CC BY
132онкология • проблемная статья
- —¡|И>Л1| -
проблема токсической энцефалопатии,
АССОЦИИРОВАННОЙ С ХИМИОТЕРАПИЕЙ У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ, ОБЗОР ВОЗМОЖНОСТЕЙ МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНОЙ ВИЗУАЛИЗАЦИИ И НЕЙРООНКОЛОГИЧЕСКОГО МОНИТОРИНГА
Д. Я. Иозефи, М. А. Винидченко, Н. С. Демченко
Аннотация. В статье приводится обзор явлений когнитив- МР-томограмм и морфологических изменений при токсиче-
ных нарушений и токсической энцефалопатии с точки зрения ской энцефалопатии, ассоциированной с химиотерапией. нейровизуализации. Мы предполагаем связь между фено- Ключевые слова: химиотерапия, нейротоксичность, ког-
меном PCCI и понтинным миелинолизом, приводим анализ нитивные расстройства, МРТ, токсическая энцефалопатия.
chemobrain, phenomenon of post-chemotherapy cognitive impairment. options of mri imaging and follow up monitoring
D. Iozefi, M. Vinidchenko, N. Demchenko of PCCI and myelinolisis with cognitive and structural impairment?
Here we discuss can severe chemo brain manifestation be caused Annotation. It is a view on the phenomenon of post- myelinolisis and what do we suppose to find in MRI in such patients. chemotherapy cognitive impairment (PCCI) from a neuroimaging
point in search of connection clinical and imaging findings that we Keywords: chemotherapy, neurotoxicity, cognitive impairment, illustrate with a real patient case. We suppose Is there connection MRI, chemobrain.
Длительное наблюдение пациентов, проходящих химиотерапию по поводу злокачественных новообразований, анализ их нейропсихологического статуса и магнитно-резонансных томограмм позволяет предположить существование комплекса патологических явлений, объединяемых в литературе под названиями Post-chemotherapy, cognitive impairment (PCCI), chemobrain, токсическая энцефалопатия (ТЭ). Этот феномен наблюдается у 20—30% пациентов, прошедших химиотерапевтическое лечение, которые впервые обнаруживают расстройства когнитивных функций — от минимальных нарушений кратковременной памяти и скорости реакции до изменения состояния сознания. Пациенты субъективно оценивают состояние своих ментальных функций, интеллекта и памяти как уступающее их уровню до лечения [6, 10, 15].
Сложность исследования феномена ТЭ, ассоциированной с химиотерапией, заключается в выборе контрольной группы. Сравнение со здоровыми сверстниками, пациентами с аналогичными формами опухолей, не подвергавшихся химиотерапии, и проспективные
исследования в сравнении когнитивных функций до и после лечения дают противоречивые результаты о распространенности и глубине изучаемых изменений. Так, в зависимости от дизайна и структуры исследования, наблюдаемая частота выявления ТЭ составляет 17—75% [6, 10, 15, 22, 25]. Эта неоднозначность усугубляется терминологическими разночтениями и широким спектром применяемых несовместимых опросников и шкал.Разнообразие фонового состояния и характера лечебных воздействий размывает круг патологических состояний мозга, имеющих общие нейропсихологические проявления и затрудняет исследование [6, 10, 11, 38].
Интересно, что токсическая поли-нейропатия активно изучается при нейрофизиологических исследованиях, четко классифицируется, наблюдается и лечится, а ТЭ, ассоциированная с химиотерапией, остается дискуссионной проблемой [11, 14]. Вероятно, это связано с отсутствием четких критериев, определяющих проблему ТЭ, в том числе нейрови-зуализационных и психиатрических [15]. При сопоставлении томограмм и аутопсийных данных пациентов, прошедших комплексное лечение
www.akvarel2002.ru
лимфом ЦНС, не было выявлено остаточной ткани первичной лим-фомы ЦНС. Определялась потеря миелина и сокращение плотности аксонов, глиоз, спонгиоз и разрежение белого вещества, некроз тканей, в том числе фибриноидный некроз сосудов (что коррелировало с повышением сигнала в Т2 и изменениями в DWI на прижизненном МРТ) [9, 13, 16, 34].
Преодолевая традиционный скептицизм, несколько исследований показали связь когнитивной дисфункции с последствиями химиотерапии среди пациентов, преодолевших онкопроцессы молочной железы, репродуктивной системы и другие онкопроцессы, требующие агрессивных методик лекарственного воздействия [20, 22, 34]. При этом влияние ТЭ на рутинную бытовую активность пациента остается сомнительным. Исследования, основанные на тестировании психологических функций пациентов, указывают на наибольшую чувствительность мнестических функций, в том числе визуальной памяти, семантической памяти, ко-ординаторной функции, пространственной ориентации и формирование расстройств схемы тела [22, 25, 26, 37]. Такое нарушение, как
онкология
проблемная статья
рассеянность внимания, сочетаемое со сложностью его переключения, приводит к невозможности осуществления многозадачности, что затрудняет личное общение и выполнение рабочих обязанностей и к потере конкурентных преимуществ в глазах нанимателя. Потеря нити повествования при работе с текстом и затруднения в его воспроизведении дополняют комплекс сложностей, встающих перед пациентом [26, 32, 37].
Учитывая многофакторность повреждения нейрометаболизма и ин-тегративного функционирования центральной нервной системы в рамках рассматриваемой гипотезы, целесообразно обозначить основные альтерирующие механизмы.
— Дисгормональные явления, в том числе хирургическая менопауза и максимальная андрогенная блокада. Особая значимость гормонального фона и уровня эстрогенов, в частности, подкрепляется исследованиями когнитивных нарушений у женщин в менопаузе, регрессировавших на фоне заместительной терапии.
— Последствия обширного вмешательства с длительной общей анестезией.
— Генетическая предиспозиция, в том числе epsilon (e) 4 версия гена апопротеина Е.
— Эмоциональное состояние, в том числе депрессия, ажитация, хронический стресс.
— Коморбидные состояния, включая паранеопластический синдром [7]. Паранеопластическая лимби-ческая энцефалопатия нередко манифестируется долговременной потерей памяти, которая сохраняется даже после успешного лечения опухоли.
— Нейротоксичность классических химиотерапевтических средств и режимов, включающая токсическую полинейропатию, модификацию гематоэнцефалического барьера, повреждение и укорочение теломер в глиальных клетках, окси-дативный стресс [2, 20, 36].
Рассматриваются теории сосудистого ишемического повреждения, анемизации, воспалительного процесса, в том числе аутоиммунного, антинейрональные антитела и анти-
фосфолипидный синдром, ограничение поступления нутриентов и синдром «субстратной ловушки», применение других лекарственных средств — стероидов, препаратов для контроля хронического болевого синдрома [1, 25].
Изучается роль лучевого повреждения ЦНС в аспекте онкопроцессов, требующих тотального облучения мозга (нейролейкемия, церебральная метастатическая болезнь), в формировании возникновения длительных, резистентных к терапии, необратимых изменений когнитивных функций [1, 4, 24]. Биоиммунотерапия может сопровождаться феноменом когнитивной дисфункции при использовании модификаторов биологической реактивности. Лечение провоспалительными цитоки-нами сопровождается изменениями в нейротрансмиттерной системе, расстройствами гипоталамо-гипофи-зарно-надпочечниковой регуляции, системе вторичных посредников [24].
При исследовании координации «глаз-рука», пространственной и моторной координации показана ведущая роль нарушений зрительного анализатора, доминирующая над изменениями церебеллярной области. Применение 5-фторурацила сопровождалось офтальмотоксичностью у 25—38% пациентов, а метотрексат вызывал аналогичные расстройства у 25% больных после 2—7 дней терапии [27, 19].
В одном из первых исследований M.S. Brown et al. [6] проспективно оценивали изменения объема белого вещества, индуцированные высоко-дозной химиотерапией с использованием анатомических методов МРТ. Результаты указывали на отсутствие структурных аномалий на исходном уровне, однако 3 месяца спустя после химиотерапии исследователи показали постепенное увеличение объема измененного белого вещества. Авторы пришли к выводу, что существуют связанные с лечением изменения белого вещества, которые постепенно накапливаются до 6 месяцев, но не сопровождаются стойкими неврологическими симптомами. Минимальное нарушение биологических маркеров N-ацетиласпартата, как продемонстрировала магнитно-резонансная спектроскопия (MRS),
может частично объяснить хороший неврологический статус.
В других исследованиях M. Inagaki et al. [16, 17] оценивали различие объемов значимых зон мозга между контрольной группой и пациентами химиотерапевтов в двух различных точках времени. Через один год было обнаружено, что пациенты, получающие химиотерапию, имеют меньшие объемы в ключевых областях, участвующих в обработке информации, в том числе потеря серого вещества в правой префронтальной коре и па-рагиппокампальной извилине. Главным ограничением информативности этого исследования является отсутствие исходной «дохимиотерапевти-ческой» точки отсчета, что делает невозможным оценить, насколько наблюдаемые аномалии присутствовали до лечения. Несмотря на эти недостатки дизайна, эти исследования были одними из первых, позволивших предположить побочный эффект химиотерапии на структуры головного мозга.
Большое исследование нейроана-томических различий между перенесшими химиотерапию рака молочной железы и условно здоровыми людьми, проведенное V. Koppelmans и др. [21], показало меньший общий объем серого вещества у излеченных онкобольных, по сравнению с контрольной группой, без достоверных различий объема белого вещества мозга. Кроме того, авторы сообщили, что основная группа показала меньший общий объем мозга, вероятно, из-за истончения серого вещества.
Когда появляются когнитивные нарушения, МРТ может выявлять гиперинтенсивность белого вещества на Т2-взвешенных изображениях и в режиме FLAIR (fluid-attenuated inversion-recovery — последовательность «инверсия-восстановление с подавлением сигнала от свободной воды»). Это признаки метотрексат-ной лейкоэнцефалопатии. В нейрови-зуализационной картине доминирует формирование областей лейкоарео-за. К когнитивной дисфункции, вызываемой метотрексатом, особенно предрасположены дети и люди пожилого возраста [22, 25, 26, 31, 37].
Другой техникой МРТ, дозволяющей зафиксировать микроструктурные нарушения in vivo,
№3 (56) • 2017
www.akvarel2002.ru
онкология • проблемная статья
- —¡|И>Л1|
является диффузионно-взвешенное МР-исследование (DWI), которое предоставляет информацию о повреждениях частей центральной нервной системы. Этот метод позволяет измерить скорость диффузии воды в определенном месте, и лучше всего применять его в ткани, где скорость диффузии обычно оказывается изотропной при измерении по любой оси (например, серого вещества).
Второй метод диффузии называется диффузионно-тензорной МРТ или DTI, который предоставляет информацию о соединениях между областями мозга. Этот метод извлекает информацию о величине и направлении диффузии через определенную внутреннюю структуру. Вода диффундирует преимущественно по ходу аксонов (учитывая направление мембран и медленного аксонального транспорта), в меньшей степени происходит диффузия перпендикулярно направлению аксона. Этот метод, следовательно, информативен при рассмотрении тканей с внутренней волокнистой структурой, такой как тракты белого вещества и ассоциативные волокна мозолистого тела. В целом, оба метода диффузии могут помочь выявить структурные нейронные и ак-сональные изменения, а расширение исследования за счет Т2-ВИ, FLAIR и дополнение исследованиями в динамике позволяет создать интегра-тивное представление о процессе. При возникновении дифференциально-диагностических затруднений с демиелинизирующими заболеваниями эффективно контрастное МР-исследование и контроль в динамике [6, 13, 29, 30], а при наличии технологической возможности — функциональное МР-исследование.
Вероятно, понтинный миелинолиз (ПМ) является одним из механизмов альтерации в случае ТЭ, ассоцииро-ваных с химиотерапией. Разнообразие заболеваний, приводящих к развитию ПМ, говорит о наличии общих биохимических нарушений при различных патологических состояниях, являющихся механизмом возникновения острого демиелинизирующего процесса с преимущественным поражением олигодендроцитов [9].
При ПМ (и при энцефалопатии Вернике) морфологические находки
Рис. 1. Аксиальная плоскость, I2-FLAIR (до химиотерапевтического лечения).
Рис. 2. Сагиттальная плоскость, I1-TSE, аксиальная плоскость T2-TSE (до химиотерапевтического лечения).
неспецифичны, включают внутри-и внеклеточный отек с набуханием астроцитов и олигодендроцитов, увеличение числа клеток микроглии, различные стадии некротического процесса, демиелинизацию, ангио-генез, петехиальные кровоизлияния, повреждение гематоэнцефалическо-го барьера. Эти изменения аналогичны описываемым при повреждении мозга после химиолучевого лечения лимфом ЦНС и согласуются с нашим опытом МР-визуализации пациентов с проявлениями ТЭ на фоне химиотерапии. Отмечен интересный факт отсутствия зависимости между обширностью визуализируемого повреждения моста и тяжестью неврологических расстройств. Клинически важно, что демиелинизирующий процесс при ПМ может быть обратимым с полным восстановлением функций. Основным методом диагностики ПМ является МРТ, при которой на Т2-взвешенных изображениях в областях поражения мозга отмечается гиперинтенсивный сигнал. На Т1-взвешенных изображениях
интенсивность сигнала в этих участках бывает снижена. Типично отсутствие перифокального отека или объемного эффекта. МР-паттерн поражения моста мозга описывается как овальная зона на сагиттальных, треугольная на аксиальных и имеющая форму «крыльев летучей мыши» на коронарных срезах. Диагностически значимо отсутствие вовлечения в процесс покрышки моста и его вентролатеральных отделов. Зона метаболического поражения распространяется на средний мозг и другие (экстрапонтинные) участки мозга, рутинно выявляется пораженное пе-ривентрикулярное белое вещество (лейкоареоз), внутренняя и наружная капсулы, подкорковые узлы, тала-мус, коленчатые тела, а также белое вещество вблизи коры полушарий мозга и мозжечка. Общность и взаимодополняющие явления морфологической картины и встречаемость такого поражения у больных после химиотерапии позволяют включить его в круг явлений, сопровождающих
www.akvarel2002.ru
онкология • проблемная статья
ТЭ, что иллюстрируется приведенным наблюдением.
Клиническое наблюдение: пон-тинный миелинолиз и проявления выраженной энцефалопатии после химиотерапии
Интересное клиническое наблюдение феномена ассоциированной с химиотерапией ТЭ при нейровизуа-лизационной картине понтинного ми-елинолиза демонстрирует общность патофизиологических процессов и их морфологического субстрата.
Пациентка С., 1951 г.р., обратилась к нейроонкологу с клиникой общемозгового и вестибуло-атакти-ческого синдромов. С подозрением на метастатическое поражение мозга направлена в отделение МРТиФУЗ РНИОИ. Это предположение базировалось на анамнестических данных о комплексном лечении рака молочной железы в 2014—2016 гг. Ранее, до выявления опухоли, при нейровизуализации МР-картина соответствовала типичной дисцирку-ляторной энцефалопатии на фоне атеросклероза церебральных сосудов (рис. 1, 2). Выявлялось диффузное снижение толщины коры, мелкие зоны дистрофических изменений белого вещества мозга. На фоне замедленных вербальных ответов, ригидной скованной жестикуляции и мимики, вязкости мышления, нечеткого исполнения команд оператора, общей индифферентности к общению обращали на себя внимание дискоординаторные проявления в походке, рисунке движений при подготовке к сканированию. При исследовании выявлена МР-картина центрального понтинного миелино-лиза, мультифокальных супратенто-риальных очагов глиоза, значительно более выраженных в сравнении с исходными изменениями в белом веществе, умеренно выраженной диффузной церебральной атрофии, формирование областей лейкоарео-за по Fazekas, тип 2 (рис. 3, 4). Признаков метастатического поражения мозга не выявлено. Учитывая связь сроков развития симптоматики с химиотерапией, отсутствием данных о значимом изменении структур мозга до 2015 года, состояние расценено как вероятное появление феномена ТЭ.
Ш№3 (56)
_ _-
Рис. 3. Аксиальная плоскость, Т2-FLAIR (после проведения химиотерапии).
Рис. 4. Сагиттальная плоскость, Т1-TSE и аксиальная плоскость T2-TSE (после проведения химиотерапии).
Наиболее интересной тактикой изучения ТЭ, ассоциированной с химиотерапией, представляется включение его в систему нейроонкологического мониторинга. Традиционно опухоли, обладающие способностью к церебральному метастазированию, требуют МР-контроля мозга на этапе выявления и далее регулярно на этапах лечения и наблюдения основного процесса и при проявлении симптоматики (общемозгового синдрома, неврологического дефицита). Формирование когорты наблюдаемых пациентов способствует уточнению дифференциально-диагностических нейровизуали-зационного и клинического паттернов. Стандартизация нейропсихологиче-ского тестирования, дополненная МРТ в условиях длительного наблюдения, позволит четко выработать единые критерии диагностики и оценки эффективности терапии ТЭ.
В качестве диагностических ориентиров на сегодняшний момент следует предполагать:
• наличие прогрессирующей когнитивно-мнестической дисфункции у пациента, получающего
химиотерапевтическое лечение препаратами с доказанной нейротоксичностью;
• наличие демиелинизационно-глиозных изменений
и сокращение объема при морфометрии мозга;
• параллельное течение клинических
и нейровизуализационных изменений при отсутствии метастатического поражения головного мозга.
Таким образом, по мере расширения представлений о явлении ТЭ, ассоциированной с химиотерапией, возможно формирование отдельного диагностического и терапевтического подхода в нейроонкологии.
www.akvarel2002.ru
2017
онкология • проблемная статья
- —¡|И>Л1|
литература
1. Богданов Э. И., Талантов В. В., Гильмуллин И. Ф. и др. Острые метаболические и диабетические энцефалопатии (клиника, диагностика, лечение). — Казань: РКБ, 2001. — 34 с.
2. Болдырева А. А., Стволинский С. Л., Федорова Т. Н. Экспериментальные аспекты ишемии мозга и окислительного стресса / Очерки ангионеврологии. Под ред. З. А. Суслиной. — М.: Атмосфера, 2005. — С. 41—49.
4. Захаров В. В., Яхно Н. Н. Нарушения памяти. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2003. — 160 с.
5. Al-Tweigeri T, Nabholtz J. M., Mackey J. R. Ocular toxicity and cancer chemotherapy // Cancer. — 1996. — 78. — P. 1359—1373.
6. Brown M. S., Stemmer S. M., Simon J. H. et al. White matter disease induced by high-dose chemotherapy: Longitudinal study with MR imaging and proton spectroscopy // Amer. J. Neuroradiol. — 1998. — 19. — P. 217—221.
7. Capuron L., Dantzer R. Cytokines and depression: the need for a new paradigm // Brain-Behav-Immun. — 2003. — 17 (suppl 1). — S. 119 — 124.
8. Cimprich B., Reuter-Lorenz P., Nelson J. et al. Pre-chemotherapy alterations in brain function in women with breast cancer // J. of Clinical and Experimental Neuropsychology. — 2009. — 29. — P. 1—8.
9. Dietrich J., Ruolan H., Yang Y. et al. CNS progenitor cells and oligodendrocytes are targets of chemotherapeutic agents in vitro and in vivo // Journal of Biology. — 2006. — 5 (7). — P. 22.
10. Ferguson R. J., McDonald B. C., Saykin A. J., Ahles T. A. Brain structure and function differences in monozygotic twins: possible effects of breast cancer chemotherapy // J. of Clinical Oncology. — 2007. — 25. — P. 3866—3870.
11. Grisold W., Oberndorfer S., Windebank A. J. Chemotherapy and polyneuropathies // European Association of Neurooncology Magazine. — 2012. — 12 (1).
12. Han R., Dietrich J., Luebke A. et al. Systematic 5-flouracil treatment causes a syndrome of delayed myelin destruction in the central nervous system // Journal of Biology. — 2008. — 7 (4). — P. 12.
13. Hasselbalch S. G., Hogh P., Waldemar G. Structural neuroimaging in a prospective Memory Clinic patient cohort // Abstracts of the XVII World Congress of Neurology. — London, 2001. — P. 333.
14. Hede K. Chemobrain is real but may need new name // J. Natl. Cancer Inst. — 2008. — 100 (3). — 162—169.
15. Hurria A., Somlo G., Ahles T. Renaming chemobrain // Cancer Invest. — September 2007. — 25 (6). — P. 373—377.
16. Inagaki M., Yoshikawa E., Matsuoka Y. et al. Smaller regional volumes of brain gray and white matter demonstrated in breast cancer survivors exposed to adjuvant chemotherapy // Cancer. — 2007. — 109 (1). — P. 146—156.
17. Inagaki M., Yoshikawa E., Matsuoka Y. et al. Smaller Regional Volumes of Brain Gray and White Matter Demonstrated in Breast Cancer Survivors Exposed to Adjuvant Chemotherapy // Cancer. — 2006. — 109 (1). — P. 146—156.
18. Joshi G., Hardas S., Sultana R. et al. Glutathione elevation by gamma-glutamyl cysteine ethyl ester as a potential therapeutic strategy for preventing oxidative stress in brain mediated by in vivo administration of adriamycin: Implication for chemobrain // J. Neurosci. Res. — February 2007. — 85 (3). — P. 497—503.
19. Khaw P. T., Sherwood M. B., MacKay S. L. et al. Five-minute treatments with fluorouracil, floxuridine, and mitomycin have long-term effects on human Tenon's capsule fibroblasts // Archives of Ophthalmology. — 1992. — Vol. 110. — P. 1150—1155.
20. Kannarkat G., Lasher E. E., Schiff D. Neurologic complications of chemotherapy agents // Curr. Opin. Neurol. — December 2007. — 20 (6). — P. 719—725.
21. Koppelmans V., de Ruiter M. B., van der Lijn F. et al. Global and focal brain volume in long-term breast cancer survivors exposed to adjuvant chemotherapy // Breast Cancer Res. Treat. — 2012. — 132. — P. 1099—1106.
22. Matsuda T., Takayama T., Tashiro M. et al. Mild cognitive impairment after adjuvant chemotherapy in breast cancer patients evaluation of appropriate research design and methodology to measure symptoms // Breast Cancer. — 2005. — 12 (4). — P. 279—287.
23. Mustafa S., Walker A., Bennett G., Wigmore P. M. 5-flouracil chemotherapy affects spatial working memory and newborn neurons in the adult rat hippocampus // The European Journal of Neuroscience. — 2008. — 28 (2). — P. 323—330.
24. Myers J. S., Pierce J., Pazdernik T. Neurotoxicology of chemotherapy in relation to cytokine release, the blood brain barrier, and cognitive impairment // Oncology Nursing Forum. — 2008. — 35 (6). — P. 916—920.
25. Nelson C. J., Nandy N., Roth A. J. Chemotherapy and cognitive deficits: mechanisms, findings, and potential interventions // Palliat Support Care. — September 2007. — 5 (3). — P. 273—280.
26. Ness K. K., Gurney J. G. Adverse late effects of childhood cancer and its treatment on health and performance // Annu Rev. Publ. Health. — 2007. — 28. — P. 278—302.
27. del Pino B. M. Chemotherapy-induced Peripheral Neuropathy // NCI Cancer Bulletin. — Feb 23, 2010. — 7 (4). — P. 6.
28. Raffa R. B., Tallarida. Effects on the visual system might contribute to some of the cognitive deficits of cancer chemotherapy-induced 'chemo-fog' // J. of Clinical Pharmacy and Therapeutics. — 2010. — 35 (3). — P. 249—255.
29. Scherling C., Collins B., Mackenzie J. et al. Pre-chemotherapy differences in visuospatial working memory in breast cancer patients compared to controls: an FMRI study // Front Hum. Neurosci. — 2011. — Nov 1; 5. — P. 122.
30. Scherling C., Collins B., Mackenzie J. et al. Prechemotherapy differences in response inhibition in breast cancer patients compared to controls: a functional magnetic resonance imaging study // J. Clin. Exp. Neuropsychol. — 2012. — 34 (5). — P. 543—560.
31. Scherling C., Collins B., Mackenzie J. et al. Structural Brain Differences in Breast Cancer Patients Compared to Matched Controls Prior to Chemotherapy // International Journal of Biology. — 2012. — 4 (2).
32. Scherling C. S., Smith A. Opening up the Window into Chemobrain // A Neuroimaging Review. Sensors. — 2013. — 13. — P. 3169—3203.
33. Seigers R., Schagen S. B., Beerling W. et al. Long-lasting suppression of hippocampal cell proliferation and impaired cognitive performance by methotrexate in the rat // Behavioral Brain Research. — 2008. — 186 (2). — P. 168—175.
34. Silverman D. H., Dy C. J., Castellon S. A. Altered frontocortical cerebellar, and basal ganglia activity in adjuvant treated breast cancer survivors 5—10 years after chemotherapy // Breast Cancer Research and Treatment. — 2007. — 103 (3). — P. 303—311.
35. Silverman D. H, Dy C. J., Castellon S. A. et al. Altered frontocortical, cerebellar, and basal ganglia activity in adjuvant-treated breast cancer survivors 5—10 years after chemotherapy // Breast Cancer Res. Treat. — 2007. — 103 (3). — P. 303—311.
36. Tangpong J., Cole M. P., Sultana R. et al. Adriamycin-mediated nitration of manganese superoxide dismutase in the central nervous system: insight into the mechanism of chemobrain // Neurochem. — January 2007. — 100 (1). — P. 191—201.
37. Tannock I. F., Ahles T. A., Ganz P. A., Van Dam F. S. Cognitive impairment associated with chemotherapy for cancer: report of a workshop // J. Clin. Oncol. — 2004. — 22 (11). — P. 2233—2239.
38. Taillibert S., Voillery D., Bernard-Marty C. Chemobrain: is systemic chemotherapy neurotoxic? // Curr. Opin. Oncol. — November 2007. — 19 (6). — P. 623—627.
авторская справка
ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» МЗ РФ (РНИОИ), отделение магнитно-резонансной томографии и ультразвуковой хирургии опухолей
Иозефи Дмитрий Ярославич — заведующий отделением, врач-рентгенолог РНИОИ
Винидченко Михаил Александрович — кандидат медицинских наук, врач-рентгенолог РНИОИ, e-mail: vinidchenko@km.ru
Демченко Николай Сергеевич — врач-рентгенолог РНИОИ
www.akvarel2002.ru
