с целью профилактики и лечения гастроэнтерологических заболеваний у взрослых и детей, K. L. Madsen (2001) отмечает высокую эффективность Lactobacillus GG в суточной дозе 1010 КОЕ и Saccharomyces boulardii в дозе 1 г/день [20]. B. Kligler и др. (2007) для профилактики ААД у детей, уменьшения длительности острой инфекционной диареи, снижения риска развития некротического энтероколита у недоношенных детей, профилактики и лечения атопического дерматита рекомендуют использовать пробиотики в адекватных дозах: от 5 х 109 до 10 х 109 КОЕ (т.е. 1010 КОЕ) в день или выше [21].
Профилактическое значение современных функциональных продуктов детского питания в снижении частоты возникновения нозокомиальных гастроэнтеритов, а также инфекций респираторного тракта в педиатрических стационарах было показано в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании I. Hojsak и др. (2010), в котором участвовали 742 пациента, в том числе 376 составили основную группу и 366 — плацебо-группу. Основная группа детей получала 100 мл ферментированного молочного продукта, обогащенного Lactobacillus GG (в дозе 109 КОЕ), ежедневно в течение 3 месяцев [22, 23]. Проведенные авторами исследования свидетельствуют о реализации иммуномодулирующего эффекта детского питания, содержащего дозы Lactobacillus
GG, сопоставимые по величине с таковыми в пробиотических препаратах.
В эксперименте на лабораторных животных (мышах BALB/c) ранее было доказано положительное влияние на показатели иммунитета долгосрочного непрерывного потребления (в течение 98 дней) коммерческого ферментированного молока, содержащего пробиотические бактерии. Анализировали гистологические изменения в слизистой оболочке тонкой и толстой кишки, определяли IgA, CD4, CD8 и число клеток, продуцирующих цитокины TNFa, IFNy IL-10, IL-2. Результаты исследований не выявили патологических гистологических изменений в слизистой оболочке кишечника лабораторных животных. Отмечено повышение факторов местного иммунитета кишечника, фагоцитарной активности перитонеальных макрофагов и отсутствие побочных эффектов долговременного потребления пробиотических штаммов [24].
В последние годы появились работы по изучению профилактического значения питания, обогащенного пробиотиками, у недоношенных детей. В двенадцати центрах интенсивной терапии новорожденных детей Италии [25] двойным слепым методом исследовали влияние питания с включением пробиотиков на предупреждение развития инфекции мочевой системы (ИМС), бактериального сепсиса (БС) и некротического энтероколита (НЭК). Новорожденные дети с гестационным возрастом менее 33 недель и массой тела менее 1500 г были рандомизированы на 2 группы: основная группа (n = 295) получала питание с пробиотиком L. rhamnosus GG в дозе 6 х 109 КОЕ 1 раз в день в течение всего времени лечения до выписки из стационара (в среднем 47,3 ± 26,0 дня), плацебо-группа (n = 290) получала питание без пробиотиков в течение 48,2 ± 24,3 дня. Группы были сопоставимы между собой по основным клиническим характеристикам. ИМС и НЭК реже отмечались у детей основной группы: 3,4 % против 5,8 % (p > 0,05) и 1,4 % против 2,7 % (p > 0,05) соответственно. БС относительно чаще диагностировали у детей основной группы: 4,4 % (n = 11) против 3,8 % (n = 9); p > 0,05. Достоверных различий между группами авторы не обнаружили.
Продолжаются исследования безопасности и эффективности длительного применения пробиотиков в высоких дозах с профилактической и лечебной целью у пациентов с иммунодефицитными состояниями и аутоиммунными заболеваниями.
Высокие дозы пробиотического штамма Enterococcus faecium M-74 использовали с целью профилактики фебрильной нейтропении у больных раком [26]. В исследование вошли 11 пациентов (9 мужчин и 2 женщины). На первом этапе в исследование включили 6 пациентов. Этим пациентам планировалось назначение штамма E. faecium M-74 в дозе 6 х 109 КОЕ в день во время двух курсов химиотерапии. Учитывая сохранение недостаточной микробной колонизации кишечника, в дальнейшем доза пробиотического штамма была увеличена до 18 х 109 КОЕ в день. После оценки безопасности высокой дозы E. faecium M-74 в исследование были включены еще 5 пациентов с рецидивом острой лейкемии. У первой группы
пациентов была отмечена тяжелая нейтропения в 10 из 12 курсов химиотерапии, при этом эпизоды фебрилитета не наблюдались. Колонизация кишечника энтерококком достигла 106 КОЕ/г фекалий. У второй группы пациентов с рецидивом острой лейкемии во время 127 дней тяжелой нейтропении было отмечено 12 эпизодов фебрилитета. В то же время не было отмечено ни одного эпизода фе-брилитета, спровоцированного пробиотическим штаммом. Переносимость пробиотической терапии была хорошей, не отмечалось нежелательных побочных эффектов.
Для индукции ремиссии болезни Крона у взрослых больных была доказана эффективность терапии с длительным использованием высоких доз пробиотиков Bifidobacterium и Lactobacillus (75 х 109 КОЕ/сут в течение 13 ± 4,5 месяца) и пребиотиков (псиллиум 9,9 г в день) [27].
В педиатрической литературе имеются данные о положительном влиянии длительного применения пробиотиков. Так, например, прием Lactobacillus GG в течение 6 месяцев оказывал положительное действие на клиническое состояние и уменьшение проницаемости слизистой оболочки кишечника детей с болезнью Крона; на снижение частоты легочных инфекций, болей в животе и увеличение массы тела детей с муковисцидо-зом. Имеются сведения о положительном влиянии применения Lactobacillus GG в течение 1 года на снижение активности ревматоидного артрита у детей и уменьшение потребления ими количества лекарственных препаратов [28].
Анализ представленной в обзоре научной литературы отчетливо показывает существенную разницу в эффектах клинического характера, а также в иммунологических и клинических показателях при приеме различных дозировок пробиотиков. Однако в представленных в данном обзоре литературных данных клинический эффект был достигнут при существенно различающихся дозировках бактерий — от 108 до 1011. Характер выживаемости самих пробиотиков в таких исследованиях либо вовсе не прослеживается, либо может трактоваться по-разному. Так, например, в исследовании [7, 8] с B. animalis subsp. lactis BB-12 и L. paracasei subsp. paracasei CRL-341 при получении меньшей дозы бактерий их не обнаруживалось в стуле пациентов. Данные результаты свидетельствуют о массированной гибели бактерий данных штаммов при прохождении по кишечной трубке, и это, скорее, является штаммовым признаком, а не видовым
Литература
1. Tannock G. W. Probiotics: time for a dose of realism. Review // Curr Issues Intest Microbiol.— 2003.— Vol. 4, № 2.— P. 33-42.
2. Микрофлора пищеварительного тракта / Под ред. А. И. Хавкина.— М.: Фонд социальной педиатрии, 2006.
3. Klein K., Stevens R. The clinical use of probiotics for young children. Review // J. Fam. Health Care.— 2008.— Vol. 18, № 2.— P. 66-68.
4. Петров Л. Н., Вербицкая Н. Б., Добрица В. П. и др. Бактериальные пробиотики: биотехнология, клиника, алгоритмы выбора.— СПб.: ФГУП Гос. НИИ ОЧБ, 2008.
или родовым. Хорошо известно, что такие факторы, как толерантность к желудочному соку или желчным кислотам, может сильно варьировать у разных штаммов лактобацилл, бифидобактерий или энтерококков.
Просматриваемая в последнее время тенденция к повышению дозировок пробиотических препаратов отражает, с одной стороны, желание контролирующих органов стандартизовать пробиотики как обычные лекарственные препараты, а с другой — желание компаний-производителей увеличить норму прибыли за счет продажи более концентрированных препаратов. Данные тенденции никак не учитывают индивидуально-штам-мовых характеристик пробиотических культур и характера заболевания, при котором они применятся. Например, очевидно, что при лечении состояний, вызванных инфекционной патологией, как в случае эрадикации H. pylori и лечении диарейного синдрома, потребуется более высокая концентрация пробиотика, чем в случае синдрома раздраженной кишки. Более целесообразным представляется выяснение активной клинической дозировки пробиотического препарата при каждой конкретной нозологии, как это делается для любых фармацевтических препаратов.
Другим существенным критерием при подборе активной клинической дозировки пробиотика является безопасность. Применение излишне высоких дозировок живых бактерий увеличивает вероятность их пенетрации сквозь кишечный барьер и возможность таких последующих осложнений, как бактериальный сепсис.
Таким образом, пробиотические препараты, назначаемые врачом с профилактической и лечебной целью, должны быть не только безопасными, но обязательно эффективными, поскольку эти свойства влияют на экономическую составляющую врачебной деятельности. Клиническая эффективность пробиотиков, в свою очередь, определяется не только особенностями штаммов, но также адекватностью суточной и курсовой дозы. Современные исследования доказывают идентичность воздействия на здоровье человека пробиотических средств и функциональных продуктов питания, содержащих пробиотические штаммы в оптимальной концентрации. Определение необходимых и достаточных профилактических и лечебных доз пробиотиков у детей в различные возрастные периоды остается актуальной задачей педиатров.
5. Suvorov A., Simanenkov V., Gromova L. et al. Enterococci as probiotics or autoprobiotics // Prebiotics and probiotics potential for human health.— 18 April, Sofia, 2011.— P. 104-112.
6. Гончар Н. В., Березина Л. В., Тихомирова О. В. и др. Выбор пробиотика для рациональной терапии клеб-сиеллезной инфекции у детей // Журн. микробиол., эпидемиол., иммунол.— 2009.— № 2.— С. 85-89.
7. Larsen C. N., Nielsen S., Kaestel P. et al. Dose-response study of probiotic bacteria Bifidobacterium animalis subsp lactis BB-12 and Lactobacillus paracasei subsp paracasei CRL-341 in healthy young adults // Eur. J. Clin. Nutr.— 2006.— Vol. 60, № 11.— P. 1284-1293.
8. Christensen H. R., Larsen C. N., Kaestel P., et al. Immu-nomodulating potential of, Suppl. alimentation with probiotics: a dose-response study in healthy young adults // FEMS Immunol. Med. Microbiol.— 2006.— Vol. 47, № 3.— P. 380-390.
9. Waller P. A., Gopal P. K., Leyer G. J. et al. Dose-response effect of Bifidobacterium lactis HN019 on whole gut transit time and functional gastrointestinal symptoms in adults // Scand. J. Gastroenterol.— 2011.— Vol. 46, № 9.— P. 1057-1064.
10. Mane J., Pedrosa E., Loren V. et al. A mixture of Lactobacillus plantarum CECT 7315 and CECT 7316 enhances systemic immunity in elderly subjects. A dose-response, double-blind, placebo-controlled, randomized pilot trial // Nutr. Hosp.— 2011.— Vol. 26, № 1.— P. 228-235.
11. Gao X. W., Mubasher M., Fang C. Y. et al. Dose-response efficacy of a proprietary probiotic formula of Lactobacillus acidophilus CL1285 and Lactobacillus casei LBC80R for antibiotic-associated diarrhea and Clostridium difficile-associated diarrhea prophylaxis in adult patients // Am. J. Gastroenterol.— 2010.— Vol. 105, № 7.— P. 1636-1641.
12. Kamdeu Fansi A. A., Guertin J. R., Le Lorier J. Savings from the use of a probiotic formula in the prophylaxis of antibiotic-associated diarrhea // J. Med. Econ.— 2012.— Vol. 15, № 1.— P. 53-60.
13. Johnston B. C., Goldenberg J. Z., Vandvik P. O. et al. Pro-biotics for the prevention of pediatric antibiotic-associated diarrhea. Review // Cochrane Database Syst. Rev.— 2011. — Vol. 11. — P. CD004827.
14. Kale-Pradhan P.B., Jassal H. K., Wilhelm S. M. Role of Lactobacillus in the prevention of antibiotic-associated diarrhea: a meta-analysis // Pharmacotherapy.— 2010.— Vol. 30, № 2.— P. 119-126.
15. Guandalini S. Probiotics for children with diarrhea: an update. Review // J. Clin. Gastroenterol.— 2008.— Vol. 42, Suppl. 2.— S53-S57.
16. Guandalini S. Probiotics for prevention and treatment of diarrhea. Review // J. Clin. Gastroenterol.— 2011.— Vol. 45, Suppl.— S149-S153.
17. Fang S. B., Lee H. C., Hu J. J. et al. Dose-dependent effect of Lactobacillus rhamnosus on quantitative reduction of faecal rotavirus shedding in children // J. Trop. Pediatr.— 2009.— Vol. 55, № 5.— P. 297-301.
18. Basu S., Paul D. K., Ganguly S. et al. Efficacy of high-dose Lactobacillus rhamnosus GG in controlling acute watery diarrhea in Indian children: a randomized controlled trial // J. Clin. Gastroenterol.— 2009.— Vol. 43, № 3.— P. 208-213.
19. Shamir R., Makhoul I.R., Etzioni A., Shehadeh N. Evaluation of a diet containing probiotics and zinc for the treatment of mild diarrheal illness in children younger than one year of age // J. Am. Coll. Nutr.— 2005.— Vol. 24, № 5.— P. 370-375.
20. Madsen K.L. The use of probiotics in gastrointestinal disease. Review // Can. J. Gastroenterol.— 2001.— Vol. 15, № 12.— P. 817-822.
21. Kligler B., Hanaway P., Cohrssen A. Probiotics in children. Review // Pediatr. Clin. North. Am. — 2007.— Vol. 54, № 6.— P. 949-967.
22. Hojsak I., Snovak N., Abdovic S. et al. Lactobacillus GG in the prevention of gastrointestinal and respiratory tract infections in children who attend day care centers: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Clin. Nutr.— 2010.— Vol. 29, № 3.— P. 312-316.
23. Hojsak I., Abdovic S., Szajewska H. et al. Lactobacillus GG in the prevention of nosocomial gastrointestinal and respiratory tract infections // Pediatrics.— 2010.— Vol. 125, № 5.— P. 1171-1177.
24. De Moreno, Chaves S., Carmuega E. et al. Effect of long-term continuous consumption of fermented milk containing probiotic bacteria on mucosal immunity and the activity of peritoneal macrophages // Immunobiology. — 2008.— Vol. 213, Iss. 2.— P. 97-108.
25. Dani C., Biadaioli R., Bertini G. et al. Probiotics feeding in prevention of urinary tract infection, bacterial sepsis and necrotizing enterocolitis in preterm infants. A prospective double-blind study // Biol. Neonate.— 2002.— Vol. 82, № 2.— P. 103-108.
26. Mego M., Ebringer L., Drgona L. et al. Prevention of febrile neutropenia in cancer patients by probiotic strain Enterococcus faecium M-74. Pilot study phase I // Neoplasma.— 2005.— Vol. 52, № 2.— P. 159-164.
27. Fujimori S., Tatsuguchi A., Gudis K. et al. High dose probiotic and prebiotic cotherapy for remission induction of active Crohn's disease // J. Gastroenterol. Hepatol.— 2007.— Vol. 22, № 8.— P. 1199-1204.
28. Saxelin M. LGG-Summation: Lactobacillus GG and its health effects.— Helsinki: Valio Lt., 2002.
