CC BY
103
ПРОБЛЕМА ВНУТРИЧЕРЕПНЫХ КРОВОИЗЛИЯНИЙ НА ФОНЕ ПРИЕМА «НОВЫХ» АНТИКОАГУЛЯНТОВ
О.О. Шахматова
НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Минздрава России
Высокая распространенность тромботических осложнений у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями обусловила широкое применение в клинической практике антикоагулянтной терапии. Длительное время основным антикоагулянтом, применяемым по этим показаниям, был препарат варфарин. При этом одними из наиболее распространенных осложнений были кровотечения, в т. ч. внутричерепные кровоизлияния. В последнее время все большее распространение получают новые оральные антикоагулянты (НОАК). Это определило необходимость сравнительной оценки их безопасности и эффективности с «классическим» антикоагулянтом варфарином, которая была проведена в ряде обширных клинических исследований этих лекарственных средств. Настоящий обзор посвящен анализу имеющихся данных о частоте внутричерепных кровоизлияний при применении антикоагулянтной терапии.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: внутричерепные кровоизлияния, новые оральные антикоагулянты, НОАК, дабигатран, ривароксабан, апиксабан, эдоксабан, варфарин, ацетилсалициловая кислота
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
В начале 1990-х гг. структура этиологии внутричерепных кровоизлияний была такова, что 12-14% случаев этого тяжелого осложнения развивалось на фоне приема варфарина [1]. В работах, опубликованных за последнее десятилетие, доля связанных с пероральными антикоагулянтами внутричерепных кровоизлияний колебалась от 5 до 19% всех случаев заболевания [2-4]. Прием варфарина увеличивал риск кровоизлияния в 7-10 раз [5].
В последние несколько лет антикоагулянты стали назначаться шире (в т. ч. благодаря появлению т. н. «новых» пероральных антикоагулянтов, не требующих подбора дозы и регулярного контроля МНО). Так, согласно данным регистра РЕКВАЗА, частота назначения перо-
ральных антикоагулянтов (варфарина) пациентам с фибрилляцией предсердий врачами амбулаторного звена в Рязанской области в марте — мае 2012 г. составляла 4,4%, а уже в феврале 2013 г. (после регистрации на территории РФ дабигатрана и ривароксабана) антикоагулянты были назначены 9,7% пациентов той же категории [6, 7]. По-видимому, после появления на рынке апиксабана суммарная частота назначения пероральных антикоагулянтов могла еще увеличиться.
Согласно результатам опубликованных клинических испытаний «новых» антикоагулянтов, их прием ассоциируется с меньшей частотой геморрагических осложнений по сравнению с варфарином, в первую очередь со снижением частоты внутричерепных кровоизлияний (табл. 1) [8-11]. Риск этого осложнения
на фоне приема апиксабана 5 мг 2 раза в сутки сопоставим с таковым в случае приема аспирина [9].
Недавно был опубликован метаанализ, включающий результаты всех основных исследований III фазы «новых» антикоагулянтов у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (общее число включенных больных 78 517). Было показано, что прием «новых» антикогулянтов в среднем вдвое безопаснее варфарина в отношении риска развития внутричерепных кровоизлияний (ОР 0,48, 95% ДИ 0,39-0,59, р < 0,0001) [12].
Следует помнить, что в реальной клинической практике факторы риска кровотечений могут контролироваться хуже, чем в рафинированных условиях клинических испытаний. Так, ослепленный прием препаратов в рамках
клинических исследований предполагает ежемесячный визит пациента к врачу для контроля МНО (даже если пациент рандомизирован к приему «нового» антикоагулянта). В рутинной практике такой необходимости нет, поэтому врач может своевременно не среагировать на появление новых факторов риска внутричерепного кровоизлияния — например, на дестабилизацию уровня АД. Видимая «простота» назначения и дальнейшего мониторирования приема «новых» антикоагулянтов может приводить к менее тщательному отбору пациентов и их дальнейшему наблюдению. Кроме того, «новые» антикоагулянты как более «безопасные» препараты могут быть назначены пациентам с более высоким риском кровотечений (в т. ч. тем, которым варфарин ранее не назначался). Также дополнительное повышение ри-
ТАБЛИЦА 1. Частота внутричерепных кровоизлияний
на фоне приема «новых» антикоагулянтов по сравнению с варфарином и аспирином
Количество внутри-
Исследование Препарат черепных кровоизлияний на 100 пациенто-лет ОР (95% ДИ) Значение Р
RE-LY Дабигатран 110 мг 0,23 0,30 (0,19-0,45) <0,001
Варфарин 0,76
Дабигатран 150 мг 0,31 0,42 (0,29-0,62) <0,001
Варфарин 0,76
ROCKET-AF Ривароксабан 20 мг (КлКр > 50 мл/мин) 0,44 0,62 (0,42-0,92) 0,02
Варфарин 0,71
ROCKET-AF Ривароксабан 15 мг (КлКр 30-49 мл/мин) 0,71 0,81 (0,41-1,60) 0,54
Варфарин 0,88
ARISTOTLE Апиксабан 0,33 0,42 (0,30-0,58) <0,001
Варфарин 0,80
AVERROES Апиксабан 0,41 0,85 (0,38-1,90) 0,69
Аспирин 0,35
ENGAGE Эдоксабан 30 мг 0,26 0,30 (0,21-0,43) <0,001
Варфарин 0,85
Эдоксабан 60 мг 0,39 0,47 (0,34-0,63) <0,001
Варфарин 0,85
Примечание. КлКр — клиренс креатинина.
ска геморрагических осложнений возможно в момент перехода с приема варфарина на «новый» антикоагулянт.
Во многом проиллюстрировать приведенные выше соображения могут результаты Датского регистра пациентов с фибрилляцией предсердий, суммировавшего данные наблюдений за этими больными за 2011 г. [13]. В регистр было включено 1 612 пациентов, получающих дабигатран 110 мг 2 раза в сутки (3,1% всех пациентов на антикоагулянтах по поводу ФП), 1 114 пациентов, получающих дабигатран 150 мг/сут (2,1%), и 49 640 пациентов, получающих варфарин (94,8%). Средняя длительность наблюдения составила 4 мес. и 9 дней (с точки зрения оценки кровотечений это самый показательный период, поскольку именно на начало терапии варфарином приходится большая часть геморрагических осложнений). Было показано, что частота больших кровотечений у пациентов, получающих даби-гатран 150 мг, сопоставима (3,75 эпизода на 100 человеко-лет) с таковой на фоне приема варфарина (4,29 на 100 человеко-лет) (ОР 1,01, 95% ДИ 0,60-1,68), а у пациентов, принимающих 110 мг, риск кровотечений даже выше (11,05 на 100 человеко-лет), чем на фоне приема варфарина (ОР 2,29, 95% ДИ 1,77-2,98). К сожалению, отдельно частота внутричерепных кровоизлияний в этой работе не оценивалась.
Авторы показали, что порядка четверти принимающих дабигатран 150 мг 2 раза в сутки пациентов имели формальные противопоказания к приему такой дозы препарата (кровотечения в анамнезе, патология печени и почек). Что касается дабигатрана 110 мг 2 раза в сутки, увеличение количества больших кровотечений произошло за счет пациентов, ранее принимавших варфарин (ОР больших кровотечений относительно варфарина 3,30 (95% ДИ 2,40-4,53)). Назначение дабигатрана 110 мг 2 раза в сутки «наивным» в отношении вар-
фарина пациентам приводило к развитию кровотечений с той же частотой, что и на фоне варфарина (ОР 1,13, 95% ДИ 0,69-1,85). Таким образом, повышение риска кровотечений могло быть обусловлено именно переходом с одного антикоагулянта на другой. Эта находка еще раз подчеркивает целесообразность соблюдения рекомендаций, согласно которым пациентам с устойчивым МНО в целевом диапазоне менять варфарин на «новый» антикоагулянт, возможно, не следует.
Обращало на себя внимание еще одно обстоятельство: более половины пациентов, которым назначался дабигатран, ранее варфа-рин не получали, т. е. дабигатран рассматривался как препарат первой линии, зачастую на-значаясь вопреки действующим клиническим рекомендациям.
Чаще цитируются результаты другого Датского регистра, выполненного во второй половине 2012 г. [14]. В него было включено 2 239 пациентов, получавших дабигатран в дозе 150 мг 2 раза в сутки, 2 739 пациентов, получавших этот препарат в дозе 110 мг 2 раза в сутки, и 9 289 пациентов, получавших варфарин. Частота внутричерепных кровоизлияний была невелика (порядок сопоставим с таковой в исследовании RELY) и составила в группе большей дозы дабигатрана 0,1 случая на 100 пациенто-лет, в группе меньшей дозы — 0,3 случая на 100 пациенто-лет. Стоит обратить внимание, что все эти пациенты ранее варфарин не получали, т. е. безопасность перехода с одного антикоагулянта на другой не оценивалась, и, строго говоря, всю рутинную практику этот регистр не отражает.
В обоих Датских регистрах частота геморрагических осложнений была выше у пациентов, получающих дабигатран в дозе 110 мг 2 раза в сутки. Это может быть объяснено тем, что сниженная доза антикоагулянта назначается пациентам с заведомо более высоким ри-
ском кровотечений (больше баллов по шкале HAS-BLED, пациенты старше, имеют больше сопутствующих заболеваний, чаще принимают препараты, взаимодействующие с дабигат-раном, повышая риск кровотечений, например, верапамил).
Назначение дабигатрана off-label в рутинной практике часто регистрируется и в США [15]. Тем не менее анализ базы данных FDA, объединяющей информацию о 54 000 пациентов, получающих дабигатран, показал, что ин-тракраниальные кровоизлияния на фоне такого лечения развиваются с частотой 0,29 случая на 100 пациенто-лет [16].
Следовательно, если дабигатран назначается de novo у ранее не принимавших варфарин пациентов строго в соответствии с клиническими рекомендациями, он характеризуется хорошим спектром безопасности в отношении развития внутричерепных кровоизлияний. Переход с варфарина на дабигатран значительно увеличивает риск кровотечений, что требует очень взвешенного подхода к принятию решения о целесообразности смены антикоагулянта.
Помимо появления новых лекарственных препаратов, тенденцией последнего времени является расширение спектра пациентов, которым назначается лечение антикоагулянтами. Все чаще эти препараты назначаются у пожилых пациентов, для вторичной профилактики инсульта, а также в составе комбинированной антитромботической терапии (в т. ч. после плановых чрескожных коронарных вмешательств, у пациентов с ОКС). Соответственно, риск кровотечений у таких пациентов значительно выше. Так, согласно объединенным данным 5 рандомизированных исследований по изучению эффективности и безопасности варфарина, опубликованным в 1994 г., частота внутричерепных кровоизлияний у принимающих антагонисты витамина К пациентов со-
ставляла 0,3% в год [17]. Частота их осложнений у принимающих варфарин пациентов по данным исследований «новых» антикоагулянтов (опубликованных в 2011-2014 гг.) составляет порядка 0,7-0,85% в год [8-11].
ПРЕИМУЩЕСТВЕННАЯ ЛОКАЛИЗАЦИЯ ПОРАЖЕНИЯ
На фоне приема антикоагулянтов чаще регистрируются внутримозговые кровоизлияния (собственно, геморрагические инсульты) и субдуральные гематомы. В случае «новых» антикоагулянтов на долю геморрагических инсультов приходится 1/2 - 2/ всех внутричерепных кровоизлияний, порядка 25-40% событий представляют собой субдуральные гематомы, а субарахноидальные кровоизлияния встречаются менее чем в 10% случаев [18, 19]. Информация о том, в какой зоне ГМ преимущественно локализуются гематомы на фоне приема антикоагулянтов, носит противоречивый характер. В ряде работ показано, что геморрагические инсульты на фоне приема варфарина преимущественно развиваются в долях мозга и таламусе, другие исследователи указывают на частое поражение мозжечка [20].
ОСОБЕННОСТИ ПАТОГЕНЕЗА
Непосредственная причина развития кровоизлияния — травматическое повреждение или разрыв дегенеративно измененной стенки артерии.
Травма являлась непосредственной причиной развития внутричерепного кровоизлияния у 30% пациентов по данным исследования RE-LY и у 7% пациентов по данным ROCKET-AF [19, 21].
Гораздо чаще происходят надрывы артерий, стенки которых поражены у пациентов пожилого возраста, с артериальной гипертонией,
диабетом или иными сосудистыми факторами риска. Воздействие перечисленных факторов может приводить к развитию в артериолах ли-погиалиноза или микроаневризм Шарко — Бу-шара, которые повышают риск разрыва сосуда. Чаще надрыв происходит вблизи бифуркации артериол. Гипертоническая ангиопатия сосудов чаще бывает причиной разрыва сосудов за пределами коры больших полушарий в базаль-ных ганглиях, стволе мозга, мозжечке (т. н. non-lobar-локализация геморрагического инсульта).
Для гематом, локализующихся в коре и ближайших субкортикальных слоях больших полушарий (lobar), основным механизмом поражения стенок сосудов является амилоидная ан-гиопатия. Поражаются капилляры, артериолы и артерии малого калибра. Белок ß-амилоид (являющийся также причиной развития болезни Альцгеймера) изначально откладывается между медией и адвентицией, замещая впоследствии мышечный слой медии. Накопление ß-амилоида приводит к деградации внеклеточного матрикса (в т. ч. за счет стимуляции синтеза матриксной металлопротеиназы 9 и анги-отензинпревращающего фермента, также проявляющего металлопротеиназную активность) [22]. Как следствие, развивается васкулопатия с формированием микроаневризм, концентрическое расслоение стенки сосуда, хроническое периваскулярное воспаление и фибриноид-ный некроз [23].
В настоящее время предложено несколько гипотез, объясняющих меньшую частоту внутричерепных кровоизлияний на фоне приема «новых» антикоагулянтов по сравнению с вар-фарином.
«Новые» антикоагулянты селективно блокируют финальные этапы каскада коагуляции (Ха-фактор или тромбин), не затрагивая (в отличие от варфарина) VIIa-фактор. В случае повреждения эндотелия внутричерепного со-
суда Vila фактор может связаться с тканевым фактором, который присутствует в веществе мозга в необычно высокой концентрации, и активизировать внешний путь свертывания крови, не давая развиться грозному осложнению [24, 25].
«Новые» антикоагулянты обратимо связываются со своими мишенями, оставляя часть свободных молекул тромбина и Xa в кровотоке. При необходимости их количество может быстро амплифицироваться, что обеспечивает защитную функцию каскада коагуляции в случае разрыва сосуда [24].
«Новые» антикоагулянты не проникают через гематоэнцефалический барьер и, соответственно, оказывают минимальное влияние на гемостаз в ткани головного мозга [26].
Опубликованы данные, согласно которым выделяющийся в гематоме тромбин может оказывать дополнительное повреждающее воздействие на область мозга, окружающую гематому, за счет усиления отека [27] и индукции гибели нейронов и астроцитов [28]. Описываемые эффекты могут усугублять клиническую картину внутричерепного кровоизлияния [29]. Если предположить, что более селективные «новые» антикоагулянты блокируют тромбин сильнее варфарина, тогда меньшая его концентрация на фоне такого лечения может реализовываться в менее выраженные клинические проявления кровоизлияния. В случае кровоизлияний малого объема оно теоретически может быть даже не диагностировано. Поскольку в клинических испытаниях всем пациентам МРТ не делали, в описываемой гипотетической ситуации часть мелкоочаговых кровоизлияний на фоне приема «новых» антикоагулянтов могла быть и не диагностирована (повторимся, это лишь версия авторов, не подтвержденная какими-либо объективными данными).
ВЛИЯНИЕ НА ПРОГНОЗ
Внутричерепные кровоизлияния — основная причина смертельных исходов всех геморрагических осложнений на фоне приема антикоагулянтов. Известно, что 90% ассоциированных варфарином фатальных кровотечений приходится на интракраниальные кровоизлияния [30].
В случае приема пероральных антикоагулянтов кровоизлияние протекает тяжелее спонтанного и ассоциировано с большим риском смерти. Это связано с возрастанием длительности кровотечения и большим объемом гематомы в сравнении со спонтанным кровоизлиянием [29]. Спонтанная гематома в среднем продолжает увеличиваться в размерах в течение 6 ч, коагулопатическая — в течение 24 ч [23].
Несмотря на то что на фоне приема «новых» антикоагулянтов интракраниальных кровоизлияний происходит меньше, их тяжесть сопоставима с варфарин-ассоциированными осложнениями, и частота фатального исхода (по крайней мере, в течение 30 сут. после события) одинакова независимо от вида антикоагулянта. Так, доля фатальных кровоизлияний в исследовании RE-LY на фоне приема варфарина составила 36%, 110 мг дабигатрана — 41%, 150 мг да-бигатрана — 35%, а в исследовании ROCKET-AF на фоне приема варфарина — 50%, риварокса-бана — 48% [19, 21].
ФАКТОРЫ РИСКА ВНУТРИЧЕРЕПНЫХ КРОВОИЗЛИЯНИЙ НА ФОНЕ ПРИЕМА «НОВЫХ» АНТИКОАГУЛЯНТОВ
Этот вопрос специально изучался у перенесших кровоизлияния пациентов в исследованиях RE-LY и ROCKET-AF. Общими для двух исследований оказались следующие предикторы внутричерепных кровоизлияний: возраст (ОР 1,1 на каждый год), сопутствующий прием
антиагрегантов и анамнез предшествующего инсульта или ТИА [19, 21]. Необходимо отметить, что все эти факторы риска оказывались значимыми и в других популяциях с варфа-рин-индуцированными или спонтанными кровоизлияниями [29, 31].
Только в исследовании ROCKET-AF были выявлены такие дополнительные факторы риска внутричерепных кровоизлияний, как сниженный уровень альбумина и уменьшение числа тромбоцитов в крови менее 210 х 109/л.
В таблице 2 представлены основные факторы риска внутричерепных кровоизлияний (как спонтанных, так и ассоциированных с приемом пероральных антикоагулянтов).
В рутинной клинической практике для прогнозирования риска внутричерепных кровоизлияний может быть использована шкала HAS-BLED (табл. 3) [32], поскольку специальных валидизированных шкал для оценки риска именно этих геморрагических осложнений не разработано.
ЛЕЧЕНИЕ ВНУТРИЧЕРЕПНЫХ КРОВОИЗЛИЯНИЙ, АССОЦИИРОВАННЫХ С ПРИЕМОМ «НОВЫХ» АНТИКОАГУЛЯНТОВ [18, 29, 32-34]
Два основных направления терапевтических мероприятий, направленных на остановку кровотечения, включают в себя прекращение действия антикоагулянтов и снижение уровня АД.
Значимое антикоагулянтное действие «новых» антикоагулянтов при нормальной функции почек прекращается через 12-24 ч после приема препарата. Одобренные для клинического использования антидоты к этим лекарственным препаратам в настоящее время отсутствуют. Трансфузия плазмы неэффективна, поскольку избыток препарата в крови будет связывать входящие в ее состав вновь перелитые факторы свертывания. Единственный доступ-
ТАБЛИЦА 2. Факторы риска внутричерепных кровоизлияний [22, 23, 29]
Универсальные факторы риска Факторы риска кровоизлияний, ассоциированных с приемом антикоагулянтов
Артериальная гипертония (особенно САД более 160 мм рт. ст.) Церебральная амилоидная ангиопатия1 Пожилой возраст (особенно старше 75 лет) Лейкоареоз и микрокровоизлияния по данным МРТ2 Ишемический или геморрагический инсульт в анамнезе Гематологические изменения3 Прием антиагрегантов Нарушение почечной функции (особенно клиренс креатинина менее 50 мл/мин) Аневризмы, сосудистые мальформации Злоупотребление алкоголем (за счет повышения АД) Наркомания4 Низкий уровень холестерина плазмы (в т. ч. на фоне приема статинов по поводу ЦВБ) Носительство полиморфных аллелей Аро е2 или е45 Интенсивность антикоагуляции (для варфарина МНО > 4) Вариабельность МНО на фоне приема варфарина Сопутствующий прием препаратов, повышающих концентрацию антикоагулянтов (в случае «новых» антикоагулянтов — прием ингибиторов Р-гликопротеина) Переход с одного антикоагулянта на другой Начало приема антикоагулянтов
1 Достоверный диагноз устанавливается только по аутопсийному материалу, диагноз вероятной или возможной церебральной амилоидной ангиопатии устанавливается в соответствии с Бостонскими критериями с использованием особого режима МРТ — градиентного эха. 2 Микрокровоизлияния — это маленькие (точечные) очаги «потери сигнала» в веществе ГМ по данным Т2-взвешенной МРТ, представляющие собой отложения гемосидерина. 3 Дефицит факторов свертывания, тромбоцитопении и тромбоцитопатии, лимфопролиферативные заболевания и пр. 4 К повышению риска внутричерепных кровоизлияний ведет употребление амфетамина, кокаина, героина, экстези. 5 Носительство перечисленных аллелей гена аполипопротеина Е достоверно ассоциировано с риском развития церебральной амилоидной ангиопатии.
ТАБЛИЦА 3. Шкала оценки риска кровотечений HAS-BLED
Клиническая характеристика Число баллов
H Артериальная гипертония (САД > 160 мм рт. ст.) 1
A Нарушение функции печени (хроническое заболевание — например, цирроз или признаки серьезного нарушения функции печени в виде двукратного повышения билирубина в сочетании с трехкратным повышением трансаминаз/ЩФ) или почек (диализ, трансплантация почек или креатинин более 200 мкмоль/л) По 1 баллу (макс. 2)
S Инсульт (особенно лакунарный) 1
Б Кровотечение (или предрасположенность к кровотечению — анемия, геморрагический диатез) 1
L Лабильное МНО (нестабильное/высокое МНО, время пребывания МНО в целевом диапазоне менее 60% времени) 1
Е Возраст старше 65 лет 1
Р Прием некоторых лекарств (антитромбоцитарных препаратов, НПВС) или злоупотребление алкоголем (8 и более стандартных порций спиртного в неделю) По 1 баллу (макс. 2)
Максимум 9 баллов
Примечание. Риск геморрагических осложнений считают высоким при сумме баллов > 3.
ный способ прекратить действие антикоагулянтов — использовать неспецифические про-коагулянтные препараты (концентрат комплекса протромбина (PPC) (Протромплекс 600) и активированный концентрат комплекса протромбина (Фейба)), хотя доказательная база эффективности такой терапии у людей крайне ограниченна (в основном речь идет о животных моделях и небольших исследованиях на здоровых добровольцах). Целесообразность применения рекомбинантного активированного фактора VII (НовоСэвен) еще более спорна.
В случае сопутствующей тромбоцитопении (менее 60 х 109/л) или тромбоцитопатии показано переливание тромбомассы. При сопутствующей коагулопатии или тромбоцитопатии может быть использован десмопрессин. В качестве вспомогательного средства обсуждается применение транексамовой кислоты.
Дабигатрана этексилат
Если препарат был принят менее 4 ч назад, следует использовать активированный уголь. Необходимо обеспечить адекватный диурез (учитывая преимущественно почечный путь элиминации препарата).
Несмотря на отсутствие доказательной базы, ряд экспертов предлагает использовать неспецифические прокоагулянты.
Прокоагулянтным препаратом первой линии является комплексный концентрат комплекса протромбина, содержащий витамин К — зависящие факторы II, IX, X, протеин С и активированный фактор VII (Фейба) в дозе 50 МЕ/кг, максимально за сутки не более 200 МЕ/кг, далее при неэффективности этой схемы возможно введение рекомбинантного активированного VII фактора (НовоСэвен) в дозе 90 мкг/кг. При отсутствии Фейба можно ввести другой РСС или сразу рекомбинантный VIh-фактор.
Также дабигатран может быть также удален путем гемофильтрации с использованием угольных фильтров. Эта методика может использоваться в случае непрекращающегося кровотечения, гемодинамической нестабильности, особенно целесообразно ее выполнение при высокой концентрации дабигатрана или при удлинении периода полужизни препарата из-за почечной недостаточности. За четырехчасовую процедуру можно удалить до 65% препарата. Однако эта методика очень мало изучена, поэтому предпочтительно выполнение гемодиализа (в течение 6-8 ч, без использования гепарина, по протоколу «интоксикация»). При этом каждые 3 ч следует оценивать уровень антикоагуляции.
Оценить степень антикоагуляции можно с помощью определения «протромбинового времени разбавленной плазмы» на приборе Hemoclot, при его отсутствии отчасти можно ориентироваться на АЧТВ.
Пероральные прямые ингибиторы Ха-фактора (ривароксабан, апиксабан, эдоксабан)
Препараты в значительной степени связываются с белками плазмы, поэтому не могут быть удалены с помощью диализа. В случае внутричерепного кровоизлияния возможно применение Фейба 50 МЕ/кг, максимальная суточная доза 200 МЕ/кг
Мониторировать эффективность ингибиро-вания антикоагулянтной активности можно путем измерения протромбинового времени.
Специфические антидоты
В настоящее время продолжаются клинические испытания эффективности и безопасности антидота к дабигатрану, который представляет собой Fab-фрагмент антитела, структурно схожего с тромбином. Он связывается с даби-гатраном в 350 раз сильнее, чем тромбин, пре-
пятствуя взаимодействию лекарства с тромбином [35]. Исследования на 145 здоровых добровольцах показали, что пятиминутная инфу-зия этого антидота (aDabi-Fab) приводит к немедленной и полной нейтрализации эффекта дабигатрана, которая сохраняется как минимум в течение 12 ч после применения препарата [36].
Также в фазе разработки находится антидот к прямым ингибиторам Ха-фактора. Антидот andexanet alfa (PRT064445) представляет собой неактивный с точки зрения активации каскада коагуляции структурный аналог фактора Xa, который конкурирует с нативным Xa-фак-тором за связывание ингибиторами Xa-факто-ра (также оказывает влияние на активность эноксапарина и фондапаринукса). На животных моделях было показано, что этот антидот устраняет эффект ингибиторов Xa-фактора и уменьшает объем кровопотери [37]. В исследовании, выполненном на 32 здоровых добровольцах, было показано, что этот препарат эффективно устранял антикоагулянтное действие ривароксабана [38]. Также есть данные об эффективном ингибировании действия апик-сабана [39].
Разработан и универсальный антидот PER977, представляющий собой маленькую синтетическую молекулу, нековалентно связывающую ингибиторы тромбина, Xa-фактора, низкомолекулярные гепарины и фондапаринукс [40]. К настоящему времени есть данные, полученные на животных моделях, свидетельствующие об эффективности этого препарата [41]. Планируется проведение исследований на здоровых добровольцах.
НЕРЕШЕННЫЕ ВОПРОСЫ
О Назначение «новых» антикоагулянтов у пациентов, перенесших ранее внутричерепное кровоизлияние.
Исходя из того, что использование «новых» антикоагулянтов ассоциируется с меньшим риском внутричерепных кровоизлияний в сравнении с варфарином, предполагается, что эти препараты могут быть предпочтительны у лиц с анамнезом внутричерепного кровоизлияния или геморрагической трансформации ишемического инсульта. Однако никакой доказательной базы для этого предположения нет. В рандомизированные испытания не включались пациенты, перенесшие ранее ин-тракраниальные, интраокулярные и интраспи-нальные кровоизлияния. Ситуация с геморрагической трансформацией также не могла быть оценена в должном объеме, поскольку пациенты включались в исследование через 7 сут. — 6 мес. после инсульта (по-разному в разных исследованиях).
Кроме того, пациенты, перенесшие ранее геморрагический инсульт, зачастую принимают противосудорожные препараты, в т. ч. ингибиторы Р-гликопротеина, совместный прием которых с «новыми» антикоагулянтами повышает риск кровотечений [42].
Вообще, целесообразность назначения любых пероральных антикоагулянтов у пациентов, перенесших внутричерепное кровоизлияние, должна оцениваться на основании сопоставления риска повторного кровоизлияния и пользы от приема антитромботического препарата с точки зрения профилактики тромбо-эмболических осложнений. У пациентов с очень высоким риском тромбоэмболических осложнений антикоагулянты могут быть с осторожностью назначены в том случае, если ранее перенесенный геморрагический инсульт развился в глубоких структурах мозга (поп-1оЬаг), поскольку в этой ситуации он, наиболее вероятно, был связан с гипертонической анги-опатией [29]. В случае строгого контроля АД риск повторных кровоизлияний относительно небольшой и составляет порядка 2,1% на 1 па-
циенто-год [43]. В случае перенесенного ранее геморрагического инсульта, локализующегося в коре и поверхностных субкортикальных областях (lobar), разрыв сосуда, наиболее вероятно, был связан с амилоидной ангиопатией, лечение которой до настоящего момента не разработано. В небольшом обсервационном исследовании было показано, что риск рецидива геморрагического инсульта при такой исходной локализации составляет порядка 22% за 2 года [44]. Таким образом, при подобной локализации геморрагического инсульта от возобновления приема антикоагулянтов (или назначения их de novo) лучше, по-видимому, воздержаться [31].
о Каковы оптимальные сроки возобновления (или первичного назначения) «новых» антикоагулянтов после перенесенного ишемичес-кого инсульта с точки зрения минимизации риска геморрагической трансформации?
В настоящее время на этот вопрос нет ответа, подкрепленного данными доказательной медицины, поскольку ранний период инсульта был критерием исключения во всех крупных исследованиях, посвященных вопросам эффективности и безопасности «новых» антикоагулянтов. В исследованиях RE-LY и ROCKET-AF пациенты включались через 14 дней после инсульта или через 6 мес. после тяжелого инсульта, в ARISTOTLE — через 7 дней, в AVERROES — через 10 дней, в Engage -через 30 дней после инсульта.
о В каком случае безопасно может быть проведен тромболизис у пациента, перенесшего ишемический инсульт на фоне приема «нового»антикоагулянта?
Активная антикоагулянтная терапия является противопоказанием для проведения тромболи-зиса. Если в случае приема варфарина понятно, что при МНО меньше 1,7 тромболизис проводить можно, то при использовании «новых» антикоагулянтов не ясно, каким образом быстро и достоверно может быть оценена концентрация препарата в плазме и степень антикоагуляции [45]. Опыт применения тромболитиков у пациентов, получающих «новые» антикоагулянты, пока ограничивается описанием единичных случаев у принимающих дабигатран [46].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Несмотря на обнадеживающие результаты применения «новых» антикоагулянтов в рамках рандомизированных исследований, внутричерепные кровотечения остаются значимой клинической проблемой, масштаб которой только увеличивается. Целый ряд аспектов применения этой группы препаратов в реальной клинической практике требует дополнительного изучения, в первую очередь это касается рутинных методов быстрой и точной оценки антикоагулянтного эффекта, а также поиска путей селективного ингибирования действия препаратов.
ИСТОЧНИКИ
1. Radberg JA, Olsson JE, Radberg CT. Prognostic parameters in spontaneous intracerebral hematomas with special reference to anticoagulant treatment. Stroke, 1991, 22: 571-6.
2. Hart RG, Tonarelli SB, Pearce LA. Avoiding central nervous system bleeding during antithrombotic therapy:
recent data and ideas. Stroke, 2005, 36(7): 1588-1593.
3. Flaherty ML, Kissela B, Woo D et al. The increasing incidence of anticoagulant-associated intracerebral hemorrhage. Neurology, 2007, 68(2): 116-121.
4. Daniel M. Witt, Thomas Delatea, Elaine M. Hylekc et al. Effect of warfarin on intracranial hemorrhage incidence and fatal outcomes. Thrombosis Research, 2013, 132: 770-775.
►
5. Steiner T, Rosand J, Diringer M. Intracerebral hemorrhage associated with oral anticoagulant therapy: current practices and unresolved questions. Stroke, 2006, 37(1): 256-262.
6. Бойцов С.А., Якушин С.С., Марцевич С.Ю. и соавт. Амбулаторно-поликлинический регистр кардиова-скулярных заболеваний в Рязанской области (РЕК-ВАЗА): основные задачи, опыт создания и первые результаты. РФК, 2013, 9(1): 4-14.
7. Якушин С.С. Оптимальная медикаментозная терапия в клинике внутренних болезней: от клинических рекомендаций к реальной практике. Доклад на XIII Межрегиональной конференции РНМОТ. Режим доступа: http://www.rnmot.ru/public/ files/library/1/belgorod_2014_23.pdf.
8. Connolly sJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009, 361: 1139-51.
9. Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, Diener HC, Hart R, Golitsyn S et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011, 364: 806-17.
10. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011, 365: 883-91.
11. Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E et al. Edoxaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N EnglJMed 2013, 369: 2093-2104.
12. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E et al. Comparison of the effi cacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet 2014, 383: 955-962.
13. Sorensen R, Gislason G, Torp-Pedersen C et al. Dabigatran use in Danish atrial fibrillation patients in 2011: a nationwide study. BMJOpen 2013, 3: e002758. doi:10.1136/bmjopen-2013-002758.
14. Larsen TB, Rasmussen LH, Skjftth F et al. Efficacy and safety of dabigatran etexilate and warfarin in «real-world» patients with atrial fibrillation: a prospective nationwide cohort study. J Am Coll Cardiol 2013, 61: 2264-2273.
15. Kirley K, Qato DM, Kornfield R, et al. National trends in oral anticoagulant use in the United States, 2007 to 2011. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2012, 5: 615-21.
16. Southworth MR, Reichman ME, Unger EF. Dabigatran and postmarketing reports of bleeding. N Engl J Med 2013, 368: 1272-1274.
17. Atrial Fibrillation Investigators: Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibril-
lation. Analysis of pooled data from five randomized controlled trials. Arch Intern Med 1994, 154 (13): 1449-1457.
18. Hankey GJ. Intracranial Hemorrhage and Novel Anticoagulants for Atrial Fibrillation: What Have We Learned? Curr Cardiol Rep 2014, 16: 480.
19. Hart RG, Diener HC, Yang S, et al. Intracranial hemorrhage in atrial fibrillation patients during anticoagulation with warfarin or dabigatran: the RE-LY trial. Stroke. 2012, 43: 1511-7.
20. Minmin Ma, Atte Meretoja, Leonid Churilov et al. Warfarin-associated intracerebral hemorrhage: Volume, anticoagulation intensity and location. Journal of the Neurological Sciences 2013, 332: 75-79.
21. Hankey GJ, Stevens SR, Piccini JP, et al. Predictors of intracranial hemorrhage among anticoagulated patients with atrial fibrillation: insights from the rivaroxaban once-daily oral direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and embolism trial in atrial fibrillation (ROCKET AF). Stroke. 2012, 43: A152.
22. Domingues-Montanari S, Hernandez-Guillamon M, Fernandez-Cadenas I et al. ACE variants and risk of intracerebral hemorrhage recurrence in amyloid angiopathy. Neurobiology of Aging 2011, 32: 551, 13-551: 22.
23. Aguilar MI, Brott TG. Update in Intracerebral Hemorrhage. The Neurohospitalist, 2011, 1(3): 148-159.
24. El Ahmadieh TY, Aoun SG, Daou MR et al. New-generation oral anticoagulants for the prevention of stroke: Implications for neurosurgery. Journal of Clinical Neuroscience 2013, 20: 1350-1356.
25. Mackman N. The role of tissue factor and factor VIIa in hemostasis. Anesth Analg 2009, 108: 1447-52.
26. Diener HC, Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. Dabigatran compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous transient ischaemic attack or stroke: a subgroup analysis of the RE-LY trial. Lancet Neurol 2010, 9: 1157-63.
27. Lee KR, Colon GP, Betz AL et al. Edema from intrac-erebral hemorrhage: the role of thrombin. J Neurosurg 1996, 84(1): 91-96.
28. Xi G, Reiser G, Keep RF. The role of thrombin and thrombin receptors in ischemic, hemorrhagic and traumatic brain injury: deleterious or protective? J Neurochem 2003, 84(1): 3-9.
29. lvaro Cervera, Sergio Amaro, Angel Chamorro. Oral anticoagulant-associated intracerebral hemorrhage. J Neurol 2012, 259: 212-224.
►
30. Fang MC, Go AS, Chang Y, Hylek EM, Henault LE, Jensvold NG, et al. Death and disability from warfarin-associated intracranial and extracranial hemorrhages. Am JMed 2007, 120: 700-5.
31. Morgenstern LB, Hemphill JC 3rd, Anderson C et al. Guidelines for the management of spontaneous intracerebral hemorrhage: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2010, 41: 2108-29.
32. Диагностика и лечение фибрилляции предсердий. Рекомендации РКО, ВНОА и АССХ. Российский кардиологический журнал, 2014, 4, 3.
33. Lip GH, Andreotti F, Fauchier L et al. Bleeding risk assessment and management in atrial fibrillation patients: a position document from the European Heart Rhythm Association, endorsed by the European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis. Europace 2011, 13 (5): 723-746.
34. Levi M, Eerenberg E, Kamphuisen PW. Bleeding risk and reversal strategies for old and new anticoagulants and antiplatelet agents. J Thromb Haemost 2011, 9: 1705-12.
35. Schiele F, van Ryn J, Canada K, et al. A specific antidote for dabigatran: functional and structural characterization. Blood 2013, 121: 3554-62.
36. Glund S, Stangier J, Schmohl M, et al. A specific antidote for dabigatran: immediate, complete and sustained reversal of dabigatran induced anticoagulation in healthy male volunteers. Oral presentation number 17765 at 0930am on Monday November 18, 2013 at the American Heart Association Scientific Sessions (Room C140), Dallas, Texas, USA.
37. Lu G, DeGuzman FR, Hollenbach SJ, et al. Aspecific antidote for reversal of anticoagulation by direct and indirect inhibitors of coagulation factor Xa. NatMed. 2013, 19: 446-51.
38. Crowther MA, Kitt M, McClure M, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled single ascending dose pharmacokinetic and pharmacodynamic study of PRT064445, a universal antidote for factor Xa inhibitors (abstract). Arterioscler Thromb Vasc Biol 2013, 33: A10.
39. Crowther MA, Kitt M, Lorenz T, et al. A phase 2 randomized, doubleblind, placebo-controlled trial of PRT064445, a novel, universal antidote for direct and indirect factor Xa inhibitors (abstract). J Thromb Haemost 2013, 11: AS20.1.
40. Laulicht B, Bakhru S, Lee C, et al. Small molecule antidote for anticoagulants (abstract). Circulation 2012, 126: 10021.
41. Laulicht B, Bakhru S, Jiang X, et al. Antidote for new oral anticoagulants: mechanism of action and binding specificity of PER977 (abstract). J Thromb Haemost 2013, 11: AS47.1.
42. Stollberger C, Finsterer J. Reservations against new oral anticoagulants after stroke and cerebral bleeding. Journal of the Neurological Sciences 2013, 330: 16-17.
43. O'Donnell HC, Rosand J, Knudsen KA, et al. Apolipoprotein E genotype and the risk of recurrent lobar intracerebral hemorrhage. N Engl J Med 2000, 342(4): 240-245.
44. Eckman MH, Rosand J, Knudsen KA, et al. Can patients be anticoagulated after intracerebral hemorrhage? A decision analysis. Stroke, 2003, 34(7): 1710-1716.
45. Jauch EC, Saver JL, Adams HP Jr et al. Guidelines for the early management of patients with acute ischaemic stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke, 2013, 44: 870-947.
46. Hankey GJ. Unanswered questions and research priorities to optimise stroke prevention in atrial fibrillation with the new oral anticoagulants. Thromb Haemost, 2014, 111: 808-816.
