CC BY
19© Коллектив авторов, 2014
Проблема вирусного гепатита С в Российской Федерации
Н.Д. ЮЩУК, О.О. ЗНОЙКО, К.Р. ДУДИНА, П.А. БЕЛЫЙ
Кафедра инфекционных болезней и эпидемиологии ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова» Минздрава России
The problem of viral hepatitis C in the Russian Federation
N.D. YUSHCHUK, O.O. ZNOYKO, K.R. DUDINA, P.A. BELYI
Department of Infectious Diseases and Epidemiology, A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Ministry of Health of Russia
Аннотация
За последнее десятилетие в Российской Федерации заболеваемость хроническими вирусными гепатитами (ХВГ) выросла в 2,2 раза. Этот рост определяется в основном почти троекратным увеличением заболеваемости ХГС: с 12,9 (в 1999 г.) до 39,1 на 100 тыс. населения (в 2012 г.) Расчетные данные бремени гепатита С в РФ показывают, что в 2010 г. суммарные медицинские и социальные потери и затраты, связанные с гепатитом С и его последствиями, составили 48,47 млрд руб., или 0,108% от внутреннего валового продукта (ВВП), 17,1 млрд. (35,28%) пришлись на прямые медицинские затраты, 26,05 млрд (53,75%) — на потери ВВП, 5,32 млрд руб. (10,97%) — на выплаты по инвалидности. В структуре госпитализированных в 2010 г. в инфекционные стационары Москвы больных ХГС (средний возраст 37 лет) 15,2% составили больные циррозом печени — ЦП (средний возраст 45 лет). По данным анализа региональных регистров, в РФ доля пациентов с ЦП среди больных ХГС составила 18%.
Существующие формы учета заболеваемости и летальных исходов от неблагоприятных последствий ХГС не позволяют достоверно оценить истинные показатели распределения больных по стадиям заболевания, инвалидизации и смертности, связанные с гепатитом С. В связи с этим необходимы внедрение федерального регистра и изменение форм учета больных вирусными гепатитами. Для лечения гепатита С в РФ зарегистрированы стандартный интерферон, пегилированные интерфероны а-2а и a-2b, ингибиторы протеазы HCV телапревир, боцепревир и симепревир.
Ключевые слова: хронический гепатит С, противовирусная терапия, бремя заболевания, цирроз печени, фиброз печени, ингибиторы протеазы и полимеразы HCV, пегилированный интерферон-a, рибавирин.
The incidence of chronic viral hepatitides (CVH) has increased 2.2-fold in the Russian Federation over the past decade. This increase is mainly determined by an almost threefold rise in the incidence of chronic hepatitis C (CHC): from 12.9 in 1999 to 39.1 per 100,000 population in 2012. The calculated data of hepatitis C burden in the Russian Federation show that in 2010 the total medical and social losses and expenses associated with hepatitis C and its implications were 48.47 billion rubles or 0.108% of the gross domestic product, the direct medical costs were 17.1 billion (35.28%) rubles, GDP losses were 26.05 billion (53.75%) rubles, and the disability payments were 5.32 billion (10.97%) rubles. The patients (mean age 45 years) with liver cirrhosis (LC) were 15.2% in the structure of the CHC patients (mean age 37 years) admitted to Moscow infectious diseases hospitals in 2010. Analysis of the regional registers of the Russian Federation, the proportion of patients with LC among those with CHC was 18%. The existing forms for recording morbidity and mortality from poor CHC outcomes cannot significantly estimate the true disease stage distribution of patients and hepatitis C-associated disability and mortality rates. In this connection, it is necessary to introduce a federal register and to change recording forms for patients with viral hepatitides. Standard interferon, pegylated interferon alpha 2a and pegylated alpha 2b, and the HCV protease inhibitors telaprevir, boceprevir, and simeprevir have been registered for the treatment of hepatitis C in the Russian Federation.
Key words: chronic hepatitis C, antiviral therapy, disease burden, liver cirrhosis, hepatic fibrosis, HCV protease and polymerase inhibitors, pegylated interferon-a, ribavirin.
БВО — быстрый вирусологический ответ
ВВП — внутренний валовой продукт
ВГС — вирусный гепатит С
ГЦК — гепатоцеллюлярная карцинома
ДКВ — даклатасвир
ПВТ — противовирусная терапия
ПЕГ-ИФН-а — пегилированный интерферон
ПЦР — полимеразная цепная реакция
УВО — устойчивый вирусологический ответ
УВО-12— УВО на 12-й неделе после отмены терапии
ХВГ — хронический вирусный гепатит
ХГС — хронический гепатит С
ЦП — цирроз печени
АСВ — асунапревир
FDA — Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США HCV — вирус гепатита С SOF — софосбувир
Вирусные гепатиты продолжают оставаться одной из актуальнейших проблем инфектологии и мирового здравоохранения. Среди гепатитов с парентеральным механизмом передачи вирусный гепатит С (ИСУ) занимает особое место. Отсутствие эффективной вакцины, преобладание бессимптомных форм острого гепатита С, высокая частота перехода инфекции в хроническую форму обусловливают повсеместное распространение заболева-
ния, а возможность прогрессирования хронического гепатита С (ХГС) до стадии цирроза печени (ЦП) с высоким риском формирования гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) возводит это заболевание в ранг не только медицинской, но и социальной проблемы с весьма серьезными экономическими последствиями. По данным ВОЗ, опубликованным в 2014 г., вирусом гепатита С (HCV) инфицированы в мире около 185 млн человек (приблизи-
тельно 3% общемировой популяции), из которых 350 000 ежегодно умирают от неблагоприятных исходов этой инфекции [1, 2].
По данным современных эпидемиологических исследований, в центральной Европе распространенность ИСУ составляет 2,4% (>2,9 млн человек), в Восточной Европе — 2,9% (>6,2 млн человек) [3].
В отсутствие лечения длительное течение ХГС может привести к ЦП с декомпенсацией, риск которого составляет 15—30% в течение 20 лет, и ГЦК, риск которой у больных ЦП составляет 2—4% в год [4, 5]. В связи с длительным бессимптомным течением ХГС заболевание нередко диагностируется уже на стадии ЦП, когда спасти жизнь больному можно только, выполнив трансплантацию печени.
Эксперты ВОЗ призывают рассматривать вирусные гепатиты В и С в качестве масштабной угрозы общественному здоровью, таких же как ВИЧ-инфекция, малярия и туберкулез. Особо отмечается, что для разработки национальных программ по борьбе с этими заболеваниями необходимо получить максимально точные данные о бремени вирусного гепатита конкретной этиологии в стране, используя все имеющиеся методы [6].
Эпидемиология и социально-экономическое бремя гепатита С в Российской Федерации. По рекомендации ВОЗ, оценка социально-экономического бремени необходима для разработки эффективной государственной программы по борьбе с заболеванием. Социально-экономическое бремя ИСУ в Российской Федерации можно рассчитать только с учетом определенных допущений и экспертных оценок в связи с несовершенством системы учета больных с хронической формой заболевания и неблагоприятными исходами ХГС (ЦП, ГЦК). Однако именно эти состояния связаны с ростом непрямых расходов государства (социальные выплаты и недополученный внутренний валовой продукт — ВВП) вследствие преждевременной смерти и инвалидизации пациентов трудоспособного возраста. Проведенное в России одномоментное (поперечное) исследование бремени ИСУ [7] показывает, что в 2010 г. суммарные медицинские и социальные потери и затраты, связанные с гепатитом С и его последствиями, составили 48,47 млрд руб., или 0,108% от ВВП. Структура затрат впечатляет: только 17,1 млрд руб. (35,28%) пришлись на прямые медицинские затраты, 26,05 млрд руб. (53,75%) — на потери ВВП, 5,32 млрд руб. (10,97%) — на выплаты по инвалидности. При этом обращает внимание, что большая часть затрат и потерь (суммарно) около 40 млрд руб. (83%) приходилась на осложнения ИСУ (декомпенсированный ЦП, ГЦК, трансплантация печени), развитие которых можно было бы предотвратить при своевременно начатой противовирусной терапии (ПВТ).
В России, по данным учетной статистической формы №2 «Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях», с 2001 г. отмечена стойкая тенденция к снижению заболеваемости острым гепатитом С и сокращению в 12 раз этого показателя к
2011 г. (2000 г. — 22,2, 2011 г. — 1,8 на 100 тыс. населения). Иная тенденция прослеживается в отношении хронической формы инфекции. В целом в Российской Федерации за последнее десятилетие заболеваемость ХВГ выросла более чем в 2,2 раза: с 23,6 (в 1999 г.) до 52,2 на 100 тыс. населения (в 2012 г.) и этот рост определяется в основном почти троекратным увеличением заболеваемости ХГС: с 12,9 (в 1999 г.) до 39,1 на 100 тыс. населения (в
2012 г.) [8].
В настоящее время в Российской Федерации регистрируются две клинические формы гепатита С: «острый гепатит С» (с 1994 г.) и «впервые установленный ХГС» (с 1999 г.). С 1995 по 2008 г. включительно осуществлялась регистрация «носительства вируса гепатита С» — при наличии у пациента антител к ИСУ
Сведения об авторах:
Ющук Николай Дмитриевич — акад. РАН, проф., президент ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России Дудина Кристина Рубеновна — д.м.н., доц. каф. инфекционных болезней и эпидемиологии
Белый Петр Александрович — с.н.с. лаб. патогенеза и методов лечения инфекционных болезней
(анти-ИСУ) без клинико-лабораторных признаков гепатита, в большинстве случаев без проведения дополнительного обследования. В связи с этим создавалось впечатление, что «носителей» больше, чем больных хроническим гепатитом. Это, безусловно, не соответствовало действительности, поскольку у большинства лиц с наличием специфических антител в крови выявляется методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) и основной маркер репликации вируса — РНК ИСУ. Показатели «носительства вируса гепатита С» с 1996 по 2001 г. неуклонно возрастали, достигнув в 2000 г. 107,5 на 100 тыс. К 2008 г. этот показатель постепенно снизился до 87,5 на 100 тыс. населения, но его уровень в 31,3 раза превышал показатель заболеваемости острыми формами гепатита С и в 2,2 раза — ХГС [9]. Отмена регистрации диагноза «носительства вируса гепатита С» позволяет проявлять ббльшую настороженность в отношении выявления антител к ИСУ и диктует необходимость дополнительного обследования пациентов для исключения ХГС.
Отсутствие регистрации такого состояния, как «реконвалес-ценция вирусного гепатита С» (спонтанное или обусловленное лечением выздоровление от гепатита С), ведет к завышению официального показателя заболеваемости ХГС в России, однако с вступлением в силу новых СанПин 3.1.3112—13 в 2014 г., где регламентируются правила постановки такого диагноза, будет возможно данный вариант перенесенной инфекции регистрировать отдельной рубрикой [10].
Социально-экономическая значимость ХГС в Российской Федерации определяется наиболее высокой интенсивностью эпидемии среди молодых взрослых. По данным Управлений Ро-спотребнадзора, в субъектах Российской Федерации в 2010 г. максимальная заболеваемость ХГС зафиксирована в группе 30— 39 лет (92,4 на 100 тыс. населения). Группа 20—29 лет находится на втором месте — 70,3 на 100 тыс. населения. В целом число заболевших ХГС в возрасте от 20 до 39 лет составляет 61% от всех случаев ХГС в 2010 г. [9]. Именно эти группы населения составляет трудовой потенциал страны, а данные о том, что среднее время от момента инфицирования ИСУ до развития неблагоприятных исходов составляет около 20 лет, позволяют предполагать, что значительное число больных ХГС моложе 39 лет создает потенциал формирования контингента больных ЦП и ГЦК в трудоспособном возрасте.
К сожалению, половозрастную структуру больных ЦП в исходе ХГС можно установить только по данным отдельных научных исследований, однако результаты этих исследований демонстрируют, что бремя ХГС в Российской Федерации обусловлено в основном непрямыми медицинскими затратами и выплатами по инвалидности. Анализ состава больных ИСУ, поступавших в инфекционные стационары Москвы в 2010 г., показал, что ХГС, включая стадию ЦП, в основном регистрируется у лиц трудоспособного возраста. В структуре госпитализированных пациентов с диагнозом ХГС 15,2% составили больные ХГС с исходом в ЦП (средний возраст больных ЦП 45 лет, больных ХГС 37 лет). Доля больных ХГС с выраженным фиброзом Р2—Б4, которым рекомендуется проведение ПВТ для предотвращения неблагоприятных исходов, составила 43% [11]. Полученные данные сопоставимы с данными анализа региональных регистров больных ХВГ, где доля ЦП среди больных ХГС составила 18% [12].
Для оценки бремени ИСУ в России актуальна такая проблема в системе эпидемиологического надзора за гепатитом С в Российской Федерации, как учет общего числа больных ХГС. Однако в настоящее время истинная распространенность ХГС в Российской Федерации остается неизвестной. За весь период официальной регистрации в Российской Федерации кумулятивно выявлено более 500 000 случаев ХГС (данные, исходя из которых рассчитывалось бремя ИСУ в 2010 г.) и более 1 800 000 случаев «носительства ИСУ» [9].
Контактная информация:
Знойко Ольга Олеговна — д.м.н., проф. каф. инфекционных болезней и эпидемиологии; тел.: +7(495)490-4439; e-mail: olgaznoyko@ yandex.ru
По данным группы исследователей из Центра инфекционных заболеваний Агентства по защите здоровья (Лондон, Соединенное Королевство) и Европейского регионального бюро ВОЗ (Копенгаген, Дания), на основании анализа эпидемиологических исследований в европейских странах, опубликованных с 2000 по 2010 г., в России проживает не менее 3 201 700 больных ХГС, а маркеры инфекции HCV в целом имеются у 4 326 700 человек [13]. Приведены также расчетные данные по числу взрослых пациентов с наличием антител к HCV в странах европейского региона ВОЗ: наиболее драматичная эпидемиологическая ситуация отмечается в Узбекистане, Украине и Италии (13,1, 12 и 5,2% соответственно). Однако Российская Федерация наряду с Украиной опережает все европейские страны по абсолютному числу инфицированных: 4 746 500 и 4 326 700 соответственно, лиц с анти-HCV — 3 512 400, больных ХГС — 3 201 700.
Недостатки системы учета лиц, инфицированных HCV и умерших от неблагоприятных исходов заболевания в Российской Федерации. В настоящее время в Российской Федерации впервые выявленные отдельные инфекционные, паразитарные и другие болезни учитываются в рамках федерального государственного статистического наблюдения по формам №1 и №2 «Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях», утвержденных постановлением Госкомстата России от 05.05.1999 №30. Сверка достоверности сведений, содержащихся в них, проводится с другими формами федеральной государственной статистической отчетности. Однако данная система учета не позволяет составить точное представление о структуре кумулятивно накопившейся в стране популяции лиц, инфицированных HCV (выздоровевшие, больные ХГС, ХГС с ЦП и т.д.). В связи с этим необходима постоянно обновляемая база данных, позволяющая составить представление о числе живущих и умерших инфицированных больных.
Особое значение приобретает достоверность информации по смертности от ХГС, так как для оценки социально-экономического бремени необходим динамический учет лиц, умирающих от ЦП и ГЦК. К сожалению, в настоящее время оценить этот показатель в Российской Федерации невозможно, так как диагноз ХВГ кодируется в рамках МКБ-10 без учета развития ЦП и ГЦК в исходе заболевания. Таким образом, в случае летального исхода от неблагоприятных исходов, таких как ЦП и ГЦК, диагнозу будет присвоен код в рубриках «болезни органов пищеварения» и «онкологические заболевания», соответственно и он не будет учтен в динамике показателей смертности от ХВГ.
Таким образом, существующие формы учета заболеваемости и летальных исходов не позволяют достоверно оценить истинные показатели инвалидизации и смертности от неблагоприятных исходов ХВГ. Это в свою очередь ведет к недооценке социально-экономического бремени вирусных гепатитов в России, неадекватному распределению бюджетных средств, выделяемых для контроля над вирусными гепатитами и их последствиями, снижению настороженности в отношении вирусных гепатитов как проблемы национальной безопасности в Российской Федерации. Для эффективного мониторинга динамики формирования неблагоприятных исходов ХВГ (ЦП классов А, В, С по Чайльд— Пью, ГЦК) необходим учет пациентов по дифференцированным диагнозам в рамках одной этиологической формы. Решение существующих проблем регистрации и учета ХГС возможно только с внедрением федерального регистра больных ХВГ и изменением форм учета как впервые выявленных пациентов, так и умерших от неблагоприятных исходов заболевания.
Лечение больных ХГС: современные стандарты и возможности в ПВТ в Российской Федерации. В настоящее время HCV является излечимым заболеванием, а достижения в фармакотерапии привели к неуклонно возрастающим показателям эффективности лечения. Излечение от HCV, которое в настоящее время трактуется как достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО) в результате лечения, сводит к минимуму риск развития ЦП, снижает смертность в популяции больных с наличием маркеров гепатита С в целом и риск развития ГЦК на всех стадиях фиброза печени более чем на 75% [1, 14, 15].
В настоящее время в мире зарегистрировано и лицензировано 6 препаратов для лечения гепатита С: стандартный, или пеги-
лированный, интерфероны, рибавирин, ингибиторы протеазы — телапревир, симепревир (одобрен Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США — FDA 22 ноября 2013 г.), боцепревир и нуклеотидный ингибитор полимеразы софосбувир — SOF (одобрен FDA 5 декабря 2013 г.).
В соответствии с Российскими рекомендациями по лечению ХГС [16] от 2013 г. рекомендовано назначение трехкомпонентной ПВТ с ингибиторами протеазы первого поколения (телапреви-ром или боцепревиром) в качестве терапии выбора для лечения пациентов с 1-м генотипом HCV как ранее не леченных, так и имевших неудачный опыт применения двухкомпонентной схемы (пегилированный интерферон — ПЕГ-ИФН-а в сочетании с ри-бавирином). Эффективность лечения ПЕГ-ИФН-а и рибавири-ном выше при 2-м или 3-м генотипе HCV и составляет около 80% по сравнению с 45% при 1-м генотипе вируса [1].
Ингибиторы протеазы (телапревир или боцепревир) применяются только в комбинации с препаратами ПЕГ-ИФН-а и ри-бавирином и только у пациентов с 1-м генотипом HCV, как ранее не леченных, так и имевших неудачный опыт применения двух-компонентной схемы (ПЕГ-ИФН-а/рибавирин). При включении в схему лечения ХГС телапревира УВО составляет 74—79% для нелеченых пациентов, 84—88% — для пациентов с предшествующим рецидивом, 56—61% — для пациентов с предшествующим частичным ответом и 29—33% — в отсутствие ответа в процессе предшествующего лечения. При включении в схему лечения ХГС боцепревира УВО составляет 63—66, 69—75, 40—52 и 38% для аналогичных контингентов больных ХГС соответственно. Длительность лечения телапревиром может быть сокращена до 24 нед в тех случаях, когда у пациента нет ЦП, а уровень РНК HCV не определяется на 4-й и 12-неделях, боцепревиром — до 28 нед (включая вводный период лечения с помощью двухкомпо-нентной схемы — 4 нед), если через 8 нед терапии РНК HCV в крови не определяется [16].
В Российской Федерации 27 февраля 2014 г. зарегистрирован новый представитель препаратов прямого противовирусного действия симепревир — ингибитор протеазы HCV второго поколения. При включении его в схему ПВТ увеличивается частота достижения УВО у первичных больных ХГС при фиброзе F0—2 до 83%, при F3 до 78%, при F4 до 58%. При неэффективности предшествующей ПВТ симепревир в комбинации с ПЕГ-ИФН-а и рибавирином позволяет достичь УВО у 85% пациентов с рецидивом, у 75% — с частичным ответом в прошлом и у 51% — с «нулевым» ответом.
Преимуществом трехкомпонентной терапии с симепреви-ром по сравнению с использованием ингибиторов протеазы первого поколения телапревира и боцепревира, безусловно, является высокая эффективность (частота быстрого вирусологического ответа — БВО 90—95%, из них УВО на 12-й неделе после отмены терапии (УВО-12) — 90—95%), удобство в применении (1 таблетка 150 мг 1 раз в день), фиксированный курс приема, возможность сокращения длительности лечения при ЦП до 24 нед у ранее не леченных пациентов и пациентов с рецидивом в прошлом, а также безопасность сопоставимая с безопасностью двухкомпо-нентной ПВТ.
Все схемы лечения с включением ингибиторов протеаз показали большую эффективность при лечении пациентов с выраженным фиброзом и ЦП, как у пациентов ранее не получавших лечение, так и ранее не ответивших на терапию, по сравнению с двухкомпонентной схемой лечения ПЕГ-ИФН-а и рибавирином на основании фармакоэкономических исследований, выполненных как за рубежом, так и в России [17, 18]. В частности, на примере телапревира результаты фармакоэкономического анализа свидетельствуют, что у ранее не получавших ПВТ больных ХГС, инфицированных HCV 1-го генотипа, с фиброзом печени F3 и ЦП класса А по Чайлду—Пью применение трехкомпонентной схемы терапии экономически более выгодно, чем применение двухступенчатого подхода, в котором пациенты сначала получают комбинированную ПЕГ-ИФН-а и рибавирин, а затем в случае недостижения УВО — трехкомпонентную терапию. Это выражается не только в меньшей стоимости достижения одного случая УВО — 2,9 млн руб. против 3,5 млн руб., но и в меньшей
суммарной стоимости терапии в расчете на выбранную популяцию 100 пациентов — 196,2 млн руб. против 220,7 млн руб.
Комбинации противовирусных препаратов без включения в схему терапии интерферона, которые в ближайшее время будут проходить регистрационную процедуру в Российской Федерации в 2014—2015 гг. В настоящее время большое количество новых препаратов находится на разных стадиях разработки и в разных фазах клинических испытаний. В сочетании с новыми перораль-ными препаратами эффективность лечения повышается, а его длительность сокращается с 48 до 12 нед. В настоящее время возможно применение полностью безинтерфероновых схем лечения ХГС, в связи с чем безопасность лечения повышается вместе с эффективностью, которая в настоящее время приближается к 90%. В России не зарегистрированы безинтерфероновые схемы лечения.
Даклатасвир (ДКВ) и асунапревир — АСВ (компания «Бри-стол-Майерс Сквибб») применяются в таблетированной форме. ДКВ — ингибитор репликационного комплекса NS5A с выраженной пангенотипической антивирусной активностью. АСВ — ингибитор протеазы NS3, обладающий активностью против 1, 4, 5 и 6-го генотипов HCV. Клинические исследования показали эффективность комбинации ДКВ+АСВ как отдельно, так и в сочетании с ПЕГ-ИНФ-а и рибавирином, у пациентов с ХГС, инфицированных HCV 1-го генотипа, при неэффективности, непереносимости ИФН или наличии противопоказаний к лечению ИФН (90—82%). Частота достижения УВО не различалась у пациентов с ЦП (84%) и без ЦП (85%). Показатели безопасности терапии были сопоставимыми в группе лечения ДКВ+АСВ и группе плацебо. Менее 2% пациентов прервали лечение в связи с развитием нежелательных явлений [19, 20].
В 2014 г. завершилась серия предрегистрационных исследований III фазы нового комбинированного противовирусного препарата компании «Эббви». Препарат включает три компонента прямого противовирусного действия (DAA — Direct Acting Antivirals). В связи с этим он получил неофициальное обозначение «3D» — сокращение от 3DAA. Комбинация содержит ингибитор протеазы ABT-450, ингибитор NS5A HCV омбитасвир (ABT-267) и ненуклеотидный ингибитор полимеразы NS5B HCV дасабувир (ABT-333). Эти три компонента применяются в табле-тированной форме, длительность курса для большинства пациентов составляет 12 нед.
Данная пероральная комбинация 3 препаратов прямого противовирусного действия при использовании в рамках 12-недель-ного курса показала высокую частоту достижения УВО (92— 100%) у больных ХГС, инфицированных HCV 1-го генотипа как ранее не леченных, так и получавших лечение, а также у пациентов с ЦП. Эффективность комбинации у пациентов, инфицированных HCV подтипа 1b, не опускалась ниже 97%, в том числе у пациентов с ЦП. При этом безопасность оставалась высокой — число случаев прекращения терапии из-за побочных эффектов даже в группе пациентов с ЦП не превышало 2% [21—24].
Европейское медицинское агентство одобрило 16 января 2014 г. SOF для лечения ХГС в странах Евросоюза. SOF — специфичный для HCV нуклеотидный ингибитор полимеразы демонстрирует антивирусную активность против всех генотипов HCV (таблетка 400 мг). Сочетание SOF с рибавирином у инфицированных HCV 3-го генотипа, в течение 12 нед не менее эффективно, чем режим комбинации ПЕГ-ИФН и рибавирином в течение
24 нед. У пациентов, инфицированных HCV 2-го генотипа, прием SOF в комбинации с рибавирином приводит к 97% УВО, что выше, чем при использовании комбинации ПЕГ-ИФН и рибави-рина (78%) [1].
В январе 2014 г. завершилось исследование COSMOS по оценке эффективности и безопасности комбинации симепреви-ра (150 мг/сут) и SOF (400 мг/сут) с добавлением рибавирина или без него в двух когортах пациентов: у пациентов с «нулевым» ответом в прошлом и при этом умеренно выраженным фиброзом (METAVIR F0-F2) — когорта 1; и у ранее не леченных пациентов и пациентов с «нулевым» ответом в прошлом и при этом выраженным фиброзом (METAVIR F3-F4) — когорта 2. Длительность лечения в каждой из когорт составляла 12 или 24 нед. Частота УВО-12 в среднем составила 90% в 1-й когорте и 94% во 2-й когорте. Не отмечено статистически значимых различий в УВО-12 в зависимости от длительности лечения, приема рибавирина, достижения БВО или подтипа HCV (1a/1b). Частота достижения УВО-12 у пациентов с ЦП составила 92%. Несколько пациентов досрочно прекратили лечение по причинам, не связанным с проводимой терапией. При исключении этих пациентов из анализа частота достижения УВО-12 в среднем составила 96—99%.
Таким образом, комбинация симепревира и SOF в течение 12 нед является высокоэффективной и безопасной даже у пациентов с ЦП и «нулевым» ответом на двухкомпонентную терапию в прошлом [25].
Ограничениями в лечении являются необходимость применения сложных лабораторных тестов (ПЦР с высокой аналитической чувствительностью), обучения медицинского персонала, а также ограниченная эффективность или высокая токсичность некоторых лекарственных препаратов и их высокая стоимость. Так, стоимость курса ПВТ в России в настоящий момент колеблется в диапазоне от 300 до 750 тыс. руб. на курс лечения одного пациента (24—48 нед ПЕГ-ИФН и рибавирином) до 1700 тыс. руб. для лечения одного пациента с использованием трехкомпонентной ПВТ c ингибиторами протеазы в комбинации с ПЕГ-ИФН и рибавири-ном. При этом наиболее эффективной и безопасной схемой лечения, зарегистрированной в России в настоящий момент, является трехкомпонентная терапия с симепревиром.
Таким образом, гепатит С является серьезной социальной и медицинской проблемой, поскольку регистрируется у лиц трудоспособного возраста и приводит к инвалидизации и смерти больного. В настоящее время трудно определить истинное число больных ХГС, нуждающихся в ПВТ, так как оценить реальное число больных с неблагоприятными исходами заболевания не представляется возможным ввиду отсутствия регистрации больных данной категории в статистических формах учета инфекционных заболеваний. Использование новых режимов ПВТ позволят повысить ее эффективность до 90%. Однако в связи с высокими ценами на препараты нового поколения для лечения гепатита С шансы, что они в ближайшем будущем будут широко доступны в Российской Федерации невелики в отсутствие государственных программ по лечению больных ХГС с целью предотвращения развития неблагоприятных исходов заболевания.
Работа выполнена в рамках гранта по приоритетному направлению деятельности Российского научного фонда «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами».
ЛИТЕРАТУРА
1. World Health Organization. «Guidelines for the screening, care and treatment of persons with hepatitis C infection. APRIL 2014» WHO Library Cataloguing-in-Publication Data. ISBN 978 92 4 154875 5 (NLM classification: WC 536) (www.who.int).
2. Lavanchy D. The global burden of hepatitis C. Liver Int 2009; 29 Suppl 1: 74—81.
3. Hanafiah M.K., Groeger J., Flaxman A.D., Wiersma S.T. Global epidemiology of hepatitis C virus infection: new estimates of age-specific antibody to HCV seroprevalence. Hepatology 2013; 57 (4): 1333—1342.
4. Thein H.H., Yi Q, Dore G.J., Krahn M.D. Estimation of stage-specific fibrosis progression rates in chronic hepatitis C virus in-
fection: a meta-analysis and meta-regression. Hepatology 2008; 48 (2): 418—431.
5. El-SeragH.B., Rudolph K.L. Hepatocellular carcinoma: epidemiology and molecular carcinogenesis. Gastroenterology 2007; 132 (7): 2557—2576.
6. Wiersma S.T., McMahon B., Pawlotsky J.M. et al. Treatment of chronic hepatitis B virus infection in resource-constrained settings: expert panel consensus. Liver Intern 2011; 31 (6): 755—761.
7. Ющук Н.Д., Знойко О.О., Якушечкина Н.А. и др. Бремя вирусных гепатитов в Российской Федерации и пути его снижения в долгосрочной перспективе (на примере гепатита С). Тер арх 2013; 11: 20—26.
8. Постановление Главного государственного санитарного врача Российской Федерации №9 от 11 марта 2013 г., г. Москва. «О мероприятиях, направленных на стабилизацию заболеваемости парентеральными вирусными гепатитами в Российской Федерации». Зарегистрировано в Минюсте РФ 28 мая 2013 г.
9. Пименов Н.Н., Чуланов В.П., Комарова С.В. и др. Гепатит С В России: эпидемиологическая характеристика и пути совершенствования диагностики и надзора. Эпидемиол и инфек-цион бол 2012; 3: 4—10.
10. Профилактика вирусного гепатита C. Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.1.3112-13. Зарегистрировано в Минюсте России 19 марта 2014 г. №31646.
11. Ющук Н.Д., Сафиуллина Н.Х., Юрьева А.Е. и др. Анализ профиля больных вирусным гепатитом С, поступавших в инфекционные стационары г. Москвы в 2010 году. Леч врач 2014; 1: 63—67.
12. Письмо министра здравоохранения РФ Скворцовой В.И. руководителям органов исполнительной власти субъектов РФ в сфере охраны здоровья 10.12.2012 г №24—0/10/2—4915.
13. Hope V.D., Eramova I., Capurro D., Donoghoe M.C. Prevalence and estimation of hepatitis B and C infections in the WHO European Region: a review of data focusing on the countries outside the European Union and the European Free Trade Association. Epidemiol Infect 2014; 142 (2): 270—286.
14. Morgan R.L., BaackB, Smith B.D. et al. Eradication ofhepatitis C virus infection and the development of hepatocellular carcinoma: a meta-analysis of observational studies. Ann Intern Med 2013; 158 (5 Pt 1): 329—337.
15. BackusL.I., BoothroydD.B., PhillipsB.R. et al. A sustained virologic response reduces risk of all-cause mortality in patients with hepatitis C. Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9 (6): 509—516.
16. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С. РЖГГК 2013; 2: 41—70.
17. Ferrante S.A., Elbasha E.H. Анализ эффективности затрат на лечение хронического гепатита С, вызванного вирусом генотипа 1, включающее боцепревир, в России. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2013; 3: 53—63.
18. Якушечкина Н.А., Ющук Н.Д., Знойко О.О. и др. Фармакоэко-номическое обоснование применения телапревира в комбинированной противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С с выраженным фиброзом и компенсированным циррозом печени в условиях Российской Федерации. Леч врач 2013; 5: 97—103.
19. Kumada H, Suzuki Y., Ikeda K. et al. Daclatasvir plus asunaprevir for chronic HCV genotype 1b infection. Hepatology 2014; 59 (M): 2083—2091.
20. Manns M. Dual therapy with Daclatasvir and asunaprevir in patients with HCV genotype 1b infection phase 3 study results. Oral presentation 166. EASL 2014, London, April 9—13, 2014.
21. Feld J.J., Kowdley K.V., Coakley E. et al. Treatment of HCV with ABT-450/r-0mbitasvir and Dasabuvir with Ribavirin. N Engl J Med 2014; 370: 1594—1603.
22. Zeuzem S, Jacobson IM., Baykal T. et al. Retreatment of HCV with ABT-450/r-0mbitasvir and Dasabuvir with Ribavirin. N Engl J Med 2014; 370 (17): 1604—1614.
23. Пресс-релиз по результатам исследований III фазы схемы ABT-450, ABT-267, ABT-333; февраль 2014.
24. Poordad F., Hezode C, Trinh R. et al. ABT-450/r-0mbitasvir and Dasabuvir with Ribavirin for Hepatitis C with Cirrhosis. N Engl J Med 2014; 370 (21): 1973—1982.
25. Lawitz E., Sulkowski M, Chalib R. et al. Simeprevir plus sofosbuvir, with or without ribavirin, to treat chronic infection with hepatitis C virus genotype 1 in non-responders to pegylated interferon and ribavirin and treatment-naive patients: the COSMOS randomized study. Lancet 2014 Jul 28. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(14)61036—9
Поступила 29.04.2014
