CC BY
74
УДК 616.24-002.182-07-08
А.Ю. Черников*1, Л.Г. Землянских2
1 — ОБУЗ «Областной клинический противотуберкулёзный диспансер» комитета здравоохранения Курской области, Курск, Россия
2 — ГБОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра фтизиопульмонологии, Курск, Россия
ПРОБЛЕМА РЕЦИДИВА САРКОИДОЗА В ПРАКТИКЕ ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА
A.Yu. Chernikov*1, L.G. Zemlyanskych2
1 — «Regional clinical TB dispensary» Committee of health health of Kursk region, Kursk, Russia 2—«Kursk state medical University» Ministry of healthcare of the Russian Federation, Department of Phthisiopulmonology, Kursk, Russia
THE PROBLEM OF RECURRENCE OF SARCOIDOSIS IN THE PRACTICE OF OUTPATIENT PHYSICIAN
Резюме
Цель: обобщение опыта выявления и лечения рецидива саркоидоза в амбулаторной практике. Материалы и методы: изучены клинические, лабораторные и инструментальные данные амбулаторных карт 178 больных с рецидивом морфологически подтверждённого саркоидоза, выявленных в Курске с 1997 по 2014 годы. С помощью кластерного анализа (метод К-средних) выделены 3 типа рецидива саркоидоза. Результаты: Тип А характеризуется определёнными рентгенологическими особенностями в виде увеличения внутригрудных лимфатических узлов без поражения лёгочной ткани, сезонностью проявления, благоприятным ответом на безмедикаментозную тактику динамического диспансерного наблюдения. Типу B свойственны обязательное вовлечение в процесс лёгочной ткани, наличие дыхательной недостаточности с преобладанием рестрикции, частая необходимость в назначении кортикостероидов. Тип C отмечен появлением внеторакальных поражений, имеет место у пациентов с наклонностью к хроническому течению процесса и формированию выраженных остаточных изменений, с большой частотой толерантен к общепринятой терапии. Заключение: Таким образом, типизация рецидивов саркоидоза способствует оптимизации объёма обследований при активизации саркоидоза и тактики лечения. Ключевые слова: саркоидоз, тип рецидива, кортикостероид.
Abstract
The aim: generalize the experience of detection and treatment of recurrence of sarcoidosis in outpatient practice. Materials and methods. We investigated the clinical, laboratory and instrumental results in the cards of 178 patients with recurrence of biopsy-proven sarcoidosis and identified in Kursk from 1997 to 2014. Using cluster analysis (K-means method) selected 3 types of relapse of sarcoidosis. Results: The type A of the recurrence of sarcoidosis is characterized by a specific x-ray features in the form of increased intrathoracic lymph nodes without destruction of lung tissue, seasonality manifestations, favorable response to the drug-free dynamic tactic dispensary observation. The type B is characterized by a typical mandatory involvement of the lung tissue, the presence of respiratory distress with a predominance of restriction, frequent need to assign corticosteroids. The type C marked by the appearance of watercooling lesions, occurs in patients with a tendency to chronicity of the process and the formation of a pronounced residual changes with great frequency tolerant to conventional therapy. Conclusions: Thus, typing recurrence of sarcoidosis optimise volume surveys at activation of sarcoidosis and tactics of treatment. Key words: sarcoidosis, the type of recurrence, corticosteroid.
DOI: 10.20514/2226-6704-2016-6-5-33-37
ВГЛУ — внутригрудные лимфатические узлы -• • •-
Актуальность темы
Рецидив саркоидоза — это возобновление клини-ко-рентгенологических признаков активного процесса после регрессии, достигнутой в результате
Контакты/Contacts. E-mail: ale-cherny@yandex.ru
спонтанной инволюции или предшествующего лечения [3]. Многие авторы называют «контрольной точкой» рецидива срок 4-6 месяцев после окончания лечения [4], однако существует мнение, что в течение года после прекращения терапии возоб-
новление активности саркоидоза следует считать обострением, так как оно явилось следствием гипердиагностики регрессии первоначального процесса [3]. Частота рецидивов варьирует от 17,2% до 28,1% у разных исследователей [1, 5]. При этом если первичное выявление саркоидоза, включая гистологическое подтверждение и подбор терапии, происходит в крупных диагностических и клинических центрах, то основное бремя выявления и лечения рецидива в основном ложится на плечи поликлинического терапевта или пульмонолога. Трудность последней задачи заключается в том, что критерии прогнозирования, верификации и терапии рецидива не систематизированы в руководствах и практических рекомендациях, а данные литературы подчас противоречат друг другу. Так, поиски генетической детерминанты рецидива не привели биологов к единому мнению, хотя были установлены статистически значимые ассоциации G аллели в локусе «1891467 в TGF-p2 и острого течения саркоидоза, однонуклеотидного полиморфизма TGF-p3 («3917200) и фиброза лёгких, гаплотипа DRB*04-DQB1*0301 и риска развития манифестации саркоидоза [7, 8]. Профессором Б.И. Дауровым на материале 616 больных с реактивацией процесса были установлены следующие факторы риска развития рецидива: женский пол, возраст более 40 лет, генерализованный процесс, наличие тяжёлых сопутствующих заболеваний, большие остаточные изменения, вредные условия труда, короткий (менее 4 месяцев) курс гормонотерапии, гипотиреоз, низкий уровень кортизола (менее 200 н/моль) [3]. Выявление данных факторов не объясняло причины рецидивирующего течения саркоидоза, но направляло внимание специалиста на отдельные категории пациентов в процессе определения срока диспансерного наблюдения и кратности обследования. Впоследствии бразильские учёные предложили выделять рецидив как отдельный фенотип болезни, однако это не повлекло за собой выявление характерных особенностей течения процесса, имеющих значение для подбора тактики лечения [9]. Предлагаемые принципы терапии весьма вариабельны: использование малых доз кортикостероидов, назначение больших доз на длительный срок, замена кортикостероидов на цитостатики или производные аминохинолина [1, 3, 4]. Разброс тактических схем во многом объясняется отсутствием типизации клинических проявлений рецидива [2, 6]. Таким образом, скудные литературные данные о прогнозировании, клинических проявлениях, течении и лечении рецидива саркоидоза в поликлинической практике подтолкнули нас к обобщению собственного опыта решения данной проблемы.
Цель исследования: изучить и обобщить собственный опыт выявления и лечения рецидива сар-коидоза в амбулаторной практике.
Материалы и методы
Анализировались клинико-рентгенологические, лабораторные, инструментальные данные в амбулаторных картах больных саркоидозом, находящихся под диспансерным наблюдением на сроке от 2 до 10 лет. Всем пациентам проводились: субъективное и объективное обследование, обзорная рентгенография и компьютерная томография органов грудной клетки, ультразвуковое исследование периферических лимфатических узлов и внутренних органов, исследование функции внешнего дыхания, электрокардиография, общие анализы крови и мочи. Все исследования были рекомендованы для обследования больных саркоидозом соглашением Европейского респираторного общества (1999) и согласительными клиническими рекомендациями Российского респираторного общества (2014). Обследование назначалось с периодичностью 1 раз в 4-6 месяцев или при самообращении пациента с жалобами, подозрительными на рецидив заболевания. Использовалась классификация ЦНИИТ (1982), во многом соответствующая МКБ-10. В случае необходимости назначалась безмедикаментозная тактика или рекомендованные вышеуказанными методическими документами препараты. Дизайн исследования: ретроспективное, сравнительное. Критерии включения в исследование: 1) изначальное гистологическое подтверждение саркоидоза; 2) согласие пациента. Критерии исключения: 1) отказ пациента от проведения обследования; 2) категорический отказ от амбулаторного диспансерного наблюдения. Все пациенты давали письменное согласие в амбулаторной карте на проведение обследования и лечения, а также письменное согласие на использование полученных данных в настоящем исследовании. Научное исследование был утверждено 14.11.2011 г (протокол № 3) на заседании учёного Совета и соответствовало этическим стандартам локального биоэтического комитета при ГБОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Обработка данных проводилась с помощью программы SPSS 16.0. Использовались следующие статистические величины: вероятность события P, 85%-й доверительный интервал для вероятности события l^; критерий z для сравнения качественных переменных (аналог t-критерия Стьюдента); кластерный анализ (метод К-средних); критерий Фишера-Снедекера (F), расчёт которого осуществлялся на основе методики ANOQVA для биноминальных переменных; уровень значимости p (статистически значимым считался p<0,05).
Результаты и обсуждение
Под нашим наблюдением находилось 178 больных с рецидивом морфологически подтверждённого сар-коидоза, выявленных в Курске с 1997 по 2014 годы.
Из них женщины — 125 (70,2%), мужчины — 53 (29,8%). Средний возраст 42±3 года.
В медицинской литературе принято считать контрольной точкой рецидива 4-6 месяц после прекращения терапии. Мы относили к рецидивам саркои-доза те случаи прогрессирования процесса, которые возникли через 6 месяцев и более после окончания лечения или динамического наблюдения. Большая часть рецидивов была выявлена при самообращении пациента — 126 (70,7±4,9%), при контрольном осмотре — 52 (29,3±4,9%). При первом выявлении сарко-идоза у этих пациентов самообращение установлено в меньшем количестве случаев — 83 (46,7±5,3%) ^<0,05). Многие больные сами распознают предвестники реактивации своего заболевания и своевременно обращаются к врачу. Чаще всего отмечают появление грануляций в области старых рубцов, возникновение новых кожных элементов (в основном бляшек), усиление одышки, болевые ощущения в грудной клетке неопределённой локализации, похудание, немотивированное снижение работоспособности и быстрое развитие усталости. Значительно реже встречаются другие симптомы, характерные для первичного выявления саркоидоза, а именно узловатая эритема, субфебрильная лихорадка, кашель. Анализируя клинико-рентгенологические данные, варианты терапии и течения заболевания с помощью кластерного анализа (метод К-средних) мы выделили 3 типа рецидива саркоидоза: тип А — только увеличение ВГЛУ (1 кластер), тип В — появление очагов и конгломератов в лёгких (2 кластер), тип С — только внелёгочные проявления (3 кластер) (таблица 1).
Тип рецидива А характеризуется увеличением вну-тригрудных лимфатических узлов. Чаще встречается у женщин — 48 (77,4±7,6%). При первичном выявлении встречался саркоидоз ВГЛУ — 51 (82,3±6,9%), саркоидоз ВГЛУ и лёгких — 11 (17,7±6,9%). У части пациентов рецидив был уже не первым, при этом выделялась группа пациентов, для которых появление рецидива типа А являлось привычным (2-5 эпизодов) — 13 (20,9±7,5%). В последнем случае с каждым новым эпизодом локализация поражений не отличалась вариабельностью. Наибольшее количество случаев выявлено в период с января по апрель — 39 (62,9±8,8%), то есть имеет место выраженная сезонность появления рецидивов типа А в период холодной погоды и следующим за ним потеплением. При профилактическом осмотре выявлено — 15 (24,2±7,8%), при самообращении — 47 (75,8±7,8%). Основные жалобы: появление предвестников рецидива — 43 (69,4±8,3%), нарастание общего недомогания — 39 (62,9±8,8%), наличие узловатой эритемы — 18 (29,0±8,3%). При лучевой визуализации отмечалось увеличение бронхопульмональных лимфоузлов — 59 (95,1±3,9%), трахеобронхиальных — 42 (67,7±8,5%), паратрахеальных — 40 (64,5±8,8%). При этом после лечения впервые выявленной формы саркоидоза у этих пациентов сохранялись увеличенными внутригрудные лимфоузлы более 10 мм в диаметре — 17 (27,4±8,2%), имел место пневмо-склероз — 30 (48,3±9,1%), грубые фиброзные изменения и деформация бронха — 7 (11,3±5,8%). При исследовании функции внешнего дыхания чаще встречалось незначительное снижение обструк-тивных показателей (колебания ОВФ1 в пределах 15%) — 9 (14,5±6,9%). Лабораторные показатели не
Таблица 4. Распределение клинических признаков по кластерам рецидива саркоидоза. Table 4. The distribution of clinical signs in clusters of recurrence of sarcoidosis.
Клинический признак/ Clinical symptom 1 кластер/ 1 cluster (n=62) 2 кластер/ 2 cluster (n=91) 3 кластер/ 3 cluster (n=25) F P
P P P
Появление предвестников заболевания/ The appearance of the harbingers of the disease
Прогрессирование дыхательной недостаточности/ The progression of respiratory failure
Увеличение ВГЛУ/
The increase in thoracic lymph nodes
Прогрессирование лёгочного компонента/ The progression of the pulmonary component
Появление внеторакальных поражений/ The appearance sarcoidosis lesions of other organs
Эффективность/ Efficiency:
- динамического наблюдения/ of drug-free dynamic monitoring
-кортикостероидной терапии/ of corticosteroid therapy
- альтернативных препаратов/ of alternative drugs
0,694 0,339 1,000 0,065 0,177
0,645
0,323 0,032
0,341 0,758 0.407 1,000 0,472
0,264
0,692 0,044
0,160 0,440 0,120 0,200 1,000
0,040
0,400 0,560
15,8 16,57 67,7 180,3 34,0
22,16
12,45 41,43
<0,01 <0,01 <0,001 <0,001 <0,01
<0,01
<0,01 <0,001
отклонялись от нормальных значений. При наблюдении пациентов с типом рецидива А хорошо зарекомендовала себя безмедикаментозная тактика — 39 (62,9±8.8%), в случае её неэффективности применялись кортикостероиды в небольших дозах, препараты аминохинолина. Таким образом, типу рецидива саркоидоза А характерны определённые рентгенологические особенности, сезонность проявления, благоприятный ответ на безмедикаментозную тактику динамического диспансерного наблюдения.
Тип рецидива B характеризовался появлением очаговых изменений — 74 (81,3±5,9%), реже — ин-фильтративных изменений в лёгочной ткани — 17 (18,7±2,8%), при этом увеличение размеров внутригрудных лимфоузлов имело место лишь у 37 (40,7±7,3%). Большие остаточные изменения первоначального процесса наблюдали у 38 (41,8±7,9%). Среди пациентов преобладали женщины — 61 (67,0±7,1%), однако частота проявления у мужчин была достоверно выше, чем при рецидиве типа А ^<0,05). При первичном выявлении преобладал сар-коидоз ВГЛУ и лёгких — 87 (95,6±3,0%), но встречался и саркоидоз ВГЛУ — 4 (4,4±3,0%). Доля пациентов, для которых этот рецидив был уже не первым, значительно превышала по численности аналогичную группу при рецидиве А — 41 (45,1±7,5%) ^<0,05), хотя следует отметить, что при рецидиве типа B с каждым новым эпизодом в процесс вовлекались и новые участки лёгких. При профилактическом осмотре выявлено — 37 (40,7±7,3%), при самообращении — 54 (59,3±7,3%). Все случаи выявлялись равномерно в течение года, не создавая выраженной сезонности выявления. Основные жалобы: проявления дыхательной недостаточности (одышка от 3 до 5 баллов по шкале Борга) — 69 (75,8±6,5%), реже — появление предвестников рецидива — 31 (34,1±7,2%), узловатой эритемы — 6 (6,5±3,7%), нарастание общего недомогания — 24 (26,4±6,6%). Встречались вне-торакальные проявление саркоидоза: поражение периферических лимфоузлов — 8 (8,8±4,3%), селезёнки — 4 (4,4±3,0%), кожи — 1 (1,1±1,4%), глаз — 1 (1,1±1,4%), сердца — 1 (1,1±1,4%). При исследовании функции внешнего дыхания чаще встречались ре-стриктивные нарушения в пределах дыхательной недостаточности I — II степени — 65 (71,4±6,8%), обструктивные нарушения — 17 (18,7±5,9%). При лабораторном исследовании имели место повышение острофазовых показателей крови и СОЭ — 85 (93,4±3,7%), лимфопения — 5 (5,5±3,5%), лимфоци-тоз — 36 (39,6±7,3%), нейтрофилёз со сдвигом влево — 27 (29,7±6.9%), моноцитоз — 12 (13,2±5,0%), повышения уровня кальция крови — 10 (11,0±4,7%). При наблюдении пациентов с типом рецидива B безмедикаментозная тактика была эффективна только у 6 (6,6±3,7%), использовались кортикосте-роиды в первоначальной дозировке 0,5 мг/кг курсом не менее 6 месяцев — 80 (87,9±4,9%), а также производные аминохинолина — 5 (5,5±3,5%). Следова-
тельно, типу рецидива саркоидоза B свойственны обязательное вовлечение в процесс лёгочной ткани, наличие дыхательной недостаточности с преобладанием рестрикции, частая необходимость в назначении кортикостероидов.
Тип рецидива C характеризовался появлением вне-торакальных поражений саркоидоза без признаков прогрессирования в лёгких и внутригрудных лимфоузлах. В основном диагностировались кожные проявления — 15 (60±14,1%), и вовлечение в процесс периферических лимфоузлов — 9 (36±13,8%). Имел место 1 верифицированный случай поражения почек с летальным исходом. Этот тип рецидива значительно преобладал у женщин — 16 (64±13,8%). Выявлялся только при самообращении. При первичном выявлении встречался лишь саркоидоз ВГЛУ и лёгких. У подавляющего большинства пациентов случай рецидива был не первый, до этого были зафиксированы эпизоды рецидивов типа B — 20 (80±11,5%). Жалобы пациентов характеризовались симптоматикой со стороны поражённого органа, но также отмечены общая слабость — 4 (16±10,5%), одышка — 11 (44±14,2%). При лучевой визуализации определялись чаще выраженные остаточные изменения первоначального процесса (выраженный фиброз доли или сегмента, пакет стабильно увеличенных внутригрудных лимфоузлов преимущественно бронхопульмональной или трахеобронхиальной локализации) — 18 (72±2,2%), реже незначительные остаточные изменения — 7 (28±2,2%). При исследовании функции внешнего дыхания рестриктивные нарушения установлены — 18 (72±2,2%), обструктивные — 5 (20±11,5%). Изменения лабораторных показателей не носили какой-либо специфический оттенок. При поражении почек имел место подъём креатинина крови в 4-5 раз от нормы. Назначение кортикостероидов в дозе 1 мг/кг веса приносило улучшение в 10 (40±14,1%) случаях. В анамнезе у 25% пациентов имелась кортикостероидрезистентность при лечении предыдущих случаев рецидива сарко-идоза. Назначение производных аминохинолина приносило улучшении у 66,7% пациентов с кожной локализацией процесса. Таким образом, тип рецидива C характеризовался появлением внеторакальных поражений, имел место у пациентов с наклонностью к хроническому течению процесса и формированию выраженных остаточных изменений, с большой частотой не поддавался общепринятой терапии.
Заключение
Обобщение длительного опыта работы с больными, страдающими рецидивом саркоидоза, привело к типизации рецидивов этого загадочного заболевания. Установлены три типа рецидивов саркоидоза. Тип А характеризуется преимущественным увеличением внутригрудных лимфоузлов, сезонностью проявле-
ний, благоприятным ответом на безмедикаментозную тактику динамического диспансерного наблюдения. Тип B отличался обязательным вовлечением в патологический процесс лёгочной ткани, наличием выраженной дыхательной недостаточности с преобладанием рестрикции, частой необходимостью назначения кортикостероидов. Тип C характеризовался появлением внеторакальных поражений, имел место у пациентов с наклонностью к хроническому течению процесса и формированию выраженных остаточных изменений, с большой частотой не поддавался общепринятой терапии. Выделение типов рецидива в практической деятельности способствует оптимизации объёма обследований и тактики лечения при активизации саркоидоза. -®
Список литературы/References:
1. Борисов С.Е. Саркоидоз как биологическая и медицинская проблема. Проблемы туберкулёза и болезней лёгких. 2006; 4: 4-8.
Borisov S.E. Sarcoidosis as a biological and medical problem. Probl Tuberk Bolezn Legk. 2006; 4: 4-8 [In Russian].
2. Визель И.Ю., Шмелёв Е.И., Баранова О.П. и др. Состояние больных саркоидозом исходно и 10 лет спустя при различной тактике их ведения (мультицентровый анализ). Пульмонология. 2012; 4: 10-12.
Visel I.Y., Shmelev E.I., Baranova O.P. et al. Health status of sarcoidosis patients in baseline and in 10 years under different treatment strategies (multicenter analysis). Pulmonology. 2012; 4: 29-33 [In Russian].
3. Дауров Б.И. Саркоидоз. М.: Оверлей, 2006: 193-209.
Daurov B.I. Sarcoidosis. Moscow: Overlay, 2006: 193-209 [In Russian].
4. Саркоидоз. Под ред. А.А.Визеля. М.: Атмосфера, 2010: 349-359. Sarcoidosis /edited by A. A. Vizel. Moscow: Atmosphere, 2010: 349-359 [In Russian].
5. Черников А.Ю., Дауров Б.И. Эффективность диспансеризации больных саркоидозом в условиях общей лечебной сети. Проблемы туберкулёза и болезней лёгких. 2007; 8: 3-5. Chernikov A.Yu., Daurov B.I. Efficiency of clinical examination of patients with sarcoidosis under the conditions of general health care network. Probl Tuberk Bolezn Legk. 2007; 8: 3-5 [In Russian].
6. Черников А.Ю., Землянских Л.Г. Фенотипы саркоидоза. Пульмонология. 2012; 5: 53-55.
Chernikov A.Y., Zemlyanskikh L.G. The phenotypes of sarcoidosis. Pulmonology. 2012; 5: 53-55 [In Russian].
7. Hiroe S., Felix A., Tarig A. et al. Sarcoidosis HLA class II genotyping distinguishes differences of clinical phenotype across ethnic groups. Chest. 2005; 128: 207-215.
8. Pabst S., Fränken T., Schönau J. et al. Transforming growth factor-ß gene polymorphisms in different phenotypes of sarcoidosis. Eur. Respir. J. 2011; 38: 169.
9. Rodrigues S., Rocha N., Lima M. et al. Factor analysis of sarcoidosis phenotypes at two referral centers in Brazil. Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis. 2011; 28: 34-43.
Авторы заявляют, что данная работа, её тема, предмет и содержание не затрагивают конкурирующих интересов/ The authors state that this work, its theme, subject and content do not affect competing interests
Статья получена/article received 06.07.2016 г.
НЕБЛАГОПРИЯТНЫЕ ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ПРИ САРКОИДОЗЕ:
Клинические признаки: наличие кашля и одышки при выявлении, наличие поражения нескольких органов и систем с клиническими признаками, длительный субфебрилитет.
Анамнестические данные: старший возраст при выявлении, афро-американцы или скандинавы; экологические факторы (пыль и химическое воздействие), гиперинсоляция, стрессовые ситуации. Изначально хроническое течение заболевания. Факт применение СКС в прошлом, недостаточно эффективный результат первого в жизни курса СКС терапии, рецидив после лечения стероидами. Курс противотуберкулёзной терапии без подтверждённого туберкулёза.
Лабораторные признаки: лимфопения (абсолютная лимфопения), палочкоядерный сдвиг, повышение фибриногена и кальция крови, гипоальбуминемия, повышение у-глобулинов выше 25%, глубокое угнетение Т-клеточного иммунитета, выявление зернистых форм МБТ в мокроте, ЖБАЛ или крови; большее содержание нейтрофилов и эозинофилов в ЖБАЛ, снижение диффузионной способности лёгких снижение ОФВ1 и ЖЕЛ на момент выявления. Рентгенологические признаки: рентгенологические стадии III или IV, саркоидоз лёгких без поражения лимфатических узлов, значительное увеличение ВГЛУ при выявлении, выраженная деформация лёгочного рисунка, наличие прогрессирующего сетчатого фиброза, плевральные изменения.
Бронхоскопические признаки: стеноз и деформация просветов бронхов, саркоидозные поражениях слизистой бронхов, высыпание гранулём и бляшек в стенке бронха
Внелёгочные проявления: Lupus pernio, задний увеит, кисты костей рук, саркоидоз сердца, Cor pulmonale, тахикардия в течение длительного времени, поражение синусов, неврологические признаки без паралича Белла, нефролитиаз.
Генетика: АПФ-генотип DD.
Российское Респираторное Общество. Диагностика и лечение саркоидоза (Федеральные согласительные клинические рекомендации), 2014.
