CC BY
247
© Я.С. ЦИММЕРМАН, 2013
УДК 615.281.015.8:579.835.12:579.252.53
ПРОБЛЕМА РАСТУЩЕЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ МИКРООРГАНИЗМОВ К АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ И ПЕРСПЕКТИВЫ ЭРАДИКАЦИИ HELICOBACTER PYLORI
Я.С. Циммерман
ГБОУ ВПО Пермская медицинская академия им. акад. Е. А. Вагнера
Представлены современные данные о растущей резистентности бактерий к применяемым антибактериальным препаратам, которая приобрела глобальный характер, опасности утраты эндосимбиотных бактерий для жизнедеятельности организма человека, причинах и последствиях роста антибиотикорезистентности и механизмах ее развития. Дана краткая характеристика некоторых групп современных антибактериальных средств, перечислены способы повышения эффективности антибиотикотерапии и ее побочные эффекты. Всесторонне обсуждаются схемы эрадикации Helicobacter pylori-инфекции, рекомендуемые Маастрихтским консенсусом, и допущенные просчеты, которые привели к критическому уменьшению их эффективности. Кроме того, сделано частное замечание, касающееся терминологии.
Ключевые слова: Helicobacter pylori; антибактериальная терапия; побочные эффекты.
THE PROBLEM OF GROWING RESISTANCE OF MICROORGANISMS TO ANTIBIOTIC THERAPY AND PROSPECTS FOR HELICOBACTER PYLORI ERADICATION
Ya.S. Tsimmerman
E.A. Vagner Perm State Medical Academy
The problem of growing resistance of microorganisms to antibiotic therapy acquires increasingly greater significance as threatening the loss of endosymbiotic bacteria. The causes, mechanisms, and consequences of this phenomenon are considered. Several groups of modern antibiotic drugs are characterized along with the methods for improving their efficacy and preventing side effects. The schemes for Helicobacter pylori eradication as recommended by the Maastricht consensus are discussed in conjunction with major mistakes accounting for marked reduction of their effectiveness. Terminological issues are briefly considered.
Key words: Helicobacter pylori; antibiotic therapy; side effects.
Науке известны десятки тысяч бактерий; кроме того, существует еще значительное количество неизвестных. Огромное количество видов бактерий сосуществует с макроорганизмом по принципу мутуализма (взаимной пользы) или комменсализма (компромисс: commensal — сотрапезник). Безусловно, патогенных для человека бактерий установлено несколько сотен [1].
Впервые антибиотики стали применять для борьбы с бактериальной инфекцией в середине XX века. Их создание (это очевидно) стало благом для человечества, позволив сохранить здоровье и жизнь многим миллионам людей.
Вместе с тем антибиотики и другие антибактериаль-ньш препараты (АБП) одновременно с уничтожением (эрадикацией) болезнетворных бактерий ликвидируют и эндосимбионтную микрофлору, необходимую для нормальной жизнедеятельности организма человека. При этом созданный в процессе эволюции и естественного отбора нормобиоценоз, занимающий в макроорганизме определенные экологические ниши (биотопы), оказался под угрозой уничтожения [2].
Опасность утраты эндосимбионтных бактерий под влиянием повсеместного, часто бесконтрольного и необоснованного применения АБП с широким спектром антибактериальной активности заключается в постепенном исчезновении биологически целесообразных симбиозов макроорганизма с бактериями. А это неизбежно влечет за собой снижение синтеза естественных иммуностимуляторов и, следовательно, обусловливает неполноценность иммунной системы и в конечном счете развитие иммунодефицитных состояний.
Следует также учитывать существование эволюци-онно-экологического антагонизма между бактериями и вирусами, благодаря которому между человеком и виру-
сами образуется «буферное звено», состоящее из эндо-симбионтных бактерий, которое препятствует непосредственному контакту макроорганизма с вирусами. Бактерии обладают способностью сдерживать активность вирусов за счет образования ими нуклеолитических энзимов (ДНКазы и РНКазы), растворяющих вирусную нуклеиновую кислоту. При уничтожении эндосимби-онтных бактерий АБП это «буферное звено» исчезает, что обусловливает возможность непосредственного контакта человека и вируса и распространения вирусных инфекций [2].
Одной из наиболее насущных проблем современной антибактериальной терапии стала ежегодно растущая устойчивость (резистентность) болезнетворных бактерий к применяемым для их эрадикации АБП. Это привело к постепенной убыли эффективных АБП и глобальному распространению антибиотикорезистентности [5].
Последствием распространения болезнетворных бактерий, резистентных к АБП, стал неуклонный рост числа заболеваний бактериальной природы, которые еще недавно успешно лечились. Так, резко возросла летальность при сепсисе (до 70%), при туберкулезе и пневмониях, поскольку их возбудители приобрели резистентность к применяемым для их эрадикации АБП [2].
Бесконтрольное и необоснованное применение антибиотиков, которое, по данным ВОЗ, достигло 50% в стационарах и 70% в поликлиниках, нарушило хрупкое равновесие между человеком и колонизирующими его организм эндосимбионтными бактериями, где стали встречаться вирусы, микоплазмы, хламидии, L-формы бактерий [2, 3]. Фактически произошло радикальное изменение традиционной микрофлоры человека, а привычный для него микромир трансформировался в чуждый человеку и враждебный ему мир бактерий-мутантов
и вирусов [3]. Не случайно в последнее время все чаще стали появляться публикации, озаглавленные: «Антибиотики как угроза» [4].
Причины роста антибиотикорезистентности
Среди главных причин распространения резистентности болезнетворных бактерий к АБП называют:
• неправильный выбор и применение АБП (например, назначение антибиотика с широким спектром действия в тех случаях, когда следовало бы назначить АБП с узким спектром действия);
• эмпирическую антибактериальную терапию с использованием неадекватных доз и/или необоснованное сокращение или удлинение курса лечения антибиотиками;
• фактическое отсутствие в последнее время разработок принципиально новых групп (классов) АБП [13];
• распространение полирезистентности болезнетворных бактерий вследствие выработки ими Р-лактамаз [7].
Указывают также на ряд дополнительных причин:
• применение АБП с профилактической целью, что приводит к селекции резистентных штаммов микроорганизмов [8];
• самостоятельное приобретение населением АБП и самолечение при различных заболеваний без консультации врача (в 33,2% случаев);
• отсутствие у многих врачей специальных знаний о рациональном применении АБП;
• применение АБП при вирусных инфекциях (гриппе, острой респираторной вирусной инфекции и др.), при которых они неэффективны;
• легкость возникновения у бактерий генных мутаций: приспособляемость одноклеточных микроорганизмов фактически беспредельна [2, 14];
• распространенность среди людей врожденных и особенно приобретенных (вторичных) иммунодефицит-ных состояний, способствующих развитию антибиоти-корезистентности у бактерий [16];
• несоблюдение пациентами протокола лечения [10]: чем проще протокол лечения, тем выше приверженность пациента к его соблюдению [11];
• использование антибиотиков в сельском хозяйстве (например, при выращивании скота: в 50% случаев) [9].
Большинство исследователей признают, что антибио-тикорезистентность достигла уже критического уровня и имеет тенденцию к дальнейшему распространению, в том числе на новые АБП,—она стала глобальной проблемой [9]. Особую опасность представляет полирезистентность бактерий к АБП [10].
Основным критерием роста резистентности бактерий к АБП служат не столько клинические данные, сколько минимальная подавляющая концентрация (МПК) и режим дозирования АБП: доза препарата и продолжительность курса лечения [12, 17]. Эрадикация микроорганизмов становится эффективной только тогда, когда доза АБП превышает МПК в 2—3 раза. В этих условиях вероятность киллинга (уничтожения) бактерий очень велика [12].
Еще один важный фактор эффективности АБП — наличие у него постантибиотического (персистирующего) действия. Этот показатель определяется временем, в течение которого отсутствует рост бактерий после отмены АБП [12].
Изучены механизмы развития резистентности бактерий к АБП, ведущими из которых являются:
• снижение или утрата бактериями способности к связыванию с конкретным АБП при сохранении ими функциональной активности;
• инактивация АБП;
• активное выведение АБП из микробной клетки (эфлюкс);
• нарушение проницаемости внешних структур микробной клетки [15].
Краткая характеристика некоторых групп (классов) антибактериальных препаратов
Макролидные антибиотики (кларитромицин, ази-тромицин, рокситромицин и др.) используются с 1952 г. (эритромицин). Отличаются высокой биодоступностью (30—65%), длительным периодом полувыведения, способностью легко проникать в ткани (особенно ази-тромицин). Оказывают прямое противовоспалительное действие, преимущественно бактериостатическое действие на грамположительные кокки (стрептококки, стафилококки) и на внутриклеточные микроорганизмы (легионеллы, микоплазмы, хламидии). Кларитромицин характеризуется высокой активностью в отношении инфекции Helicobacter pylori (HP), кислотоустойчиво-стью, высокой концентрацией в тканях, длительным периодом полувыведения (Т1/2, составляющим 3—7 ч) и хорошей переносимостью. До за: 500 мг 2 раза в сутки; курс 7—10 дней [11, 18—20]. Азитромицин отличается высокой биодоступностью (40%), высоким содержанием в тканях, длительным периодом полувыведения (Т1/2 до 55 ч), что позволяет назначать его 1 раз в сутки и использовать короткие курсы лечения (1—5 дней); дает продолжительный постантибиотический эффект (5—7 дней после отмены); хорошо переносится; активен в отношении HP. Доза: 500 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней [11, 18, 20—22].
Фторхинолоны (левофлоксацин, ципрофлоксацин, норфлоксацин и др.). Препараты активны при стрептококковой (Streptococcus pyogenes, S. viridans) и стафилококковой (Staphylococcus aureus и др.) инфекции, при инфицировании Enterobacteriaceae (Escherichia coli и др.). Действуют и на грамотрицательную микрофлору (Clostridium perfringens, Peptostreptococcus и др.). Оказывают бактерицидное действие, вызывая концентра-ционно-зависимую гибель бактерий, дают умеренный постантибиотический эффект; хорошо переносятся; длительно циркулируют в крови, превышая МПК в течение суток; легко проникают в ткани. Биодоступность достигает 100%, Т1/2 составляет 6—8 ч. Левофлоксацин активен в отношении HP, обладает благоприятным профилем безопасности [11, 20, 22, 23, 26].
Производные нитроимидазола (метронидазол, ти-нидазол и др.). Отличаются высокой активностью против анаэробов и HP (в комбинации с кларитромицином), Clostridium difficile, Peptostreptococcus, Bacteroides и про-тозойной инвазии (лямблии, амебы и др.). Биодоступность достигает 80%, Т1/2 составляет 6 — 8 ч. Доза: 500 мг 2—3 раза в сутки; курс лечения 7—14 дней [20, 24, 56].
Производные нитрофурана (фуразолидон, нифу-роксазид или нифурател и др.). Обладают широким спектром антибактериальной и антипаразитарной активности, в том числе в отношении штаммов бактерий, устойчивых к антибиотикам; к ним очень редко развивается резистентность микрофлоры, в том числе HP. Вместе с тем у нитрофурановых производных довольно высока частота побочных эффектов. Фуразолидон действует преимущественно на грамотрицательные бактерии, а также на лямблии и т. п. Нифуроксазид (эрсефурил, нифурател) эффективен и в отношении ряда грамполо-жительных бактерий, не всасывается в желудочно-кишечном тракте. Эффективен при HP-инфекции (как и фуразолидон). Дозы: фуразолидон по 100 мг 3—4 раза в сутки, нифуроксазид по 200 мг 3—4 раза в сутки; курс лечения 7—10 дней [27—30].
Карбапенемы (имипенем, меропенем, эртапенем). Их часто именуют препаратами выбора или резерва. Это группа ß-лактамных антибиотиков с широким спектром антибактериальной активности (грамотрицательные и
грамположительные бактерии, анаэробы и др., в частности E. coli, Klebsiella, Proteus mirabilis, Pseudomonas аeruginosa и др.), способных к продуции Р-лактамаз (ESBL: Entended Spectrum Beta-Lactamase). Известны 4 группы Р-лактамаз; их гены входят в состав интегро-нов, локализованных на хромосомах или в плазмидах. Основным механизмом резистентности этих бактерий к Р-лактамным антибиотикам является продукция ими Р-лактамаз, однако к карбапенемам у них резистентность не вырабатывается.
В настоящее время используют следующие карбапе-немы: меропенем или циластатин и имипенем и новый препарат этой группы — эртапенем; они обеспечивают предсказуемое подавление жизнедеятельности разнообразных бактерий. Эффективность меропенема и ими-пенема сопоставима. Новый препарат эртапенем отличается более высокой активностью при полимикробных инфекциях брюшной полости и более длительным периодом полувыведения. В трудных случаях рекомендуется комбинация карбапенемов с аминогликозилами (тобра-мицин). Дозы: имипенем назначают внутривенно капель-но по 500—1000 мг 3 раза в сутки в 100 мл 5% глюкозы или внутримышечно по 500—750 мг 2 раза в сутки, ме-ропенем вводят внутривенно капельно в течение 30 мин по 500—1000 мг 3 раза в сутки, эртапенем назначают по 1000 мг 1 раз в сутки в виде инфузии [31—34].
В связи с растущим распространением устойчивости микроорганизмов к антибактериальной терапии карба-пенемы считают «последней линией (бастионом) обороны». Пока неизвестны антибиотики, способные заменить карбапенемы [12, 13, 31—34].
При лечении инфекций, возбудителями которых являются Enterococcus faecalis и E. faecium, рекомендуется назначение ванкомицина или тейкопланина, а при наличии резистентности к ним — линезолида (из группы оксазолидинонов) в дозе 400—600 мг 2 раза в сутки внутрь или внутривенно [35].
При метициллинрезистентных штаммах стафилококков используют даптомицин (циклический монопептидный антибиотик, действующий только на грамположи-тельные микроорганизмы) или цептобипрол (цефало-спориновый антибиотик). Эти препараты обеспечивают достижение эффекта и при лечении инфекций, вызванных мультирезистентными грамположительными бактериями; их недостаток — высокая стоимость [1].
Способы повышения эффекта антибактериальной терапии
Предложены различные способы повышения эффективности и безопасности антибактерильных средств. Назовем основные из них.
♦ «Продление жизни» уже существующих антибиотиков, способных подавлять жизнедеятельность бактерий, но при этом не наносить вреда эукариотическим клеткам макроорганизма [13]. Важно обеспечить соблюдение строгой политики использования АБП, назначая их только при наличии научно обоснованных показаний.
♦ Оптимизация режима дозирования АБП (величина дозы, кратность приема, продолжительность курса лечения).
♦ Использование обоснованных комбинаций АБП с разным спектром антибактериальной активности.
♦ Предварительное определение чувствительности выделенных штаммов микроорганизмов к конкретным АБП. (В России фактически не определяется устойчивость бактерий к АБП [5].)
♦ Знание предикторов неэффективной эрадикации (predict — предсказание).
♦ Сочетанное применение АБП и иммуномодулиру-ющих средств (имунофана, гепона, галавита, тактивина, левамизола и др.) [8, 41—44]. Болезнь развивается толь-
ко тогда, когда подавлены (истощены) защитные (адаптационные) реакции макроорганизма [40].
♦ Включение в комплекс с АБП пре- и пробиотиков (синбиотиков) [37—39, 45].
♦ Создание принципиально новых АБП.
♦ Создание вакцин, обеспечивающих активный иммунитет против болезни, вызываемой конкретным инфекционным агентом (в том числе против НР-инфекции) [6—8, 12, 15, 35, 36].
Перечисленные выше предложения получили наименование «Стратегии оптимизации антибактериальной терапии» (Antibacterial stewardship) [12].
Рекомендация плановой ротации АБП и/или их соче-танного применения исходит из того, что замена одного антибактериального препарата на другой должна обеспечить повышение селективного давления на микроорганизм [6, 39]. Безусловно, имеет значение и качество АБП (например, низкое качество некоторых дженери-ков, их субстандартность, фальсификация лекарств и
др) [7].
Побочные (нежелательные) эффекты (реакции) антибактериальной терапии
АБТ является причиной развития до 30% всех побочных реакций лекарственных средств [46].
При анализе нежелательных (побочных) эффектов АБП наиболее информативны ретроспективные (случай—контроль) и проспективные (когортные) исследования, использующие статистические методы объединения результатов (метаанализ) [47, 48].
Наиболее частые побочные эффекты АБТ:
♦ Нарушения функции желудочно-кишечного тракта: диарея, дискомфорт в брюшной полости и абдоминальная боль; диспепсические явления (тошнота, реже рвота, извращение вкусовых ощущений — металлический привкус во рту и др.); дисбиоз кишечника и др. (17,5—73,5%).
♦ Развитие реакций кожных покровов: аллергические реакции (крапивница, отек Квинке), экзантема и др. (12—41%).
♦ Гематологические нарушения: миелотоксичность; эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропе-ния (15,4—42,9%).
♦ Гепатотоксичность: повышение активности амино-трансфераз, внутрипеченочный холестаз и др. (9—24%).
♦ Общие симптомы: общая слабость, быстрая утомляемость, головная боль, головокружение и др. (16,7— 34,2%).
♦ Прочие эффекты: анафилактоидные реакции, не-фротоксичность; хондро- и артропатии; реакции фотосенсибилизации (эритема, чувство жжения и т. п.) [18, 36, 46, 61].
Инфекция Helicobacter pylori: обоснованность методов ее эрадикации и их эволюция
В 1983 г. австралийские исследователи J. Warren и B. Marshall обнаружили в антруме желудка у больных хроническим гастритом (ХГ) неизвестную ранее бактерию, названную вначале Campylobacter pyloridis, а затем переименованную в Helicobacter pylori [49, 50].
НР — это грамотрицательная спиралевидная кислотоустойчивая неинвазивная бактерия, снабженная на одном своем конце 4—5 жгутиками, с помощью которых она способна перемещаться в поверхностном слое слизи в поисках оптимальных условий для ее жизнедеятельности (уровень рН, осмолярность и др.).
По данным молекулярно-биологических исследований, «возраст» НР не превышает 10—11 тыс. лет [63].
Ретроспективное изучение публикаций микробиологов в разных странах позволило установить, что первое упоминание о присутствии в желудке спиралевидных бактерий относится к 1906 г.
Как было установлено, НР способны колонизировать только желудок человека: слой поверхностной слизи, однослойный поверхностный эпителий (между ворсинками) и межклеточное пространство (за счет разрушения контактов между клетками). В подэпителиальном пространстве и в эпителии желудочных желез их, как правило, не обнаруживают.
Образуя фермент уреазу, НР расщепляют мочевину, входящую в состав пищи, окружая себя (наподобие облака) аммиаком (щелочь), и тем самым защищаются от бактерицидного действия кислого желудочного сока. А синтезируемый НР фермент протеаза (муциназа) разрушает гликопротеины желудочной слизи, облегчая им проникновение к эпителиальному покрову желудка. Таким образом, жизнедеятельность НР ограничивается желудочным компартментом. Ни на многослойном плоском эпителии пищевода, ни на цилиндрическом эпителии кишечника НР существовать не могут.
Эпидемиологическими исследованиями установлено, что НР-инфекция широко распространена в мире: до 60% популяции на всех континентах и во всех этнических группах населения инфицировано НР.
Спектр патологических изменений в желудке, обусловленных НР-инфекцией, представлен деструкцией пристеночной слизи, дегенерацией и некрозом эпители-оцитов, разрушением межклеточных контактов, развитием воспалительного процесса. Излюбленным местом колонизации слизистой оболочки желудка НР является антральный отдел, но при определенных условиях (атрофический процесс в фундальном отделе) НР могут распространяться в антрокардиальном направлении, заселяя фундальный отдел.
К настоящему времени установлена этиологическая роль НР в развитии антрального неатрофического ХГ (типа В), в патогенезе НР-ассоциированной язвенной болезни (ЯБ) и дистального рака желудка (РЖ), а также мальтомы (MALT-лимфомы) желудка низкой степени злокачественности. Частота НР-ассоциированного ХГ составляет 60—75%, ЯБ — 12—15%, РЖ — 1%, мальтомы желудка — 0,5% [62]. Вместе с тем доказано, что нередко встречаются и НР-негативные формы ЯБ (20—30% дуоденальных и 40—50% желудочных) [57—59]. Не связан с НР-инфекцией и проксимальный (кардиальный) РЖ [50]. Таким образом, участие НР в развитии ЯБ и РЖ не является обязательным — это мультифакториальные заболевания, в патогенезе которых важную роль играют также другие факторы внешней среды и наследственная отягощенность по ЯБ и РЖ. Что касается роли инфекционного фактора (НР) в развитии ХГ, ЯБ и РЖ, то нельзя не учитывать, что слизистую оболочку желудка (СОЖ) при этих заболеваниях колонизирует, помимо НР, и другая мукозная микрофлора (стрептококки, стафилококки, микрококки, грибы рода Candida и др.), обладающая адгезивно-стью, вирулентностью и инвазивностью (в отличие от НР). Поэтому правильно говорить не о геликобакатери-озе, а о дисбактериозе желудка [45, 68, 69].
Согласно предложенной нами концепции взаимоотношений НР-инфекции и макроорганизма, изначально НР были комменсалами и комфортно сосуществовали с человеком («хозяином») в течение многих тысячелетий, не причиняя ему никакого вреда. Лишь с началом «эры антибиотиков» (середина XX века) и (особенно) после открытия НР (1983) и провозглашения стратегии на их тотальное уничтожение (test and treat strategy) под влиянием АБП часть HP в результате многочисленных мутаций приобрела резистентность к антибиотикам, а часть — островки патогенности (pathogenecity-associ-ated island — PAI), содержащие гены цитотоксичности (CagA, VacA, IceA и др.), и стала угрожать здоровью человека [51, 52].
Вместе с тем не удалось доказать связь цитотоксиче-ских штаммов НР с конкретными гастродуоденальными заболеваниями: ульцерогенных, канцерогенных и штаммов НР в природе не существует [70].
По мнению известного исследователя этой проблемы M. Blaser [53—56], НР являются частью микробиоценоза человека и в зависимости от конкретных условий (обстоятельств) могут выступать в качестве и комменсалов, и патогенов.
До недавнего времени считали, что благодаря бактерицидному действию желудочного сока микрофлора, проникшая в желудок, погибает в течение 30 мин, однако современными методами микробиологического исследования было доказано, что это не так. Частота обнаружения различной мукозной микрофлоры в желудке у здоровых людей составляет 103—104/мл (3 КОЕ/г), в том числе в 44,4% обнаружены НР (5,3 КОЕ/г), в 55,5% — стрептококки (4 КОЕ/г), в 61,1% — стаффилококки (3,7 КОЕ/г), в 50% — лактобактерии (3,2 КОЕ/г), в 22,2% — грибы рода Candida (3,5 КОЕ/г). Кроме того, высеяны бактероиды, коринебактерии, микрококки и другие бактерии в количестве 2,7—3,7 КОЕ/г. Следует заметить, что НР определялись только в ассоциации с другими бактериями. Среда в желудке оказалась стерильной у здоровых людей только в 10% случаев [64, 66].
По происхождению микрофлору желудка условно разделяют на саливарно-назальную (тип 1) и фекальную (тип 2) [64, 66]. В 2005 г. в желудке здоровых людей обнаружены штаммы лактобактерий, приспособившихся (подобно НР) к существованию в резко кислой среде желудка: Lactobacillus gastricus, L. antri, L. kalixensis, L. ultunensis [67].
При различных заболеваниях (ХГ, ЯБ, РЖ) количество и разнообразие видов бактерий, колонизирующих желудок, существенно возрастают. При ХГ наибольшее количество мукозной микрофлоры обнаружено в антральном отделе, при ЯБ — в периульцерозной зоне (в воспалительном валике). Причем нередко доминирующее положение занимают не НР, а стрептококки, ста-филлококки, энтеробактерии, микрококки, лактобакте-рии, грибы рода Candida [68, 69].
В 1987 г. в Европе была создана Международная группа по изучению НР (European Helicobacter Study Group — EHSG), которая, начиная с 1996 г., периодически публикует обновленные рекомендации по диагностике и лечению НР-ассоциированных заболеваний, названные рекомендациями Маастрихтского консенсуса (МК). К сегодняшнему дню опубликовано уже 4 МК (последний, МК-4, в 2011 г.). Фактически эта группа ученых монополизировала право определять стратегию и тактику анти-НР-терапии.
Считаем необходимым заметить, что согласительные совещания типа МК (consensus — согласие) не вписываются в базисные принципы доказательной медицины, поскольку не предполагают необходимости клинического мышления и анализа научно-клинической информации; врач становится простым техническим исполнителем рекомендаций согласительного совещания [71].
Кроме того, в рекомендациях МК допущен ряд серьезных просчетов, которые способствовали быстрому распространению резистентных к лечению штаммов НР и селекции его цитотоксических штаммов, опасных для здоровья человека.
♦ Составители МК рекомендуют стратегию тотального уничтожения HP: «Выявлять и уничтожать!». Эта ошибочная стратегия проявляется в том, что эрадика-цию НР рекомендуют проводить не только при НР-ассоциированных формах ХГ, ЯБ и мальтомы желудка, а также после операции по поводу РЖ, где значение НР-инфекции в той или иной мере подтверждено доказательными исследованиями, но и при гастроэзофа-
геальной рефлюксной болезни, синдроме функциональной (гастродуоденальной) диспепсии и так называемой НПВС-гастропатии. И это несмотря на многочисленные доказательные исследования, установившие независимость их развития и клинического течения от НР-инфекции [78—80].
♦ МК предлагает проводить эрадикацию НР и у здоровых бактерионосителей с оговоркой: «по желанию пациента», возлагая решение вопроса об эрадикации НР на людей, не имеющих медицинского образования, что недопустимо [72]. Совершенно очевидно, что эра-дикация НР у здоровых людей ничем не оправдана и нереальна, так как невозможно осуществить эрадикаци-онную терапию у 3,5—4 млрд здоровых людей, инфицированных НР. Кроме того, массовая эрадикация НР у здоровых людей неизбежно вызовет катастрофическое и необратимое распространение штаммов НР, резистентных к АБП.
♦ ЕББО произвольно установила заведомо заниженный рубеж (нижнюю границу) эффективной эрадикации НР (80%). Очевидно, что именно «выжившие» после курса эрадикационной терапии НР (до 20%) — это и есть резистентные к лечению штаммы, которые после уничтожения более чувствительных к АБП бактерий начинают стремительно размножаться на освободившейся от менее «удачливых конкурентов» территории и дают потомство, состоящее из резистентных к АБП штаммов НР.
♦ На протяжении всех лет существования МК (с 1996 г.) его составители рекомендуют для эрадикацион-ной терапии фактически одни и те же АБП (кларитро-мицин, амоксициллин, метронидазол, тетрациклин или доксициклин), игнорируя известную закономерность: чем чаще используют тот или иной АБП, тем быстрее развивается к нему резистентность микроорганизмов [4, 73]. Утверждение некоторых авторов, будто к амокси-циллину резистентность НР фактически не развивается [17], было опровергнуто доказательными исследованиями зарубежных ученых [7, 75].
♦ В последнее время в разных странах резистентность НР к метронидазолу достигла 53—77%, к клари-тромицину — 24—43,8%, к амоксициллину — 26%, к доксициклину — 33,3% и ежегодно продолжает нарастать [76, 77]. В связи с этим весьма актуален призыв более ответственно относиться к расширению показаний для проведения эрадикации НР. Мировое сообщество должно осознать опасность пассивного отношения к возникновению и распространению резистентности бактерий к АБП, так как это неизбежно приведет к проигрышу человека в борьбе с болезнетворными бактериями на популяционном уровне [15]. Так, в рекомендациях МК количество АБП, включенных в схемы эрадикации НР, постепенно увеличивалось с 2 до 3, доза ингибиторов протонной помпы (ИПП), кларитромицина и ампи-цилллина — в 2 раза, частота приема различных препаратов в схемах лечения стала варьировать с 2 до 4 раз в сутки, а продолжительность курса эрадикации увеличилась с 7 до 10 и 14 дней [82].
Опасная тенденция к эскалации количества и дозы АБП, кратности их приема и продолжительности курса эрадикационной терапии не только существенно повышает стоимость курса лечения, который становится недоступным для основной массы людей с низкими доходами, но и значительно затрудняет пациентам соблюдение протокола лечения, увеличивает частоту побочных (нежелательных) эффектов анти-НР-терапии (в 2 раза и более) и усугубляют их выраженность, а также способствует дальнейшему росту резистентности НР к АБП и селекции цитотоксических штаммов НР.
Трехкомпонентные (тройные) схемы эрадикаци НР (ИПП в стандартной дозе + кларитромицин по 500 мг + амоксициллин по 1000 мг или метронидазол по 500 мг
2 раза в сутки в течение 7 дней) получила название терапии первой линии (first-line therapy).
Четырехкомпонентная схема эрадикации НР, или квадротерапия (ИПП в стандартной дозе + висмута трикалия дицитрат или де-нол по 120 мг 4 раза в сутки + тетрациклин по 500 мг 4 раза в сутки или док-сициклин по 200 мг 2 раза в сутки + фуразолидон по 100 мг 4 раза в сутки в течение 7 дней) названа терапией второй линии (second-line therapy). В то же время различные схемы эрадикации НР, предложенные МК, так и не смогли решить проблему резистентности НР к АБП. Уже к 2002 г. эфффективность лечения снизилась до критического уровня: при назначении тройных схем эрадикации до 43—50%, при квадротерапии до 68—69% [24].
В связи с этим во всем мире начались поиск и апробация альтернативных схем эрадикации НР с помощью резервных АБП, ранее не использовавшихся для этих целей: макролидов (азитромицин, рокситромицин), фторхинолонов (левофлоксацин, спарфлоксацин), ни-трофурановых производных (нифуроксазид или эрсефу-рил), нитротиазоламидов (нитазоксамид), рифабутина и др. Эту альтернативную анти-НР-терапию стали называть терапией спасения (rescue therapy), хотя правильнее было бы назвать ее терапией отчаяния или терапией безысходности (despair therapy).
Кроме того, испытывали эффект вспомогательных лечебных средств: пробиотиков и пребиотиков (синби-отиков), способных предотвратить развитие толстокишечного дисбиоза и его клинически манифестных форм (антибиотикоассоциированной диареи и псевдомембра-нозного колита) и повысить эффект эрадикации (на 10— 12%) за счет феномена микробного антагонизма [37, 38], а также гастропротекторов (капсаицин, нитрат серебра, сукральфат или сукрат — гель для приема внутрь и др.) [52, 81]. Вместе с тем все эти новшевства не смогли радикально решить проблему растущей резистентности НР к АБП, включенным в схемы эрадикации.
В МК-4 (2011) из всех апробированных резервных АБП и вспомогательных лечебных средств рекомендованы только пробиотики и левофлоксацин, но по признанию самих составителей к нему тоже быстро нарастает резистентность НР, что можно было предвидеть, так как сразу же после начала использования нового АБП в схемах эрадикации начинается очередной «виток» селекции резистентных к нему штаммов НР. Нельзя также не учитывать того, что после успешной эрадикации НР в течение ближайших лет чаще всего наблюдается реинфекция слизистой оболочки желудка НР, которая, согласно кумулятивному показателю Каплана—Мейера, уже через 3 года составляет 32 ± 11%, через 5 лет — 82—87%, а через 7 лет — 90,9% [83—85].
Таким образом, перспективы преодолеть растущую резистентность НР к АБП представляются весьма туманными.
Считаем необходимым сделать частное замечание по терминологии. В нашей стране по инициативе руководителя Российской группы по изучению НР И.А. Морозова наличие НР в желудке стали именовать хеликобак-териоз, что неверно. Еще в 1996 г. в журнальной статье, посвященой терминологическим проблемам в гастроэнтерологии, мы указали, что в русской транскрипции все медицинские термины, начинающиеся с латинской буквы «Н», обозначают буквой «Г»: hepatitis (гепатит), hormonum (гормон), histologia (гистология), Hippocrates (Гиппократ) и др. А с русской буквы «Х» начинаются термины, которые по-латыни обозначают буквами «Ch»: cholecystitis (холецистит), Chlamidia (хламидия), chro-mosoma (хромосома) и др. [86]. Таким образом, следует пользоваться термином «геликобактериоз» (а не «хели-кобактериоз»).
Сведения об авторе:
Циммерман Яков Саулович — д-р мед. наук, проф.; тел. (342) 281-27-74.
ЛИТЕРАТУРА
1. Сидоренко С. В. Тенденции в распространении антибиотико-резистентности среди грамположительных микроорганизмов и перспективы их преодоления. Клиническая фармакология и терапия. 2006; 15 (2) 7—13.
2. Черешнев В.А., Морова А. А., Рямзина И.Н. Биологические законы и жизнедеятельность человека (метод многофункциональной восстановительной биотерапии). Россия—Чехия; 2000.
3. Черешнев В.А., Циммерман Я.С., Морова А.А. Причины и последствия разрушения природной экологической системы »макроорганизм—эндосимбиотные бактерии», выработанной в процессе эволюции и естественного отбора. Клиническая медицина. 2001; 9: 4—8.
4. Киселева К.А. Антибиотики как угроза. Коммерсант. Власть. 2000; 25: 40—2.
5. Страчунский Л.С. Состояние антибиотикорезистентности в России. Клиническая фармакология и терапия. 2000; 9 (2): 6—9.
6. Белькова Ю.А., Рачина С.А. Современные подходы к оптимизации антибактериальной терапии в многопрофильных стационарах: мировые тенденции и отечественный опыт. Клиническая фармакология и терапия. 2012; 21 (2): 31—40.
7. Ушкалова Е.А., Хубиева М.Ю., Власов А.М., Глаголев С.В. Проблемы качества, эффективности и безопасности антимикробных средств. Клиническая фармакология и терапия. 2009; 18 (5): 14—8.
8. Алексеев Г.К. Проблема совершенствования антибактериальной терапии. Клиническая медицина. 1999; 3: 4—8.
9. Андреева И.А., Рачина С.А., Петроченкова И.А. и др. Самостоятельное применение антимикробных препаратов населением : результаты многоцентрового исследования. Клиническая фармакология и терапия. 2002; 11 (2): 25—9.
10. Антибиотики в амбулаторной практике ( ред. статья. Клиническая фармакология и терапия. 2000; 9 (2): 10—5.
11. Белоусов Ю.Б., Грацианская А.Н., Татаринов П. А. и др. Применение азитромицина и омепразола в составе эрадикаци-онных схем при хеликобактерной инфекции. Фарматека. 2006; 12: 10—6.
12. Белобородов В.Б. Современные подходы к совершенствованию антимикробной терапии тяжелых инфекций. Клиническая фармакология и терапия. 2005; 14 (2): 10—5.
13. Сидоренко С.В., Тишков В.И., Иванов Д.В., Черкашин Е.А. Устойчивость к карбапенемам — угроза прорыва »последней линии обороны». Клиническая фармакология и терапия. 2005; 14 (2): 16—20.
14. Мироджев Г.К., Мансурова Ф.Х., Ишанкулова Д.М. Клиническое значение генотипирования Helicobacter pylori. Клиническая медицина. 2008; 12: 8—12.
15. Сидоренко С.В. Резистентность микроорганизмов и антибактериальная терапия. Русский медицинский журнал. 1998; 6 (11): 717—25.
16. Блинков И.Л. Проблема Helicobacter pylori: миф и реальность. Клиническая медицина. 1997; 12: 71—4.
17. Маев И.В., Самсонов А. А., Голубев Н.Н. Лечение инфекции Helicobacter pylori. Фарматека. 2012; 2: 11—6.
18. Синопальников А.И., Андреева И.В., Стецюк О.У. Безопасность макролидных антибиотиков: критический анализ. Клиническая медицина. 2012; 3: 23—9.
19. Моисеев С.В. Роль макролидов в лечении инфекций. Клиническая фармакология и терапия. 2003; 12 (2): 33—7.
20. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Современная антимикробная химиотерапия. М.; 2002.
21. Chey W.D., Fisher L., Barnett J. et al. Low — versus high-dose azithromycin triple therapy for Helicobacter pylori infection. Aliment. Pharmacol. Ther. 1998; 12 (12): 1263—7.
22. Nista E.C., Candelli M., Zocco M.A. et al. Levofloxacin-based triple therapy in first-line treatment for Helicobacter pylori eradication. Am. J. Gastorenterol. 2006; 101: 1985—90.
23. Gisbert J.P., Gisbert J.L., Marcos S et al. Third-line rescue therapy with levofloxacin in more effective than rifabutin rescue regimen after 2 Helicobacter pylori treatment failures. Aliment. Pharmacol. Ther. 2006; 24: 845—50.
24. Peitz U., Sulliga M., Wolle K et al. High rate of posttherapeutic resistance after failure of macrolide — nitroimidazole triple therapy to cure — line therapies in a randomized study. Aliment. Pharmacol. Ther. 2002; 16: 315—22.
25. Toracchio S., Capodicasa S., Soraja D.B. et al. Rifabutin-based triple therapy for eradication of Helicobacter pylori primary and secondary resistant to tinidazole and clarithromycin. Dig. Liver Dis. 2005; 37: 11065—85.
26. Яковлев В.П., Изотова Г.Н., Буданов С.В. Клиническая фармакология нового фторхинолона — левофлоксацина. Клиническая фармакология и терапия. 2002; 11 (1): 86—90.
27. ^наныхин С.Ю., Сердюк О.А., Степанова И.И., Косто-рина М.Л. Нифурател содержащая трехкомпонентная схема эрадикации Helicobacter pylori у детей и взрослых: оценка эффективности методом определения НР- антигена. Фарматека. 2009; 13: 55—9.
28. Нижевич А.А., Сатаев В.У., Ахмадеева А.Г. и др. Тройная ни-фурателсодержащая антихеликобактерная терапия 1-й линии. Helicobacter. 2007; 12: 132—5.
29. Fakhery H., Merat S., Hosseini V. et al. Low-dose furosolidone in triple and quatriple regimes of Helicobacter pylori eradication. Aliment. Pharmacol. Ther. 2004; 19: 89—93.
30. Щербаков П.Л., Белоусова Н.Л., Щербакова М.Ю., Кашинков В. С. Применение суспензии нитрофурановых препаратов в комплексной терапии хеликобактериоза. Фарматека. 2010; 15: 114—7.
31. Nordmann P., Poirel L. Emerging carbapenemes in aerobic bacteria. Clin. Microb. Infect. 2001; 7 (Suppl. 1): S59.
32. Solomkin J., Choe K., Christou N. et al. Results of prospective randomized triple-blind study of complicated intraabdominal infection. Clin. Microbiol. Infect. 2001; 7 (Suppl. 1): P1460.
33. Белобородов В.Б. Карбапенемы. Новая информация. Клиническая фармакология и терапия.2001; 10 (2): 43—6.
34. Kuti J., Florea N., Nightingale C., Nicolau D. Pharmacodynam-ics of meropenem and imipenem against Enterobacteriaceae, Acine-tabacter baumannii, and Pseudomonas aeruginosa. Pharmacotherapy. 2004; 24: 8—15.
35. Сидоренко С.В. Клиническое значение антибиотикорезистент-ности грамположительных микроогранизмов. Клиническая фармакология и терапия. 2004; 13 (2): 16—26.
36. Верткин А.Л., Мартынов А.И., Колобов С.В., Безбород-ный С.Д. Побочные эффекты антихеликобактерной терапии: прогностические критерии, их развитие и коррекция. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктоло-гии. 2000; 1: 34—8.
37. Циммерман Я.С., Субботина Л.В., Несчисляев В.А. Антагонизм микроорганизмов и обоснование включения пробиотиков в комплексное лечение Helicobacter pylori-зависимых заболеваний. Клиническая медицина. 2010; 4: 35—42.
38. Шсчисляев В.А., Циммерман Я.С., Ведерников В.Е. и др. Пробиотики в антихеликобактерной терапии. Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2010; 2—3: 219 (М64).
39. Brown E., Nathwa^ D. Antibiotic cycling or rotation, a systematic review of the evidence of efficacy. J. Antimicrob. Chemother. 2005; 55 (1): 6—9.
40. Серов В.В. Общая патология — теория клинической медицины. Клиническая медицина. 1998; 10: 4—6.
41. Ткачева А.Г., Калев О.Ф., Долгушина А.И., Антипина Т.Р.
Влияние бестима на иммунологический статус и клиническое течение язвенной болезни. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2004; 6: 29—33.
42. Циммерман Я.С., Михалева Е.Н. Состояние иммунной системы у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и влияние на нее современной терапии и иммуномодулирующих средств. Клиническая медцина. 2003; 1: 40—4.
43. Арутюнян В.М., Григорян Э.Г., Мкртчян В.А., Гаспарян А.А.
Патогенетическое обоснование иммунофармакотерапии при хроническом гастрите и язвенной болезни. Клиническая медицина. 2000; 2: 52—4.
44. Буторов И.В., Осояну Ю.П., Буторов С.И., Максимов В.В. Иммунологические и патогенетические аспекты применения имунофана при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у лиц пожилого возраста. Терапевтический архив. 2007; 2: 18—22.
45. Чернин В.В., Базлов С.Н., Червинец В.М. Рецидив язвенной болезни и дисбактериоз гастродуоденальной зоны. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2004; 6: 58—62.
46. Рафальский В.В. Нежелательные лекарственные реакции и взаимодействия. Справочник поликлинического врача. 2007; 4: 79—86.
47. Chalmers J., Dickersin K., Chalmers T. Getting to grips with Archie Cochran's agenda. Br. Med. J. 1994; 305: 786—8.
48. Li Wan Po A. Фармакотерапия, основанная на доказательствах. Клиническая фармакология и терапия. 1998; 7 (2): 60—3.
49. Warren J.R., Marshall B J. Unidentified curved bacilli on gastric epithelium in active chronic gastritis. Lancet. 1983; 1: 1273—5.
50. Goodwin C.S., Armstrong J.A., Chilvers T. et al. Transfer of Campylobacter pylori and Campylobacter mustelae to Helicobacter gen nov. as Helicobacter pylori comb. nov. respectively. Int. J. Syst. Bac-teriol. 1989; 39: 397—405.
51. Циммерман Я. С. Человек и Helicobacter pylori: концепция взаимоотношений. Российский журнал гастроэнтерологии, гепато-логии и колопроктологии. 1998; прил. 5: 64—5.
52. Циммерман Я.С., Зиннатуллин М.Р. Концепция взаимоотношений организма человека и Helicobacter pylori. Клиническая медицина. 1999; 2: 52—6.
53. Blaser M.J. Hypothesis: The changing relationships of Helicobacter pylori and humans: Implications for health and disease. J. Infect. Dis. 1999; 179 (6): 1523—30.
54. Blaser M.J. Cost of commensalism (state of the art lecture). In: 6-th United European Gastroenerology Week. 1997; Abstracts in disk.
55. Blaser M.J. Helicobacter are indigenous to the human stomach: Duodenal ulceration is due to changes in gastric microecology in the modern era. Gut. 1998; 43: 721—7.
56. Blaser M.J. Helicobacter pylori: Balance and inbalance. Eur. J. Gas-troentrol. Hepatol. 1998; 10: 15—8.
57. Bytzer P., Taglbjaerd D.S. Helicobacter-negative duodenal ulcer: Prevalence, clinical characteristics and prognosis: Results from a randomized trial with 2-year follow-up. Am. J. Gastroenterol. 2001; 96: 1409—16.
58. Meucci G., di Battista R., Abbiati C et al. Prevalence and risk factors of Helicobacter pylori — negative peptic ulcer: A multicenter study. J. Clin. Gastroenterol. 2000; 31: 42—7.
59. Минушкин О.Н., Аронова О.В. Современный взгляд на проблему эрадикации Helicobacter pylori. Практикующий врач. 2002; 1: 52—4.
60. Hansen S., Melby K.K., Aase S. et al. Helicobacter pylori infection and risk of cardia cancer and non-cardia gastric cancer. Scand. J. Gastroenterol. 1999; 34: 353—60.
61. Артамонов В.Е., Машарова А.А., Городецкий В.В., Верт-кин А.Л. Переносимость и безопасность антихеликобактерных препаратов при лечении язвенной болезни. Клиническая медицина. 2001; 2: 53—7.
62. Маев И.В., Самсонов А.А. Современные стандарты лечения кислотозависимых заболеваний, ассоциированных с Helico-bacter pylori (Материалы консенсуса »Маастрихт-3»). Consilium Medicum. (Прил.: Гастроэнтерология). 2006; 1: 3—8.
63. Achtman M. In: Achtman M., Suerbaum S., eds. Helicobacter pylori: Molecular and cellular biology. Horison Scient. Press, 2001; 311, 328.
64. Бондаренко В.М., Мацулевич Т.В. Дисбактериоз кишечника, как клинико-лабораторный синдром: современное состояние проблемы. М.; 2007.
65. Hill M.G. Microbial metabolism in the digestive tract. New York; 1983.
66. Hentges D.J. Intestinal microflora in health and disease. New York; 1983.
67. Roos S., Engstrand L., Jonsson H. Lactobacillus gastricus sp. nov., Lactobacillus antri sp. nov., Lactobacillus kalixensis sp. nov. and
Lactobacillus ultunensis isolated from human stomach mucosa. Int. J. Syst. Evol. Microbiol. 2005; 55: 77—82.
68. Циммерман Я.С., Ведерников В.Е., Новиков В.Н., Касьянова Н.Л. Микрофлора слизистой оболочки луковицы двенадцатиперстной кишки и ее роль в патогенезе рецидива язвенной болезни. Сибирский журнал гастроэнтерологии, гепатологии. 2001; 12: 61—3.
69. Червинец В.М., Базлов С.Н., Чернин В.В., Стрелец Е.В. Микрофлора периульцерозной зоны у больных язвенной болезнью и ее чувствительность к антибактериальным препаратам. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2002; 1: 37—9.
70. Го М.Ф. (Go M.F.) Инфекция Helicobacter pylori: существует ли связь между генотипом микроогранизма и наличием заболевания? В кн.: Диагностика и лечение заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori: II международный симпозиум. М.; 1999: 2—3.
71. Стецюк О.У, Андреева И.В., Пасечник Е.С. Основные инструменты доказательной медицины. Клиническая фармакология и терапия. 2008; 17 (1): 48—55.
72. Жерлов Г.К., Рудая Н.С., Радзивил Т.Т., Кейан С.В. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, Helicobacter pylori и секреторной иммуноглобулин А до и после операции. Клиническая медицина. 2002; 7: 306—9.
73. Perez-Aldana L., Kato M., Nakagawa S. et al. The relationship between consuption of antimicrobial agents and the prevalence of primary Helicobacter pylori resistance. Helicobacter. 2002; 7: 306—9.
74. Dore M.P., Graham D.Y., Sepulveda A.R. et al. Sensitivity of amoxycillin resistant Helicobacter pylori therapy. A meta-analytical approach. J. Antimicrob. Chemother. 1999; 43: 1803—4.
75. Dore M.P, Piana A., Costa M. et al. Amoxycillin resistance in one reason for failure of amoxycillin—omeprazole treatment of Helico-bacter pylori infection: Results of three randomized controlled studies. Aliment. Pharmacol. Ther. 1998; 12 (7): 635—9.
76. Realdi G., Dore M.P., Piana A et al. Pretreatment antibiotic resistance in Helicobacter pylori infection: Results of three randomized controlled studies. Helicobacter. 1999; 4: 106—12.
77. Шептулин А.А., Киприанис В.А. Диагностика и лечение инфекции Helicobacter pylori: основные положения согласительного совещения «Маастрихт-3». Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2006; 2: 25—8.
78. Laine L., Schoenfeld P., Fennerty M.B. Therapy for Helicobacter pylori in patients with non-ulcer dyspepsia: A meta-analysis of randomized, controlled trials. Ann. Intern. Med. 2001; 134: 361—9.
79. Loffeld R.J.L., Van der Hulst R.W.M. Helicobacter pylori and gas-troesophegeal reflux disease. Association and clinical implications. To treat or not to treat with anti-HP-therapy. Scand. J. Gastroenterol. 2002; 37 ( Suppl. 236): 55—8.
80. De Leest H., Steen K., Lams W. et al. Eradication of Helicobacter pylori has no beneficial effect for prevention of peptic ulcers in patients with long-term NSAID treatment: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology. 2004; 126: 611—6.
81. Циммерман Я.С. Альтернативные схемы эрадикационной терапии и пути преодаления приобретённой резистентности Helicobacter pylori к проводимому лечению. Клиническая медицина. 2004; 2: 9—15.
82. Мегро Ф. (Megraud F). Резистентность Helicobacter pylori к антибиотикам. Российский журнал гастроэнтерологии, гепато-логии и колопроктологии. 2002; 3: 71—8.
83. Peitz U., Hackelberger A., Malfertheiner P. A practical approach to patients with refractory Helicobacter pylori infection or who are reinfected after standard therapy. Drugs. 1999; 57: 905—20.
84. Rollan A., Giancasparo R., Fuster F. et al. The long-term reinfection rate and the course of duodenal ulcer disease after eradication Helicobacter pylori in a developing country. Am. J. Gastroenterol. 2000; 95: 50—6.
85. Бураков И.И. Результаты долгосрочного наблюдения за больными язвенной болезнью, ассоциированной с Helicobacter pylori, после эрадикации микроорганизма. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2002; 3: 45—8.
86. Циммерман Я.С. Терминологические проблемы в гастроэнтерологии. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 1996; 4: 6—10.
Поступила 18.09.12
