ПРОБЛЕМА РЕДКИХ (ОРФАННЫХ) ЗАБОЛЕВАНИЙ В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ: МЕДИЦИНСКИЕ И НОРМАТИВНО-ПРАВОВЫЕ АСПЕКТЫ ЕЕ РЕШЕНИЯ Текст научной статьи по специальности «Науки о здоровье»

ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ

© П.В. Новиков, 2014

Проблема редких (орфанных) заболеваний в Российской Федерации: медицинские и нормативно-правовые аспекты ее решения

П.В. НОВИКОВ

ФГБУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии» Минздрава России, Москва, Россия

The problem of rare (orphan) diseases in the Russian Federation: Medical and normative legal aspects of its solution

P.V. NOVIKOV

Moscow Research Institute of Pediatrics and Pediatric Surgery, Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow, Russia

Аннотация

Представлены современные данные о редких (орфанных) наследственных и врожденных болезнях, даны дефиниции, рассмотрены подходы к оценке их частоты и распространенности, существующие проблемы диагностики и лечения их в мире и нашей стране. Приведены перечни наследственных болезней и синдромов, относящихся к категории редких. Показаны наиболее актуальные проблемы редких болезней, требующие первоочередного решения.

Ключевые слова: редкие (орфанные, «сиротские») наследственные болезни, препарат-«сирота», частота, распространенность редкого заболевания, клинический полиморфизм, генетическая гетерогенность, организация медицинской помощи.

The paper gives an update on orphan (rare) hereditary and congenital diseases and their definitions and considers approaches to estimating their incidence and prevalence and the existing problems of their diagnosis and treatment in the world and our country. It lists the hereditary diseases and syndromes belonging to rare conditions. The paper presents (considers) the most relevant problems of rare diseases, which call for priority solution.

Key words: orphan (rare) hereditary diseases, orphan drug, incidence and prevalence of a rare disease, clinical polymorphism, genetic heterogeneity, delivery of medical care.

Актуальность проблемы редких (орфанных) болезней в нашей стране настолько возросла, что привлекает внимание органов государственной власти, медицинской общественности, средств массовой информации, родителей больных детей и родительских ассоциаций.

Проблема редких (орфанных) болезней актуальна не только для нашей страны, но и для подавляющего большинства стран мира. За последние два года (2011—2012) в Европе проведено более 20 рабочих совещаний, посвященных проблеме редких болезней. Возросшая острота проблемы обусловлена прежде всего расширением возможностей ранней диагностики этой группы болезней и появлением эффективных способов лечения больных, страдающих орфанными заболеваниями. Внедрение высокотехнологических способов диагностики многих наследственных болезней (современные методы аналитической биохимии, энзимодиагностики, молекулярно-гене-тические и др.) дали возможность ранней верификации редкой патологии и включения высокоэффективных методов терапии ряда тяжелых орфанных болезней, от которых больные неизбежно погибали. Но до сих пор многие из этих заболеваний остаются некурабельными. Кроме того, к болезням-«сиротам» привлечено внимание медиков различных специальностей в связи с тенденцией к увеличению их числа и отсутствием своевременной диагностики и лечения в региональных центрах. При этом очевидно, что фармацевтическим компаниям невыгодно вкладывать финансовые ресурсы в разработку лекарств, не имеющих в перспективе коммерческого успеха, в то же время эта патология представляет высокий уровень экономического и социального бремени для общества и государства.

Особенно актуальна проблема редких болезней для педиатрии и клинической генетики детского возраста, так как, по данным Европейского союза организаций больных редкими заболеваниями (EURORDIS), более 75% редких наследственных болезней манифестируют в раннем возрасте, в 65% случаев они приводят к тяжелым ин-валидизирующим расстройствам, часто имеют неблагоприятный прогноз. Кроме того, в 35% случаев они служат причиной смерти детей на первом году жизни. Почти половина больных детей с редкими наследственными болезнями страдает задержкой нервно-психического развития, нарушениями психомоторной активности или имеют сенсорную недостаточность.

Орфанные болезни протекают часто под маской других, более распространенных заболеваний, что не позволяет врачу быстро заподозрить у больного редкое заболевание. Среди факторов, препятствующих быстрому решению проблемы орфанных болезней, можно выделить следующие:

— редкость орфанных болезней и синдромов;

— трудности диагностики, отсутствие или недоступность верификации патологии;

— зачастую поздняя диагностика;

— зачастую ошибочная диагностика (более 40%);

— отсутствие методов эффективного лечения или его недоступность;

Контактная информация:

Новиков Петр Васильевич — д.м.н., проф., рук. отд-ния психоневрологии и наследственных заболеваний с нарушением психики; обособленное структурное подразделение ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии»; e-mail: [email protected]

— тяжелые социальные последствия орфанных заболеваний;

— низкое качество оказания медицинской помощи;

— недостаток информации о редких болезнях.

Более 80% редких (орфанных) болезней имеют наследственную природу. Они могут отличаться по типам мутаций, однако вся группа характеризуется достаточно жесткой генетической детерминацией развития болезни, и клиническая гетерогенность заболевания определяется в большей степени типами мутационных повреждений гена, чем факторами окружающей среды.

Частота и распространенность редких (орфанных)

болезней

На сайте Национальных институтов здоровья США (http://www.nih.gov/) приведены сведения о 5768 редких болезнях. По данным общеевропейского справочного портала по редким заболеваниям Orphanet (www.orpha. net) [1], их зарегистрированное число составило на конец 2007 г. около 6 тыс. (5857 нозологических форм), постоянно увеличивается и к настоящему времени приближается к 7 тыс. нозологических форм. Растет количество научно-исследовательских и клинических лабораторий, в которых диагностируются редкие болезни (более 1500), сформировано 283 регистра, отмечено более 500 лекарств, имеющих показания для использования при орфанных наследственных заболеваниях. В Европе страдают редкими заболеваниями почти 30 млн человек, накапливается опыт их наблюдения и лечения, поэтому необходим обмен информацией и взаимообмен данными по диагностике, лечению и взаимодействию между больными, врачами, исследователями, представителями фарминдустрии и правительственными учреждениями по проблемам этих болезней [2].

Редкие заболевания — это, как правило, патологические состояния, встречающиеся с определенной частотой, жизнеугрожающие или хронические прогрессирующие заболевания, без лечения приводящие к смерти или инвалидизации больного. Порог отнесения заболевания к редким широко варьирует в разных странах: его колебания составляют от 1:1500 до 1:25 000 населения страны. В США редким считается заболевание, если им страдает менее 200 тыс. населения, в Японии — менее 50 тыс., в Австралии — менее 2 тыс., в России, по предложению Формулярного комитета РАМН, — 10 тыс. больных, в Европейском Союзе (ЕС) — если его встречаемость реже 5:10 000, в Канаде — реже 1:2000 населения. Кроме абсолютного значения больных с редкими болезнями, в понятие ор-фанного (редкого) заболевания включается и фактор распространенности.

Как видно из представленной в табл. 1 распространенности редких болезней ряду стран мира, абсолютные или частотные критерии остаются недостаточно обосно-

ванными. Так, в США к категории редких относят заболевания, общая численность которых составляет менее 100 тыс., в то время как в Австралии — менее 2 тыс. Широкой вариабельностью отличаются и показатели распространенности на 10 тыс. населения [3] (см. табл. 1).

В связи с тем, что существующие перечни редких болезней, составленные в странах ЕС, США, Японии, Австралии, Великобритании и других включают главным образом (на 80%) наследственные и врожденные болезни, понятие «редкие (орфанные) болезни» часто объединяет преимущественно эти группы заболеваний.

При рассмотрении проблемы редких болезней выделяют два понятия — распространенность (prevalence) — количество больных с определенным заболеванием, живущих в данный момент времени (например, на начало текущего года, чаще на 100 тыс. населения), и частоту (incidence-коэффициент заболеваемости) — количество впервые зарегистрированных в определенный момент времени (например, за год). Более значимым критерием, по-видимому, был бы показатель частоты редкого заболевания, который отражал бы первичную заболеваемость, однако определить частоту каждого орфанного заболевания довольно сложно, так как массовый неонатальный скрининг на эту патологию не проводится и фактически частота этих болезней в подавляющем большинстве неизвестна. На практике пользуются расчетными показателями частоты или распространенности.

EURORDIS предлагаются следующие подходы к расчету распространенности: 1) если известна частота определенного заболевания и манифестация болезни наблюдается при рождении ребенка — то как частоту при рождении, помноженную на (ожидаемую продолжительность жизни или ожидаемую общую продолжительность жизни в популяции); 2) для других редких болезней — как частоту, помноженную на среднюю продолжительность при данном редком заболевании; 3) в тех случаях, когда неизвестна ни частота, ни распространенность, то указывается суммарное число случаев редкого заболевания, описанных во всех доступных литературных источниках.

Однако остаются различными подходы к оценке частоты редких заболеваний, а также используемые критерии для включения тех или иных болезней в категорию орфанных. Нередко отнесение этой патологии к группе редких не базируется на объективных параметрах или в качестве критерия используется определенное абсолютное количество зарегистрированных заболеваний в той или иной стране. Трудности поиска критериев заключаются и в том, что в странах с малым числом жителей (малые популяции) с точки зрения статистической значимости трудно определить частоту заболевания и вполне может быть оправдан абсолютный показатель — общее количество зарегистрированных больных с редкими болезнями. Для стран с большой численностью населения та-

Таблица 1. Распространенность редких болезней (McGabe С. и соавт., 2005 [3])

Страна Количество больных Распространенность на 10 тыс. населения, случаи

США Менее 100 000 7,5

Япония Менее 50 000 4,0

Австралия Менее 2000 1,1

Евросоюз (ЕС) 215 000 5,0

Великобритания 1000 0,18

кой критерий мало приемлем и более целесообразным представляется использование оценки частот заболевания в качестве критерия редкости болезней. Но имеющиеся данные свидетельствуют о том, что некоторые страны с большим количеством населения тем не менее используют этот критерий для оценки распространенности орфанных болезней; колебания частот заболеваний в разных странах также очень велики.

Если исходить из представленных во многих странах положений о частоте редких болезней, то к категории редких следует относить почти все наследственные болезни. При этом не учитываются как принятые в медицинской генетике понятия о частоте наследственных болезней, так и важнейшее свойство генетически обусловленных заболеваний, а именно их генетическая гетерогенность. С нашей точки зрения при определении частоты редких генных наследственных болезней необходимо исходить из частоты носительства патологического гена в популяции и использовать его в качестве критерия разделения болезней на редкие и частые наследственные болезни. В популяциях человека существует широко распространенное явление, которое в медицинской генетике определяется как наследственный сбалансированный полиморфизм, о нем говорят в случае, если частота даже наиболее редкого аллеля составляет не менее 1%. Системы генетического полиморфизма поддерживают беспредельную генетическую гетерогенность человеческих популяций и обеспечивают уникальную генотипическую индивидуальность [4—7].

При рецессивном типе наследования может длительно существовать скрытое гетерозиготное носительство мутационного гена, а рецессивное наследственное заболевание возникает в случае брака двух гетерозиготных носителей в результате образования гомозиготы по мутант-ному гену. Многие фенотипически здоровые люди являются скрытыми носителями рецессивных генов, передают их своим детям, а те, унаследовав в свою очередь вредный рецессивный ген, остаются здоровыми, так как нормальный аллель нейтрализует действие мутантного. Вероятность встречи в браке двух носителей одинакового рецессивного гена невелика. Если носительство данного рецессивного гена отмечается у 1% (0,01) населения, то вероятность вступления в брак двух его обладателей составляет (0,01)2 =0,0001, т.е. в среднем лишь 0,01% всех браков заключаются между носителями данного рецессивного гена.

Вероятность встречи в браке двух носителей одинакового рецессивного мутантного гена повышается в десятки раз, если он заключается между родственниками (например, между двоюродными братом и сестрой), так как они могут унаследовать один и тот же рецессивный ген от своего общего предка. В случае рецессивного заболевания 25% детей получат мутантный рецессивный аллель от обоих родителей и будут поражены наследственным рецессивным заболеванием.

При расчете частоты редкого заболевания следует также учитывать генетическую гетерогенность моногенных наследственных болезней, которая создает определенные сложности отнесения одной и той же нозологической формы к редким или частым наследственным болезням. Например, фенилкетонурия классическая, связанная с недостаточностью фенилаланингидроксилазы, встречается в популяции с частотой 1:7000 и должна быть

отнесена к частым наследственным болезням, в то же время фенилкетонурия, связанная с недостатком тетраги-дроптеринового комплекса (частота 1:100 000), входит в категорию редких. Таким образом, введение объективного критерия позволяет четко разграничить редкие и частые наследственные болезни и создает определенные преимущества при верификации известных и вновь идентифицированных заболеваний и планировании практических мероприятий в отношении орфанных (редких) болезней, встречающихся в детском возрасте.

Ограничительными факторами при оценке частоты и распространенности орфанных болезней выступают и технические трудности — недостаточная достоверность данных, плохое ведение документации, сложность верификации патологии и ошибочные диагнозы, большие различия в показателях по разным регионам даже в пределах одного государства и др.

Формирование нормативно-правовой базы редких

(орфанных) болезней в мире и в России

Несмотря на то что один из критериев редкости ор-фанного заболевания — показатель распространенности — широко варьирует в разных странах (от 1:1000 до 1:200 000 населения), в настоящее время во многих странах пришли к выводу, что статус редкого заболевания следует закреплять законодательно, и к редким болезням относят врожденные и наследственные заболевания, частота которых не превышает определенной цифры, установленной законодательными актами. Так, в США в 1983 г. был принят закон, регламентирующий статус болезни-«сироты» (редкие, орфанные болезни) и препарата-«сироты». Согласно этому закону около 1600 известных к тому времени заболеваний (наследственных и ненаследственных) были признаны редкими, а около 300 лекарств были отнесены к препаратам-«сиротам». Аналогичные законодательные акты приняты и в других странах: в Сингапуре (1991), Японии (1993), Австралии (1997), Южной Корее (1995), Канаде (1995), странах ЕС (1995) и ряде других.

Во многих странах формируются списки орфанных лекарств. Так, в США за период с 1983 по 2007 г. составлен список орфанных лекарственных средств из 1793 наименований, из которых к 2007 г. только 322 получили одобрение Федеральной службы лекарств (FDA) [11]. Для 34 стран ЕС постановлением его комиссии №847/2000 от 27.04.2000 был создан реестр лекарственных средств для лечения редких заболеваний, на основании которого статус лекарств-«сирот» был присвоен 450 препаратам.

Принимая во внимание трудности формирования перечня редких (орфанных) заболеваний, членами Профильной комиссии по медицинской генетике Минздрава России было предложено сгруппировать орфанные (редкие) болезни в соответствии с Международной статистической классификацией болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра (МКБ-10). Выделенные 216 групп болезней были опубликованы на сайте Минздрава России (www.minzdrav.ru) [8]. Наиболее распространенные орфанные (редкие) болезни и их ожидаемая частота в российской популяции представлены в табл. 2.

В соответствии с Законом «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» обеспечение лекарственными средствами для лечения больных с редки-

ми (орфанными) заболеваниями возложено на региональные бюджеты субъектов РФ. Для решения практических проблем лечения больных с этими болезнями было принято Постановление Правительства РФ №403 от 26 апреля 2012 г., в котором приведен Перечень редких (орфанных) наследственных заболеваний (табл. 3). Распространенность нозологических форм (по данным EURORDIS) также приведена в Постановлении Правительства №403 [8] (табл. 4).

Согласно поручению Минздрава России специалистами-экспертами по представленным нозологическим формам разработаны стандарты, размещенные на сайте Минздрава РФ [8] и Федеральные клинические рекомендации (Протоколы) по диагностике и лечению редких (орфанных) заболеваний, которые приведены на странице Российского общества медицинских генетиков на сайте Медико-генетического научного центра РАМН [10].

Статус орфанного средства и нормативно-правовые

аспекты в решении проблемы лечения больных с

редкими болезнями

Статус лекарственного средства для редкой патологии, или «сиротского» лекарственного средства, присваивается лекарству, которое используется для лечения жиз-неугрожающего состояния либо в случаях, когда больному грозит инвалидность. Некоторые страны определяют абсолютное число больных, которое может быть положено при определении статуса «сиротского» средства. Например, в США необходимо, чтобы такой патологией страдали не более 5—10 тыс. человек. Статус лекарственного «сиротского» средства должен быть также закреплен законодательно. Частотный критерий редкого заболевания в странах ЕС составил не более 5 случаев на 10 тыс. пациентов (1 на 2 тыс. человек). В России показатель распространенности (10 на 100 тыс. населения) был закреплен в Федеральном законе №323-ФЛ от 21 ноября 2012 г. «Об охране здоровьях граждан в Российской Федерации».

Лекарство-«сирота» — это медицинский продукт, предназначенный для диагностики, профилактики и лечения редкого заболевания, не имеющий коммерческих перспектив, но отвечающий нуждам общественного здоровья (примеры орфанных лекарств см. в табл. 5).

Орфанные («сиротские») лекарства предназначены для диагностики, предупреждения или лечения опасных для жизни и здоровья редких заболеваний у небольшой части населения. Учитывая инновационный характер и высокий уровень технологий, применяемых для разработки и производства биопрепаратов для лечения этих заболеваний, небольшое количество пациентов и сравнительно небольшой объем производства, правительства ряда стран финансируют специальные программы, благодаря которым выпуск «невыгодных» или «сиротских» лекарств становится привлекательным для производства. Во многих странах приняты специальные законодательные акты, предоставляющие определенные льготы компаниям-разработчикам, стимулирующие интерес науки и бизнеса к инновационным биотехнологичным разработкам в этой области.

Одним из первопроходцев на рынке орфанных препаратов является шведская фармакологическая компания — «Swedish Orphan International» (основана в 1988 г.), которая имеет дочерние предприятия в 14 странах Европы.

У нее широкий ассортимент (более 40 лекарств) от более чем 20 производителей. Целью работы компания считает «предоставление пациентам, медицинскому персоналу и фармацевтической промышленности всемирную сеть услуг, специализирующуюся на разработке, торговле и распространении орфанных лекарств для лечения редких заболеваний, а также препаратов и услуг для обеспечения соответствующих медицинских потребностей». В Российской Федерации проблема редких болезней становится все более актуальной, однако практические врачи недостаточно информированы об этих болезнях, их не диагностируют или диагностируют поздно, проблема орфанных болезней мало обсуждается в научной и медицинской печати. Расширение массового скрининга новорожденных в России до 5 нозологий — ФКУ, галактоземия, врожденный гипотиреоз, муковисцидоз и адреногенитальный синдром — позволило диагностировать одно из редких болезней (галактоземию), в то время как другие редкие заболевания выявляются только при появлении клинической симптоматики или проведении селективного скрининга.

Возможность системного подхода к лечению, в том числе и редких болезней, появилась в России с введением программы дополнительного лекарственного обеспечения. Распоряжением Правительства РФ №1328-р от 2 октября 2007 г. в перечень лекарств были включены препараты для лечения семи редких заболеваний: гемофилия, муковисцидоз, гипофизарный нанизм, болезнь Гоше, ми-елолейкоз, рассеянный склероз, а также после трансплантации органов и(или) тканей. В рамках так называемой программы «Семь нозологий» с 2008 г. в РФ лекарственные средства предоставляются в амбулаторных условиях в виде льготного обеспечения.

В настоящее время в России выявляются больные с такими редкими наследственными заболеваниями, как МПС II (синдром Хантера), МПС I (синдром Гурлер), МПС VI (синдром Марото—Лами), болезнь Гоше, Фабри, Нимана-Пика типа С, гомоцистинурия, органические ацидурии и другие, для лечения которых в России за последние годы зарегистрированы патогенетически целенаправленные препараты — церезим, альдуразим, элапраза, наглазим и другие, и некоторые больные начали получать курс лечения. Но хотя в России на данный момент и зарегистрировано несколько орфанных препаратов, до настоящего времени не определен их официальный статус.

Лечение больных с редкими (орфанными) заболеваниями относится к категории дорогостоящих. Так, по оценочным данным Европейского сообщества по редким болезням [1] при регистрации 10 тыс. больных стоимость составит 20 тыс. евро на 1 больного в год.

В соответствии с Постановлениями Правительства РФ №403 от 26 апреля 2012 г. и №1074 от 22 октября 2012 г. «О программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2013 год и на плановый период 2014 и 2015 годов» предусмотрено решение осуществлять за счет средств бюджетов субъектов РФ финансовые затраты по редким болезням, чтобы обеспечить граждан в установленном порядке на территории РФ лекарственными препаратами для лечения заболеваний, включенных в перечень жизнеугрожающих и хронических прогрессирующих редких (орфанных) заболеваний, приводящих к сокращению продолжительности

Таблица 2. Список наиболее распространенных редких (орфанных) наследственных болезней и хромосомных синдромов/аномалий (обобщенные данные на основе частот генов и типах наследования)

Нозологические формы

Популяционная частота

Тип наследования

Ожидаемое ежегодное количество больных в РФ (на 1,7 млн новорожденных)

Лизосомные болезни накопления

Мукополисахаридозы:

I типа

II типа

III типа

IV типа

VI типа

VII типа Болезнь Нимана-Пика:

типов А и В типа С Болезнь Гоше:

I типа

II типа

III типа Фукозидоз Муколипидоз:

II типа (I-клеточная болезнь)

III типа GM1 — Ганглиозидоз:

I типа (болезнь Норманна—Ландинга)

II типа (болезнь Дери) GM2 — Ганглиозидоз:

I типа (болезнь Тея—Сакса)

II типа (болезнь Сандхоффа) Болезнь Фабри

Наследственные болезни аминокислотного обмена

Биоптерин-зависимая гиперфенилаланине-мия («кофакторная ФКУ») Гомоцистинурия Тирозинемия I типа

--«--II типа

Цистиноз

Митохондриальные болезни

Синдром MELAS

1:85 000 1:75 000 1:70 000 1:200 000 1:250 000—1:300 000 Более 30 случаев в мире

1:30 000 1:120 000

1:20 000—1:40 000 1:100 000 1:100 000 Не установлена

Не установлена Не установлена

--«--МЕНЕЕ

Трихополидистрофия Менкеса (болезнь курчавых волос) Органические ацидурии

Ацидемия глутаровая I типа

--«----«--II типа

Метилмалоновая ацидемия Изовалериановая ацидемия Множественный дефицит карбоксилаз Болезнь кленового сиропа Некетотическая гиперглицинемия Гипераммониемия с дефицитом: ^ацетилглутаматсинтетазы орнитинкарбамоилтрансферазы Цитруллинемия Аргининянтарная ацидемия Аргининемия

1:100 000 1:310 000

1:11200 Не установлена 1:117 000 (среди мужчин 1:40 000)

1:50 000

1:50 000 1:30 000 1:100 000 1:100 000

Не установлена; описано

более 300 случаев Не установлена, описано более 80 случаев 1:114 000—1:250 000

1:30 000 1:50 000 1:50 000 1:100 000 1:16 000 1:100 000—1:150 000 1:100 000 1:200 000

1:50 000 1:100 000 1:100 000 1:100 000

АР

Х-сцепленный рецессивный АР АР АР АР

АР АР

АР АР АР АР

АР АР

АР АР

АР АР

Х-сцепленный рецессивный

АР

АР АР АР АР

Митохондриальное Митохондриальное Х-сцепленный рецессивный

АР АР АР АР АР АР АР

АР АР АР АР

20

23

24

9

5—7 1

3

15

43—85 17 17 1

4 1

17

5

152 5 12

34

34 57 17 17

1—2 1—2

8

57 34 34 17 11 17 17 9

34 17 17 17

Таблица 2. Продолжение

Ожидаемое ежегод-

тт , „ „ ное количество боль-

Нозологические формы Популяционная частота 1ип наследования т.,»./ . *>

ных в РФ (на 1,7 млн

новорожденных)

Болезнь Хартнупа Не установлена АР 1

Наследственные болезни обмена липидов и жирных кислот

Дефицит дегидрогеназ жирных кислот с угле-

родной цепью:

длинной 1:50 000 АР 34

очень длинной 1:50 000 АР 34

короткой 1:50 000 АР 34

Ацидемия 3-метилглутаконовая 1: 50 000 АР 34

--«--3-гидрокси-3-метилглутаровая 1:50 000 АР 34

3-Метилкротонилглицинурия 1:60 000 АР 28

Дефицит трифункционального белка 1:50 000 АР 34

Гиперлипопротеинемия III типа 1:5000 АР 330

Моногенные болезни углеводного обмена

Галактоземия (дефицит галактозо-1-фосфат- 1:30 000 АР 57

уридилтрансферазы)

Гликогенозы всех типов 1:20 000 АР 32

--«--1а, V, VII типов 1:60 000 АР 28

Непереносимость дисахаридов I типа 2:10 000 АР 124

Врожденная лактазная недостаточность 1:10 000 (ориентировочные данные) АР 170

Наследственная непереносимость фруктозы Частота гетерозигот 1,3%, гомозигот 0,02% (2:10 000) АР 250

Синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы Не установлена АР 1-2

Хлоридная диарея 1:30 000 АР 46

Ренальная глюкозурия Не установлена АР 1-2

Фруктозурия Неизвестна АР 1

Моногенные болезни пуринового и пиримидинового обмена

Сидром Леша—Нихана 1:200 000 (в популяции) Х-сцепленный рецессивный 9

Дефицит пурин-нуклеозидфосфорилазы 1:80 000 АР 8

Наследственные рахитоподобные заболевания

Рахит Х-сцепленный доминантный гипофос- 1:20 000 Х-сцепленный доминантный 85

фатемический

--«--витамин Б-зависимый 1:30 000 АР 56

Почечный канальцевый ацидоз 1:50 000 АР 34

Болезнь де Тони—Дебре—Фанкони 1:100 000 АР 17

Пероксисомные болезни

Сидром Целльвегера 1:25 000-1:100 000 АР 68

Болезнь Рефсума, инфантильная форма 1:500 000 АР 3

Адренолейкодистрофия 1:30 000-1:50 000 (среди мальчиков) Х-сцепленный рецессивный 17

Хромосомные синдромы:

синдром трисомии 13 1:7800

--«--трисомии 18 0,14:1000

--«--«кошачьего крика» 1:45 000

--«--XYY 1:840 (мальчиков)

Наследственные болезни нервной системы

Лейкодистрофия Краббе 1:25 000-1:200 000 (12:100 000 в популяции) АР 5-6

Нейрональный липоидный липофусциноз 0,4-0,7:100 000-1:130 000 АР 15-17

Лейкодистрофия метахроматическая 1:40 000 АР 46

Пиридоксинзависимые судороги 1:400 000 АР 1-2

Миопатия дистальная наследственная Не установлена АД 1-2

——«—— врожденная (тип Баттена—Турнера) Не установлена

——«—— миотубулярная Не установлена

Нейрофиброматоз I, II типа 1:3500-1:40 000 АД 46

Таблица 2. Продолжение

Нозологические формы

Популяционная частота

Тип наследования

Ожидаемое ежегодное количество больных в РФ (на 1,7 млн новорожденных)

Нейропатия наследственная сенсорная Не установлена I, II, IV типа

Параплегия спастическая наследственная Не установлена

Туберозный склероз 1:30 000

Миотоническая дистрофия 1:25 000—1:50 000

Гепатолентикулярная дегенерация 1:33 000—1:50 000 Другие редкие заболевания органов и систем организма

АД, АР, Х-сцепленный рецессивный АД АД АР

1—2

57 45 43

Дефицит глюкозы-6-фосфат-дегидрогеназы

Поликистоз почек, инфантильный тип Первичная цилиарная дискинезия Первичная легочная гипертензия Пароксизмальная тахикардия Наследственная сфероцитарная гемолитическая анемия

(болезнь Минковского—Шоффара) Болензь Виллибранда

Тромбоцитемия с отсутствием лучевой кости (ТАР-синдром)

Макроглобулинемия Вальденстрема Порфирия эритропоэтическая

--«--интермиттирующая

Гемофилия В

Телеангиэктазия геморрагическая

наследственная

Адреногенитальный синдром

Синдром нечувствительности к андрогенам

(тестикулярной феминизации синдром)

Синдром Прадера—Вилли

Болезнь Аддисона

Синдром Каллмана

Синдром Смита—Лемли—Опица Карликовость пангипопитуитарная

Ахондроплазия Несовершенный остеогенез Остеопетроз доминантный Билиарная атрезия Ассоциация VACTERL (комбинированный порок) Синдром Швахмана—Даймонда

Эктодермальная дисплазия гидротическая (синдром Клоустона) Буллезный эпидермолиз Гипомеланоз Ито

Эндемичные по малярии зоны

1,41:100 000 1:20 000—1:30 000 1:500 000—1:1 000 000 1:25 000 22:100 000

1:20 000—1:150 000 Не установлена

Не установлена 1,3—100 000 1:50 000 13—14:100 000 мужчин 1:39 000

1:10 000 1:55 000—1:65 000 (мальчиков) 1:25 000

3,9—100 000

1:20 000—1:30 000

1:10 000—1:40 000 1:10 000

1:100 000 1:10 000 1:100 000 1:16 000—1:25 000 1,6:10000

1—2:1 000 000 (описано более 300 случаев) Не установлена

1:50 000—1:300 000 1:8000—1:10 000

1:1000 000

Х-сцепленный рецессивный Эндемичные зоны

Гиперкератоз ладонно-подошвенный и пародонтоз

Альбинизм глазо-кожный I типа 1:39 000

Врожденный ихтиоз 1:300 000

Трихо-рино-фалангеальный синдром I, II ти- Описано более 400 больных па

АР АР

Семейный характер (6%) АД (предположительно) АД

АД АР

АД АР АД

Х-сцепленный рецессивный АД

АР

АД (предположительно)

Сложный (делеции, изодисо-мии)

АР, АД, Х-сцепленный рецессивный АР, АД, Х-сцепленный рецессивный АР

АР, Х-сцепленный рецессивный АД АД,АР АД АР Неизвестен

АР

АД

АД, АР АД; Х/аутосомы транслокации; мозаицизм АР

АР АР

АД

17 57—82 1—2 55 150

17—29 1—2

1—2 1

27 17

37

154

33—43

66

27

66—82

122—256 136

17 157 17

80 136

1—2

1—2

14—34 1—3

40 14 2

2

Таблица 2. Продолжение

Нозологические формы

Популяционная частота

Тип наследования

Ожидаемое ежегодное количество больных в РФ (на 1,7 млн новорожденных)

Болезнь Хартнапа Аплазия кожи локальная

1:14 000 1:10 000—1:20 000

АР

АД

58 56—84

Таблица 3. Перечень редких (орфанных) заболеваний (Постановление Правительства РФ №403 от 26.04.12)

№_Заболевание_Код МКБ-Х

1. Гемолитико-уремический синдром Б59.3

2. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (болезнь Маркиафавы—Микели) Б59.5 3 Апластическая анемия неуточненная Б61.9

4. Наследственный дефицит факторов (фибриногена), (лабильного), (Стюарта—Прауэра) Б68.2

5. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура Б69.3

6. Дефект в системе комплемента Б84.1

7. Преждевременная половая зрелость центрального происхождения Е22.8

8. Нарушения обмена ароматических аминокислот (классическая фенилкетонурия, другие виды гипер- Е70.0, Е70.1 фенилаланинемии)

9. Тирозинемия Е70.2

10. Болезнь «кленового сиропа» Е71.0

11. Другие виды нарушений обмена аминокислот с разветвленной цепью (изовалериановая ацидемия, Е71.1 метилмалоновая ацидемия, пропионовая ацидемия)

12. Нарушения обмена жирных кислот Е71.3

13. Гомоцистинурия Е72.1

14. Глютарикацидурия Е72.3

15. Галактоземия Е74.2

16. Другие сфинголипидозы: болезнь Фабри, (Фабри—Андерсона), Нимана—Пика Е75.2

17. Мукополисахаридоз, тип I Е76.0

18. Мукополисахаридоз, тип II Е76.1

19. Мукополисахаридоз, тип VI Е76.2

20. Острая перемежающая (печеночная) порфирия Е80.2

21. Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона) Е83.0

22. Незавершенный остеогенез Q78.0

23. Легочная (артериальная) гипертензия (идиопатическая) (первичная) 127.0

24. Юношеский артрит с системным началом_М08.2

жизни гражданина или его инвалидности (ФЗ №1074-ФЗ, раздел IV. Источники финансирования обеспечения оказания медицинской помощи). Затраты на дорогостоящее лечение довольно велики. Так, если в 2008 г. 20 тыс. россиянам были необходимы дорогостоящие препараты, то в 2011 г. зарегистрировано более 77 тыс. нуждающихся. В 2011 и 2012 г. на закупку лекарств из бюджета выделено почти 30 млрд руб.

Для успешного решения проблем орфанных болезней и лекарственных средств для их лечения в РФ предстоит провести огромную работу по многим направлениям. Необходима законодательная база и установление статусов редкого заболевания и лекарственного «сиротского» средства. Специальное законодательство позволит создать основу для стимулирования исследований и осуществления разработок орфанных лекарств.

Необходима особая патентная защита и создание эксклюзивных условий торговли, а также, при необходимости, ускоренный процесс регистрации орфанных лекарств на территории РФ. Крайне необходимы клинические исследования для регистрации лекарственных препаратов и для взрослых, и прежде всего для детей. Подтверждением

эффективности подобных мероприятий служит повышенное внимание к орфанным препаратам со стороны властей в США, которое привело к тому, что на данный момент там существует 1400 наименований лекарственных средств, имеющих статус орфанных препаратов, из которых уже зарегистрированы 250. Более 500 наименований лекарств в странах Европы имеют статус орфанных, из которых зарегистрированы всего более 40.

С практической точки зрения при выборе тактики лечения все группы больных с редкими заболеваниями целесообразно разделить по оказанию специализированной помощи на 4 категории: 1) нуждающихся в систематическом лечении, для которых имеются разработанные лекарственные средства и зарегистрированные для применения на территории РФ (курабельные больные); 2) нуждающихся в систематическом лечении, для которых в мире разработаны лекарственные средства, но они не имеют регистрации для применения на территории РФ; 3) страдающих орфанными болезнями, для которых в мире не разработаны средства лечения; 4) страдающих орфанны-ми болезнями и нуждающихся в паллиативной помощи. Такое разделение позволило бы определить этапность и

Таблица 4. Показатели распространенности отдельных групп наследственных заболеваний (по данным Eurordis, 2012 с дополнениями) [9]

„ . Показатель распространенности

№ Заболевание , ,АА ч

(на 100 тыс. населения)

Т 2

3

4

5

6

7

8

Гемолитико-уремический синдром 1,0

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (болезнь Маркиафавы—Микели) 0,55

Апластическая анемия неуточненная 0,4

Наследственный дефицит факторов (фибриногена), (лабильного), (Стюарта—Прауэра) 0,2

Идиопагическая тромбоцитопеническая пурпура 24,6

Дефект в системе комплемента 0,5

Преждевременная половая зрелость центрального происхождения 4,0

Нарушения обмена ароматических аминокислот (классическая фенилкетонурия, другие 4,0 виды гиперфенилаланинемии)

9. Тирозинемия 0,05

10. Болезнь «кленового сиропа» 15,6

11. Другие виды нарушений обмена аминокислот с разветвленной цепью:

изовалериановая ацидемия 1,0

метилмалоновая ацидемия 2,0

пропионовая ацидемия 3,75

12. Нарушения обмена жирных кислот:

среднецепочечных жирных кислот 10,0

длинно-/очень длинноцепочечных жирных кислот 2,0

13. Гомоцистинурия 0,4

14. Глютарикацидурия 0,4

15. Галактоземия 6,6

16. Другие сфинголипидозы: болезнь Фабри, (Фабри—Андерсона), Нимана—Пика:

Болезнь Фабри 1,75

Болезнь Нимана—Пика тип С 0,85

17. Мукополисахаридоз, тип I (МПС1) 1,3

18. Мукополисахаридоз, тип II (МПС2) 0,6

20. Острая перемежающая (печеночная) порфирия 10,1

21. Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона) 5,84

22. Незавершенный остеогенез 6,5

23. Легочная (артериальная) гипертензия (идиопатическая) (первичная) 0,4

24. Юношеский артрит с системным началом_4,2

первоочередность решения задач (сроки регистрации, статус лекарства, государственная поддержка и т.п.).

Несмотря на то что внимание к редким заболеваниям в России за последние 3—4 года резко возросло, остается много нерешенных проблем, и наиболее значимыми среди них являются:

1) определение клинических и исследовательских лабораторий, в которых диагностируются орфанные болезни, и спектра заболеваний, диагностика которых возможна в указанных лабораториях;

2) проведение отечественных научных разработок для создания научной базы решения проблем орфанных (редких) болезней;

3) формирование учреждений, оказывающих лечебную, диагностическую, организационную и паллиативную помощь больным с орфанными заболеваниями;

4) создание объективных критериев для формирования регистра орфанных болезней как первый шаг к решению вопросов редких наследственных заболеваний, встречающихся в детском возрасте; поэтапное формирование генетических регистров по редким наследственным болезням;

5) разработка мер по созданию отечественных лекарственных средств, технологий и медицинских изделий для лечения и реабилитации детей с редкими заболеваниями;

6) определение порядка регистрации лекарственных средств и специальных лечебных продуктов для лечения детей с орфанными заболеваниями;

7) порядок взаимодействия с фармацевтическими компаниями по стимулированию разработок и внедрения новых лекарственных средств для лечения и реабилитации больных с редкими наследственными заболеваниями (специальные законодательные акты, предоставляющие определенные льготы компаниям-разработчикам, стимулирующие интерес науки и бизнеса к инновационным биотехнологическим разработкам в этой области);

8) взаимодействие с международными орфанными организациями (NORD, EURORDIS, научные организации, фармацевтические компании и др.);

9) взаимодействие с некоммерческими, негосударственными, добровольными организациями здравоохранения и объединениями пациентов с редкими заболеваниями;

10) разработка системы государственного страхования лиц, страдающих «сиротскими» (орфанными) болезнями.

Для решения проблемы редких болезней предлагаются общественные национальные программы, федеральное регулирование, политика поддержки создания лекарств

Таблица 5. Примеры «ультрасиротских» лекарств (С. McGabe и соавт ., 2005) [3]

Заболевание Лекарство Статус Расходы на 1 больного в год, англ. фунты

Врожденный дефицит сукразы-изомальтазы Сакрозидаза (sacrosidasa) Зарегистрировано 3800

Эссенциальная тромбоцитопения Анагрелид (Anagrelide) Зарегистрировано 4295

Гастроинтестинальные стромальные опухоли Иматиниб (Imatinib) Зарегистрировано 28 500

Болезнь Гоше Миглустат (Miglustat) Зарегистрировано 58 400

Болезнь Гоше Имиглюцераза (Imigucerasa) Зарегистрировано 70 100

Болезнь Фабри Агалзидаза (Agalsidasa) Зарегистрировано 109 600

Мукополисахаридоз 1 типа Ларонидаза (Laronidasa) Зарегистрировано 311 000

Наследственная тирозинемия (1) Орфадин (Orphadin) Зарегистрировано неизвестно

Синдром Хантера Идурсульфатаза (Idurisulfatase) Зарегистрирован неизвестно

Мукополисахаридоз, 6 типа Ариплаза (Aryplasa) Зарегистрирован неизвестно

Болезнь Нимана—Пика OGT 923 Начальная стадия клинических испытаний неизвестно

для редких болезней, научных исследований, гранты, сокращение налогов и др. [11].

Несомненную пользу для России принесло бы создание государственных и региональных целевых программ, утверждение стандартов по лечению орфанных болезней, решение вопроса о государственном лекарственном страховании, рассмотрение целевых федеральных субвенций субъектам РФ и др. Актуализация внимания к проблеме редких наследственных заболеваний в России и выработка объективных критериев для формирования регистра данной группы заболеваний станут первым шагом к решению вопросов редких наследственных заболеваний, встречающихся в детском возрасте и у взрослых.

Статья опубликована при финансовой поддержке ООО «Новартис Фарма» (Россия) в соответствии с внутренними политиками общества и действующим законодательством Российской Федерации. ООО «Новартис Фарма», его работники, либо представители не принимали участия в написании настоящей статьи, не несут ответственности за содержание статьи, а также не несут ответственности за любые возможные относящиеся к данной статье договоренности либо финансовые соглашения с любыми третьими лицами. Мнение ООО «Новартис Фарма» может отличаться от мнения автора статьи и редакции.

311443/HEOR/A4/10.14/5000

ЛИТЕРАТУРА

1. Общеевропейский портал по редким заболеваниям Orphanet: www.orpha.net.

2. Stakisaitis D., Spokiene I., Juskevicius J. et al. Access to information supporting availability of medicines for patients suffering fron rare diseases looking for possible treatment: the EuOrphan Service. Medicina (Kaunas) 2007; 43 (6): 441—446.

3. McGabe C, Claxton K, Tsuchiya A. Orphan drugs and the NHS: should we value rarity? BMJ 2005; 331: 1016—1019.

4. Ньюссбаум Р.Л., Мак-Иннес Р., Виллард Х.Ф. Медицинская генетика. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2010; 624.

5. Спицын В.А. Экологическая генетика человека. М.: Наука; 2008; 503.

6. Гинтер Е.К. Медицинская генетика. М.: Медицина; 2003; 448.

7. Бочков Н.П., Захаров А.Ф., Иванов В.И. Медицинская генетика. М.: Медицина; 1984; 368.

8. Официальный сайт Минздрава России: www.minzdrav.ru.

9. Orphanet Report Series — Prevalence of rare diseases: Bibliographic. 2014 May 1. Available from: URL: www.orpha.net/or-phacom/cahiers/docs/GB/Prevalence_of_rare_diseases_by_ alphabetical_list.pdf.

10. Федеральные клинические рекомендации (Протоколы) по диагностике и лечению редких (орфанных) заболеваний Российского общества медицинских генетиков. [Электр. ресурс] : http://med-gen.ru/romg/romg_recommendationmed-gen.ru/romg/romg_recommendation.

11. Seoane-Vazquez E., Rodriguez-Monguio R., Szeinbach S.L. et al. Incentives for orphan drug research and development in the United States. Orphanet J Rare Dis 2008; 3: 33.

Поступила 22.10.2014