CC BY
44
2005 март PEMEDUUM
А.В.ГОЛЬДШТЕЙН, Б.Ф.СЕМЕНОВ, НИИ вакцин и сывороток им. И.И.Мечникова РАМН
Проблема «птичьего гриппа»
И ПАНДЕМИИ ГРИППА В ЧЕЛОВЕЧЕСКОЙ ПОПУЛЯ
ЦИИ
В декабре 2003 г. на птицефермах Южной Кореи были зарегистрированы первые вспышки высокопатогенного гриппа птиц, которые затем отмечались еще в 7 азиатских странах: Вьетнаме, Японии, Таиланде, Камбодже, Китае, Лаосе и Индонезии. Опасения о возможности инфицирования человека гриппом птичьего происхождения в условиях контакта с больными птицами подтвердились регистрацией первых подобных случаев в конце января 2004 г. Лечение оказалось в основном неэффективным, а летальность — крайне высокой.
структуру, обозначаемую ГОШ. Вирус
По данным ВОЗ, по состоянию на 4 октября 2004 г. с начала года всего заболели 43 и умер 31 человек. К счастью, доказательств возможности передачи данного вируса от человека к человеку в настоящее время нет, хотя имеется подозрение, что при определенных условиях она все же может происходить. Подозрение вызвал случай заболевания и последующей смерти 26-летней женщины, которая ухаживала за больной 11-летней дочерью, находившейся в больнице в связи с предположительным диагнозом «птичий грипп». Смерть девочки наступила 8 сентября 2004 г., а 20 сентября скончалась ее мать. Диагноз «птичий грипп» у матери был подтвержден вирусологически, при этом известно, что она не контактировала с дикой или домашней птицей.
Официальные представители органов здравоохранения считают, что передача вируса гриппа птиц от человека к человеку пока остается неэффективной. «До настоящего времени мы не наблюдаем устойчивого распространения вируса от человека к человеку, но вероятность такого развития событий сохраняется, — заявила Мария Чен, официальный представитель Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). — Предполагается, что вирус мог мутировать, что сделало его более способным к передаче от человека к человеку». Вирусологические исследования выделенного у больных птиц и людей вируса показали, что он имеет антигенную
* По материалам Всемирной организации здравоохранения.
данного типа давно известен и часто выделяется у птиц. Однако ранее он не вызывал заболевания у человека. По-видимому, недавно возникшие мутации в геноме данного вируса позволили ему приобрести высокую способность к передаче среди птиц и вирулентность (способность вызывать заболевание) не только у них, но и у человека. В частности, в ходе предыдущей вспышки птичьего гриппа ГОШ в Гонконге в 1997 г., во время которой заболели 18 человек (из них шестеро умерли), было установлено, что высокая патогенность выделенного тогда вируса была обусловлена, в частности, мутацией в гене внутреннего белка вируса гриппа N51, который очень мощно подавлял неспецифический иммунный ответ организма на инфекцию. Исследования механизмов высокой вирулентности и патогенности возникших новых вариантов вируса гриппа птиц ГОШ продолжаются.
Сообщения из Китая о том, что вирус Н5Ш широко распространен среди домашних уток и среди диких птиц, заставляют также предполагать, что данный вирус прочно занимает свою экологическую нишу, и добиться его полного исчезновения с лица планеты будет невозможно. Потенциально весьма важным может оказаться факт, обнаруженный в августе 2004 г. в ходе исследований в Харбинском НИИ ветеринарии (Китай): вирус Н5Ш был выделен от свиней с ферм из различных районов Китая. Как известно, свиньи могут инфицироваться и обычным человечес-
¡I1IHH
The authors, raising the problem of «bird flue» communication, notes that the virus occupies fixedly its ecological niche and it would be impossible to wipe them off from the face of the planet. The joint circulation of bird and human flue viruses in pigs may lead to transgenosis between two types of viruses and the emergence of a «chime-ras» virus of high pathogenicity, as well as high communicability for people, entailing an influenza pandemic. The authors emphasize that at present the global community is not ready to resist this pandemia.
A.V. Goldshtein, B.F. Semyenov,
Mechnikov Scientific Research Institute for Vaccines and Serum, Russian Academy of Medical Sciences. Problems of Bird Flue and an Influenza Pandemic in Human Population.
ким вирусом гриппа, таким, например, как Н3Ш. Подобная совместная циркуляция вирусов гриппа птичьей и человеческой разновидностей у свиней может привести к обмену генетической информацией между двумя разновидностями вируса и появлению «химерного» вируса, имеющего высокую патогенность, а также (в самом неблагоприятном случае) высокую способность к передаче от человека к человеку. При таком развитии событий избежать развития глобальной пандемии гриппа, т. е. заболевания подавляющего большинства населения планеты, будет крайне трудно.
Пандемии, которые возникают с непредсказуемыми интервалами (последняя пандемия, так называемый «русский грипп», была в 1977 г.), всегда характеризуются высокой заболеваемостью и летальностью, а также возникновением социальной нестабильности и экономическими потерями. Консервативные оценки, основанные на математичес-
РШШ1ШМ март 2005
А.В.ГОЛЬДШТЕЙН (слева) и Б.Ф.СЕМЕНОВ, НИИ вакцин и сывороток им. И.И.Мечникова РАМН.
ком моделировании возможной пандемии, предполагают, что число жертв следующей пандемии гриппа может составить от 2 до 7,4 млн. человек. Исследования в области вирусологии гриппа значительно интенсифицировались в 1997 г., когда в Гонконге был зарегистрирован первый в мире случай заражения человека вирусом гриппа птиц Н5Ш. Эти исследования, включая работы по молекулярной биологии и эпидемиологии гриппа, помогли понять механизмы, при помощи которых могут возникать пандемические вирусы. Кроме того, они впервые продемонстрировали, что штамм вируса гриппа Н5Ш может заражать человека без предварительной адаптации в организме других млекопитающих. В связи с этим предполагается, что уничтожение в 1997 г. в течение трех дней всей популяции птиц на птицефермах Гонконга, насчитывающей 1,5 млн. особей, предотвратило возникновение пандемии. Проведенные исследования позволили сформулировать три необходимых предпосылки для начала пандемии:
4 новый подтип вируса гриппа должен быть способен заражать человека;
4 новый вирус должен быть способен размножаться в организме человека и вызывать заболевание;
+ новый вирус должен быть способен эффективно передаваться от одного человека к другому.
Эффективная передача от человека к человеку определяется как непрерыв-
ные цепочки передачи вируса, вызывающие широкомасштабные вспышки в популяции. Среди вспышек гриппа последних лет особую озабоченность вызывают те, что были вызваны подтипом Н5Ш, вследствие тяжести вызываемого им заболевания и высокого уровня летальности. Еще большую тревогу вызывает уникальность ситуации, сложившейся в Азии. Никогда ранее птичий ус гриппа с документированной
способностью заражать человека не вызывал столь широкомасштабных вспышек заболевания среди птиц в таком количестве стран. Эта беспрецедентная ситуация значительно увеличила риск возникновения пандемии гриппа. Пандемический вирус гриппа, способный эффективно передаваться от человека к человеку, может проявиться с помощью двух механизмов: во-первых, реассортации вируса (обмен генетическим материалом между вирусами), которая может возникать в случае одновременного инфицирования человека или свиньи вирусами гриппа Н5Ш и обычным человеческим вирусом гриппа, и, во-вторых, адаптивных мутаций в ходе инфекции у человека. Риск развития событий по любому из указанных вариантов будет сохраняться до тех пор, пока вирус Н5Ш находится в резервуаре животных, в котором он имеет возможность встречаться с человеком и заражать его. Степень риска определяется в первую очередь распространенностью вируса на птицефабриках и частотой его передачи человеку.
Большинство экспертов согласны с тем, что взятие под контроль продолжающихся в настоящее время вспышек на птицефабриках потребует нескольких месяцев или даже лет; некоторые считают, что вирус мог уже стать эндемичным среди птиц, находящихся в условиях частного (домашнего) содержания. Таким образом, мировое сообщество продолжает оставаться на грани возникновения пандемии гриппа. В то же самое время непредсказуемость вирусов гриппа и скорость, с которой может усиливаться их способность к передаче, означают, что время для планирования подготовки к пандемии настало. Хорошее планирование и высокая степень готовности могут уменьшить гигантские негативные последствия пандемии гриппа, и такая возможность не должна быть упущена.
В связи со сложившейся ситуацией 16— 18 марта 2004 г. ВОЗ организовала техническое совещание по готовности к пандемии гриппа. Совещание, на котором присутствовало более 100 экспертов из 33 стран, предложило большой спектр мер, которые могли бы быть использованы ВОЗ и национальными органами здравоохранения как до, так и во время пандемии. Были сформулированы три основные задачи: предотвращать потенциальные пандемии гриппа, а в случае начала возникновения вспышки замедлить распространение инфекции как на уровне стран, так и в международном масштабе, а также снизить обычно высокие заболеваемость, летальность и социальную нестабильность. Также были сформулированы эпидемиологические критерии, обусловливающие смену задач с одних на другие и адаптацию предпринимаемого комплекса мер в ходе развития ситуации.
Многие ключевые характеристики нового пандемического вируса — его патогенность, способность вызывать заболевание в различных возрастных группах, чувствительность к противовирусным препаратам и эффект от других методик лечения — обусловят выбор тех или иных противоэпидемических мер, однако они не могут быть известны заранее. В крайне напряженной обстановке пандемии гриппа представителям официального здравоохране-
42
ПРОБЛЕМА «ПТИЧЬЕГО ГРИППА» И ПАНДЕМИИ ГРИППА В ЧЕЛОВЕЧЕСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ
2005 март РШШіШМ
ния почти наверняка придется принимать решения, зачастую связанные с большими социальными и экономическими последствиями, в атмосфере значительной научной неопределенности. Чтобы уменьшить долю данной неопределенности, участники совещания основывались в своих рекомендациях на ценном опыте, полученном в ходе недавней вспышки SARS, знаниях эпидемиологии предыдущих пандемий гриппа, а также клинических данных, полученных в ходе вспышек гриппозной H5N1 инфекции в Гонконге в 1997 г. и во Вьетнаме и Таиланде в 2004 г. Попытки не допустить или замедлить первоначальное распространение вируса будут иметь первостепенное значение. Участники совещания полностью согласились с тем, что вакцины — первая линия защиты, предотвращающая заболеваемость и летальность, — будут недоступны на старте пандемии и ограниченно доступны в течение первой волны глобального распространения пандемического вируса гриппа. Поэтому все страны должны уделить приоритетное внимание распространению вакцины. Развивающиеся страны столкнутся с проблемой нехватки вакцины в наибольшей степени, поскольку производственные мощности сконцентрированы в Европе и Северной Америке. Предполагается, что они будут сохранять ограниченный запас дефицитной вакцины для своих собственных граждан. В отсутствие вакцин антивирусные препараты, по-видимому, приобретут большее значение как профилактические и терапевтические средства снижения заболеваемости и летальности. Тем не менее их потенциальная роль может быть подвергнута сомнению в связи с существованием некоторых проблем в их использовании, таких как высокая цена, недоказанная эффективность, возможность развития у вируса устойчивости к препарату, а также сильно ограниченным запасом данных средств, который усугубляется отсутствием любых возможностей для экстренного увеличения объемов их производства. Возвращаясь к проблеме создания вакцины против пандемического вируса гриппа, эксперты ВОЗ сочли необходимым подчеркнуть, что вакцины — един-
ственная и очень важная мера предотвращения связанной с гриппом заболеваемости и летальности, как во время сезонных подъемов заболеваемости, так и во время пандемий, а также то, что создание вакцины против пандемического вируса — исключительный процесс, который потребует срочного выполнения всех необходимых процедур, включая ее разработку, лицензирование, производство и доставку. В начале пандемии ни одна страна не будет располагать достаточными запасами вакцины, и как минимум 4—6 месяцев, начиная с момента изоляции пандемического вируса гриппа, потребуется для того, чтобы произвести первые дозы вакцины. В дальнейшем поставки вакцины будут постепенно возрастать. В связи с этим каждая страна должна заранее сформировать список приоритетных групп для вакцинации во время первичного недостатка вакцины. Существующий в настоящий момент мировой объем производства вакцины будет, очевидно, недостаточным в условиях пандемии гриппа, а резкое наращивание объемов производства вакцины представляется проблематичным. Важными факторами, препятствующими быстрому развертыванию широкомасштабного производства вакцины против пандемического вируса, являются права интеллектуальной собственности, требования биологической безопасности для производственных объектов, а также проблемы координации и финансирования клинических исследований. Совместные усилия всех стран, по-видимому, будут наиболее эффективным подходом к решению этих проблем. Одними из временных вариантов решения задачи увеличения поставок вакцины во время пандемии могут быть: разработка вакцины со сниженным содержанием антигенов, использование адъювантов для улучшения ее иммуно-генности, а также организация отдельных этапов производства вакцины с использованием дополнительно привлеченных мощностей.
Другим возможным вариантом могла бы стать превентивная подготовка вакцины против подтипа вируса гриппа с вероятным пандемическим потенциалом. Такая работа в настоящее время ве-
дется в отношении вируса гриппа Н5Ш, характеризующегося наибольшим пандемическим потенциалом. В начале апреля 2004 г. ВОЗ предоставила фармацевтическим компаниям штамм-прототип вируса Н5Ш для производства вакцины. Однако для реализации такой задачи производителям необходимо предложить какие-либо финансовые или иные стимулы, которые явились бы основанием для инвестиций в продукт, который, возможно, никогда не будет востребован. В настоящее время только 2 из 12 основных компаний-производи-телей вакцин усиленно работают и продвинулись в направлении создания такой противопандемической вакцины. Эти две компании, Авентис Пастер и Кайрон, уже произвели небольшие партии данной вакцины для ее использования в клинических испытаниях.
Одним из приоритетных и перспективных направлений исследований по разработке противопандемических гриппозных вакцин будущего является создание вакцин, защищающих от нескольких подтипов вируса и вызывающих длительный иммунитет. Их разработка явилась бы особенно эффективным долгосрочным решением проблемы пандемии, поскольку позволила бы создать резервные запасы таких вакцин. Если вакцина будет вызывать формирование долгосрочного иммунитета, то станет возможным такая важная мера защиты от будущей пандемии, как предварительная иммунизация.
Тем не менее, учитывая вероятное отсутствие первой и основной линии защиты — вакцины — на старте пандемии, участники совещания рассмотрели меры, которые помогут предотвратить или замедлить распространение вируса на национальном и глобальном уровнях в условиях ожидания доступности антивирусных средств, увеличения поставок вакцины и реализации стратегий массовой вакцинации. Стратегия «выигрыша времени» связана с предположением о том, что первые цепочки передачи вируса от человека к человеку могут быть не столь эффективными, чтобы инициировать и поддерживать пандемическое распространение вируса. В случае реализации этого сценария первые признаки ограниченной передачи
вируса от человека к человеку должны стать сигналом для приложения интенсивных международных усилий, направленных на прекращение дальнейшей передачи вируса или, как минимум, на замедление его распространения в масштабах стран и всего мира. В связи с этим системы эпидемического надзора в странах, где отмечались или отмечаются вспышки гриппа у животных, должны быть ориентированы на раннее выявление, сообщение и расследование кластеров заболевания у человека, с последующими агрессивными карантинными мерами, включая выявление контактных лиц и наблюдение за ними, направленное профилактическое использование антивирусных препаратов, меры по контролю за путешественниками. Участники совещания рекомендовали создать международный резерв антивирусных средств, который может быть использован только в случае возникновения описанных критических ситуаций.
В том случае, если меры по ограничению распространения вируса на ранней стадии окажутся недейственными и бу-
дет достигнут определенный уровень эффективной передачи вируса, дальнейшее его распространение окажется неизбежным. В такой ситуации основные усилия должны быть сосредоточены на снижении заболеваемости и летальности. По мере того как последствия пандемии будут становиться все более очевидными, на официальные лица органов здравоохранения будет оказываться сильное давление как со стороны общества, так и со стороны политиков для того, чтобы ввести или продолжать применение зачастую радикальных, затратных и разрушительных защитных мер (ограничение перемещений, введение контроля на границах, выявление контактных лиц, изоляция и карантин), которые, являясь действенными на более ранних стадиях развития пандемии, могут, при установлении эффективной передачи вируса, оказаться малоэффективными или совсем неэффективными. План подготовки к пандемии с указанием условий для прекращения или изменения предпринимаемых противоэпидемических мер, наряду с четкими эпидемиологическими критериями, может
РШШ1ШМ март 2005
помочь официальным представителям здравоохранения противостоять этому давлению и таким образом сохранить ресурсы для других целей: сдерживания распространения вируса, предотвращения тяжелых форм инфекции и снижения числа летальных случаев.
В ходе дискуссий стало очевидным, что мировое сообщество недостаточно готово к ответу на возникновение пандемии гриппа. Ресурсы для подобного ответа недостаточны по всем критериям, начиная от производства вакцины до чувствительности системы эпиднадзора, числа коек в больницах, доступности диагностических тестов и обеспечения респираторами и масками. Изучение актуальности гриппозной инфекции даст официальным лицам хорошие основания для перевода проблемы гриппа в разряд приоритетных и выделения дополнительных ресурсов. Участники совещания подчеркнули важность решения этой проблемы сейчас — до того как пандемия сделает последствия нерешенности этой проблемы и совершенно очевидными, и безвозвратными.
Ф
