ПРОБЛЕМА ПОИСКА ВОЗМОЖНЫХ ПОДХОДОВ ДЛЯ ОЦЕНКИ ПОТЕНЦИАЛА ЖИЗНЕСПОСОБНОСТИ И ПРОДЛЕНИЯ СРОКОВ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ВЫСОКОПРОДУКТИВНЫХ ЖИВОТНЫХ Текст научной статьи по специальности «Ветеринарные науки»

ОБЩИЕ ПРОБЛЕМЫ, ОБЗОРЫ

УДК 636.2.034:612.681:612.664

ПРОБЛЕМА ПОИСКА ВОЗМОЖНЫХ ПОДХОДОВ ДЛЯ ОЦЕНКИ ПОТЕНЦИАЛА ЖИЗНЕСПОСОБНОСТИ И ПРОДЛЕНИЯ СРОКОВ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ВЫСОКОПРОДУКТИВНЫХ ЖИВОТНЫХ

'Черепанов Г.Г., 2Михальский А.И.

1ВНИИ физиологии, биохимии и питания животных, Боровск, Российская Федерация; 2Институт проблем управления им. В. А. Трапезникова РАН,

Москва, Российская Федерация

Основная причина сокращения сроков хозяйственного использования высокопродуктивных животных заключается в отсутствии эффективных тестов на жизнеспособность для включения их в селекционные индексы и для мониторинга этого признака при использовании интенсивных технологий. При ретроспективном анализе данных по племенному учёту ранее было показано, что длительность продуктивной жизни коров в определённой степени детерминирована уровнем «конститутивной резистентности» (возрастзависимого функционального резерва системы молокообразования) и продуктивной жизнеспособности (величины, обратной вероятности выбытия) в период первой лактации. Из этого следует, что оценить резерв общей резистентности и предсказать длительность предстоящей продуктивной жизни животных, в принципе, можно в молодом возрасте; но, поскольку выявленные закономерности имеют характер косвенных данных, необходимо их подтвердить в прямых опытах на животных. Цель данной работы - систематизация и анализ результатов, полученных в последние годы в смежных областях биологии с целью обоснования возможных ориентиров в поисковых исследованиях по разработке тестов для оценки жизнеспособности и прогнозирования длительности продуктивной жизни животных. Основные разделы статьи: здоровье, гомеостаз и жизнеспособность; концепция иерархической структуры общей резистентности, гомеорез, эпиге-нетика и долголетие; эпигенетические механизмы модификации долголетия; генетические и клеточные факторы старения. Проведенный анализ показал, что проблемы жизнеспособности и продолжительности жизни организмов и популяций, хотя и являются фундаментальными для современной биологии, всё ещё остаются недостаточно проработанными даже на уровне теоретических концепций. Принципиальная трудность здесь заключается в том, что исследования в этой области требуют создания организационных предпосылок для длительной совместной работы специалистов разных научных направлений. Возможных кандидатов на роль тестов для прогнозирования долголетия не следует искать в показателях физиологического гомеостаза, с большей вероятностью их можно найти в области действия конститутивных и эпигенетических факторов долголетия. Для продления срока продуктивной жизни животных необходимо увеличивать «начальную» величину общей резистентности организма. Это можно делать за счёт совершенствования селекции, устранения неблагоприятных отклонений в ходе антенатального и постнатального развития, а также применения технологических воздействий в молодом возрасте, способствующих повышению репродуктивной эффективности.

Ключевые слова: продуктивные животные, молочные коровы, здоровье, жизнеспособность, эпигенетика, продуктивное долголетие

Проблемы биологии продуктивных животных, 2016, 1: 5-25

Введение

Практика широкого применения в животноводстве интенсивных промышленных технологий в последние десятилетия столкнулась с проблемой снижения сроков хозяйственного использованиия и репродуктивной эффективности у современных пород крупного рогатого скота, свиней и высокопродуктивных кроссов птицы, что приводит к падению рентабельности, снижению показателей качества и безвредности продукции (NovakoviC et а1., 2009; Про-шина, Лоскутов, 2011; Сельцов и др., 2012; Карликова, 2012). Причины возникновения этой проблемы, в основном, сводятся к отсутствию или недостаточной информативности тестов на продуктивную жизнеспособность для включения таких тестов в селекционные индексы и для мониторинга физиологического признака при использовании интенсивных технологий. В свою очередь, возможности быстрого решения этих вопросов ограничены, так как проблемы продуктивной жизнеспособности и продолжительности жизни организмов и популяций, хотя и являются фундаментальными для возрастной физиологии, геронтологии и демографии, всё ещё остаются слабо проработанными даже на уровне теоретических концепций.

Принципиальная трудность здесь заключается в том, что исследования в этой области требуют создания организационных предпосылок для длительной совместной работы представителей разных научных дисциплин - ветеринарных врачей, селекционеров, физиологов, биохимиков, генетиков, специалистов по биоинформатике и математическому моделированию старения и продолжительности жизни (Новосельцев и др., 2004; Яшин, Украинцева, 2004; Голубев, 2009). В прикладных исследованиях по проблеме долголетия продуктивных животных пока, как правило, ограничиваются подсчётом средней длительности хозяйственного использования маточного поголовья, доли особей-долгожительниц в стаде и структуры заболеваемости, в отдельных работах проводят выборочный анализ показателей состава крови, иммунного статуса и неспецифической резистентности. Поскольку распределение сроков жизни в популяции не колоколообразное, а резко асимметричное, оперирование средними величинами не даёт полной картины процессов (ШуоБеНБеу et а1., 2001; Новосельцев и др., 2004; Голубев, 2015), а эпизодически проводимый на малых выборках анализ биохимического и клеточного состава крови, достаточно информативный для диагностики и контроля за ходом лечения болезней, мало подходит для прогноза продуктивного долголетия.

При анализе данных по учёту племенных коров ранее было установлено, что длительность продуктивной жизни в определённой степени детерминирована уровнем функционального резерва системы молокообразования («конститутивной резистентности» — возрастзави-симой устойчивости к повреждающим воздействиям) в период первой лактации: чем выше этот «начальный» уровень», тем больше шансов у данной группы особей иметь длительную продуктивную жизнь (Черепанов, Решетов, 2010). Проведенный анализ выбытия молочных коров по последовательным лактациям у разных пород выявил наличие положительной взаимосвязи между параметром продуктивной жизнеспособности (величиной, обратной вероятности выбытия) на первой лактации и средней продолжительностью хозяйственного использования коров (Черепанов, 2014). То есть показатели «начальной» резистентности и продуктивной жизнеспособности оказались аналогичными по биологическому смыслу. Достоинством проведенного ретроспективного анализа является то, что использовался большой массив исходных данных; это принципиально важно, так как жизнеспособность и выживаемость — высоко вариабельные признаки. Но, поскольку итоги такой работы имеют статус косвенно полученных результатов, на последующих этапах необходимо подтвердить (или опровергнуть) их в прямых исследованиях на животных.

Для постановки таких исследований необходимо в первую очередь обосновать общую концепцию, наметить ориентиры для проведения поисковых исследований, используя данные литературы и результаты, полученные в смежных областях науки. Трудности в этой работе огромные, поскольку в области биологии продолжительности жизни к настоящему времени имеется поистине Монблан теоретических и экспериментальных работ. Добиться успеха в выявлении главных закономерностей в такой сложной проблеме можно, если удастся отнести

массу сопровождающих реакций к эпифеноменам. Только на такой методологии строятся концептуальные модели, которые в последующем подвергаются детализации, но уже без потери сути изучаемого сложного явления (Чистяков, Денисенко, 2010).

Цель данной работы - систематизация научных результатов, полученных в последние годы в смежных областях биологии, для обоснования возможных ориентиров в поисковых исследованиях по прогнозированию длительности продуктивной жизни животных и её продлению путём тестирования и проведения направленных воздействий в молодом возрасте.

Здоровье, гомеостаз и жизнеспособность

Обычно считается, что риск возникновения неинфекционных заболеваний зависит от генетической предрасположенности и действия средовых факторов, выполняющих роль триггера патологических процессов. При этом предполагается, что заболевшая особь переходит в категорию больных, а при выздоровлении возвращается в здоровое состояние. С этой точки зрения охрана здоровья означает борьбу с болезнями.

Однако в последние десятилетия в медико-биологических исследованиях сформировалась общая тенденция к более углублённому исследованию факторов, влияющих на здоровье и продолжительность жизни. В связи с этим внимание исследователей в большей степени переключилось с анализа здоровья как отсутствия болезни на изучение здоровья организма до начала заболевания. Анализ здоровья у здоровых индивидов составляет содержание недавно возникшей науки - валеологии (Брехман, 1990). В связи с этим в центре внимания исследователей оказался гомеостаз как способность организма поддерживать постоянство внутренней среды. Здоровье напрямую связано со способностью организма поддерживать гомеостаз, а долголетие - с сохранением этой способности на протяжении жизни (Новосельцев, Новосельцева, 2011). Гомеостаз стали рассматривать как сложную динамическую систему поддержания требуемой стабильности метаболических и регуляторных функций организма, а здоровье - как такое его состояние, при котором ресурсов достаточно для того, чтобы поддерживать гомеостаз, а после его нарушений возвращаться к исходному состоянию (Chiras, 2002). Диапазон, в котором флуктуируют различные физиологические и биохимические показатели, у долгожителей существенно меньше, они обладают лучшей способностью поддерживать гомеостаз на протяжении жизни, то есть у них выше гомеостатический резерв (Новосельцев, Новосельцева, 2011).

Для функционирования всех подсистем гомеостаза необходима энергия, мощность доступных энергетических источников имеет большое значение, и у взрослых особей она может лимитировать физиологические функции, в том числе поддержание основного обмена и репродукцию. Так, у плодовых мушек жизненный цикл имеет три стадии; по мере взросления мощность энергетических систем увеличивается, при наступлении зрелости темп расхода энергии на поддержание жизни и откладку яиц временно стабилизируется на максимальном уровне, а в последующие сроки наблюдается экспоненциальное снижение темпа откладки яиц; на 35-е сутки энергетических источников не хватает даже на поддержание обмена и наступает смерть от старости (Новосельцев и др., 2000).

Если на стадии старения организм сохраняет более длительную способность поддерживать гомеостаз, это означает увеличение продолжительности жизни. То есть смерть (или для продуктивных животных - выбытие по сумме причин) откладывается потому, что особи достигают старших возрастов с лучшим здоровьем (Vaupel, 2010). Иными словами, хотя для каждой особи всегда есть конкретная причина для этого события, само по себе оно обусловлено, в первую очередь, возрастным уменьшением жизнеспособности, так что по достижении минимального её уровня организм может погибнуть или подвергнуться выбраковке от «первой попавшейся» причины. То есть, начиная с определённого возраста, способность организма поддерживать гомеостаз уменьшается, и в какой-то момент даже слабые нарушения делают его восстановление невозможным. С этой точки зрения для снижения потерь продуктивных животных от многочисленных полиэтиологических болезней (в том числе так называе-

мых «болезней продуктивности» — болезней вымени, репродуктивных органов, конечностей и др.), следует в первую очередь профилактировать возрастзависимый спад жизнеспособности организма. Новизна этого подхода состоит в ориентации на диагностику и коррекцию не конкретных болезней, а глубинных процессов износа и исчерпания функциональных резервов организма в ходе нормальной жизнедеятельности (Анисимов и др., 2010; Голубев, 2015).

В отношении того, какой конкретно функцией от времени следует описывать возрастные тренды жизнеспособности, например, линейной или экспоненциальной, в литературе имеются разные мнения, тем не менее большая часть имеющихся экспериментальных данных свидетельствует о том, что «точка перегиба» в уровне жизнеспособности организма соответствует приблизительно началу репродуктивного периода (с последующим спадом). Вопрос о том, какие показатели могут быть использованы для измерения уровня жизнеспособности (функциональных резервов, жизненных сил, витальности, резистентности), по-видимому, не имеет однозначного решения. Для человека с этой целью используются экспрессные индексы, включающие, например, среднее систолическое давление, объём лёгких, тесты на удержание равновесия тела и т.д. Для лабораторных животных применяются другие показатели, для сельскохозяйственных продуктивных животных этот вопрос в достаточной степени не отработан, хотя он во многих отношениях имеет кардинальное значение. Так, для целей селекции необходимо научиться в возможно более ранние сроки оценивать потенциал защитных сил организма у дочерей племенных быков и прогнозировать продолжительность их продуктивного использования (Карликова, 2012; Сельцов и др., 2012). Для целей оптимизации питания высокопродуктивных коров с учётом особенностей их метаболического типа, важно оценить эти показатели на возможно более ранних этапах, например, в период первой лактации.

Сложность здесь в том, что для долговременных процессов обычные показатели оценки состояния «текущего» здоровья, в том числе показатели состава крови, не эффективны. Так, при исследовании иммунологического статуса в долактационный период статистически значимая положительная корреляция с количеством последующих законченных лактаций была выявлена у коров по общей иммунологической реактивности, оцененной по кожной пробе, но аналогичной связи не выявлено по бактерицидной и бактериостатической активности крови (Никольский, 1974; Герасимчук, 1986). Из практики племенной работы известно, что продуктивное долголетие животных в немалой степени может определяться типом конституции и показателями экстерьера животных, т.е. теми признаками, которые закладываются в ранние периоды онтогенеза. Эти показатели используются в селекционных индексах, так как они легкодоступны для измерения, чего нельзя сказать в отношении интерьерных признаков, которые, несомненно, варьируют у разных особей. Следовательно, имеются серьёзные основания в пользу необходимости развития представлений о гетерогенности популяций по признакам жизнеспособности.

Гомеорез, эпигенетика, долголетие

В физиологии гомеостаз обычно рассматривается как поддержание постоянства химического состава жидкостей тела, что обеспечивается адекватной доставкой кислорода, обменными процессами и элиминацией продуктов жизнедеятельности под общим контролем со стороны систем нейроэндокринной регуляции. Масштаб времени при индуцированных сдвигах и восстановлении физиологического гомеостаза может варьировать от нескольких секунд до нескольких дней или недель, составляющих адаптационный период. Процессы, связанные с возрастными изменениями структурно-функциональных свойств клеток и тканей, протекают в намного более медленном масштабе времени, что для исследователей является кардинально важным фактом. В 70-х гг. в научной литературе обсуждался вопрос о различной природе и проявлениях конститутивных и индуцибельных процессов в ходе развития, роста и старения (Озернюк и др., 1971; Зотин, 1974), позднее такой подход получил распространение

в молекулярно-биологических работах, например, в отношении процессов генетической экспрессии.

В настоящее время существует множество экспериментальных и теоретических исследований, описывающих функционирование систем физиологического гомеостаза, работающих в «быстром» времени, однако количество работ, в которых рассматривается поведение биологических систем в «медленном» времени, значительно меньше. Не в последнюю очередь это обусловлено тем, что такие исследования очень трудоёмки и трудозатратны. Объектом таких исследований обычно бывает не гомеостаз, а гомеорез - непрерывный ряд гомеостазов, изменяющихся во времени по определенной траектории. Это соответствует предложенной в своё время К.Х. Уоддингтоном модели онтогенеза как креода (Waddington, 1968; Уоддингтон, 1970). В отличие от гомеостаза как возвращения к одной определённой точке исходного состояния после вынужденного отклонения, в модели креода эта точка не остаётся неподвижной, а дрейфует во времени, причем траектории, описываемые этой фазовой точкой в процессе компенсации отклонений, как бы притягиваются к центральной, канализованной траектории, которая и представляет собой креод.

Наглядно модель креода можно представить в виде наклонного жёлоба, по которому катится шарик, испытывающий боковые толчки, стремящиеся вытолкнуть его за бортик. Как общая высота начальной точки жёлоба (начальная жизнеспособность), так и его наклон (скорость уменьшения функциональных резервов) на разных участках могут варьировать у разных особей. Если начальная высота маленькая, а наклон большой, шарик скатывается быстро (аналог феномена ускоренного старения). Если сопротивление шарика боковым толчкам большое (аналог высокой стрессоустойчивости), он быстрее возвращается к центру желоба; если бортик невысокий, риск «сорваться в кювет» (для животного - риск заболеть и подвергнуться выбраковке) повышен. В рамках этой модели все вариации траектории шарика, вызываемые боковыми толчками, следует приписать эффектам вариативной (индуцибельной) компоненты резистентности, а движение по центру жёлоба - фоновой или конститутивной резистентности. Вторую компоненту трудно оценить в кратковременном эксперименте, но, по всей вероятности, именно она определяет долговременные эффекты резистентности и жизнеспособности животных. На это указывает и взаимосвязь между средней длительностью продуктивной жизни и «начальным» уровнем резистнтности, выявленная нами при анализе возрастной динамики молочной продуктивности и выбытия у разных пород (Черепанов, 2014; Черепанов, Макар, 2015). Целесообразность выделения двух типов резистентности обусловлена принципиальными различиями в фундаментальных механизмах процессов, их обуславливающих (эти различия рассмотрены в нижеследующих разделах). Важно иметь в виду, что на каждом этапе онтогенеза системы физиологического гомеостаза функционируют, в принципе, однотипно, а различаются только по эффективности регулирования, которая с возрастом постепенно снижается. Иными словами, конститутивная резистентность «маскируется» однотипностью проявлений индуцибельной резистентности на разных этапах онтогенеза.

Известно, что организм животных очень чувствителен к воздействиям в процессе внутриутробного и постнатального созревания. Накоплено большое количество экспериментальных фактов, свидетельствующих о том, что умеренные дозы различного рода воздействий в критические периоды онтогенеза могут вызывать изменения в структуре и функциях ряда органов и систем, которые сохраняются на протяжении последующей жизни. Так, в 40-х гг. XX столетия Уоддингтон подвергал куколок плодовых мушек тепловому шоку и наблюдал изменение паттернов жилкования крыльев у взрослых мух; этот феномен он называл «генетической ассимиляцией». Позднее было обнаружено, что такие эффекты могут приводить как к уменьшению, так и к увеличению продолжительности жизни подопытных животных (Michalskii et al., 2001; Le Bourg, Rattan, 2008). По-видимому, наличие такой группы феноменов имелось в виду при классификации болезней, согласно которой в отдельную «наследст-венно-средовую» группу включены заболевания, обусловленные «взаимодействием наследственности и среды» (Карликова, 2012). Такие эффекты в настоящее время стали предметом

новых научных дисциплин — эпигенетики и эпигеномики (epi - в переводе с греческого означает «над»), которые изучают механизмы регуляции экспрессии генов, в том числе на основе детального интегративного анализа ассоциаций генных полиморфизмов, показателей здоровья и долголетия (Jaenish, Bird, 2003; Ginsburg, Willard, 2009; Offit, 2011).

Во многих исследованиях было показано, что частота возникновения возрастных заболеваний зависит от условий в периоды раннего онтогенеза. У людей часто обнаруживаются ассоциации между низкой массой тела при рождении и повышенным риском заболеваний сердца, диабета 2-го типа и остеопороза на поздних этапах жизни (Dolinoy et al., 2007). Если яйца домашних птиц во время инкубации подвергать температурному стрессу, у вылупившихся особей на протяжении жизни наблюдаются изменения в термосенситивности нейронов гипоталамуса. То есть в критические периоды перинатального периода внешнесредовые воздействия вызывают сдвиги в формирующихся системах терморегуляции, которые могут сохраняться на протяжении жизни (Tzschentke, 2007; Вайсерман и др., 2011). Содержание червей С. elegans на четвёртый день жизни при повышенной температуре приводит к повышению резистентности в более старших возрастах и к увеличению средней продолжительности жизни (Calabrese et al., 1999; Михальский, Яшин, 2003).

Считается, что такой процесс «онтогенетического импритинга», возможно, имеет характер адаптивной реакции, позволяющей подготовить организм к ожидающим его в будущем средовым условиям (Вайсерман и др., 2011). Так, если внутриутробное развитие у людей происходит при неполноценном питании, они рождаются со сниженной массой тела и изменённым обменом веществ; впоследствии они лучше выживают в условиях голодания, но при полноценном питании более быстро набирают вес и склонны к проявлениям метаболического синдрома. Этот тип адаптации предложено называть «прогностическим адаптивным ответом» (Gluckman, Hanson, 2004.).

В основе феноменов этого типа лежат изменения в механизмах эпигенетического контроля. Известно, что средовые факторы могут влиять на экспрессию генов, не затрагивая нук-леотидные последовательности ДНК, однако вызванные изменения в паттернах экспрессии могут сохраняться на протяжении всей жизни, а в некоторых случаях и передаваться потомству (Chong, Whitelaw, 2004; Mango, 2011; Вайсерман и др., 2011; Pang, Curran, 2012). Так, в опытах на крысах выявлен феномен наследственной передачи эффектов внешнесредовых воздействий в отношении заболеваний репродуктивных органов (Waterland et al., 2008; Nils-son et al., 2012).

Иллюстрацией к представлению о важной роли эпигеномных факторов могут быть результаты исследований, проведенных на людях, сменивших страну проживания, которые показали, что распространенность ряда заболеваний увеличивается вследствие миграции, что указывает на важный вклад смены окружающей среды и условий питания в возникновении заболеваний (Hemminki et al., 2006; Вайсерман и др., 2011). Этот феномен можно сопоставить с известными из отечественной практики последних десятилетий фактами, свидетельствующими о более низкой жизнеспособности высокопродуктивных голштинских коров, завезённых в Россию в молодом возрасте, в сравнении с их аналогами, разводимыми в США и Канаде.

Концепция иерархической структуры общей резистентности

Жизнеспособность, резистентность или резерв защитных сил — это интегрированные физиологические признаки, представляющие наибольший интерес и в медицине, и в биологии продуктивных животных. В медицинской практике (в том числе в спортивной и космической) эти признаки для практических целей оценивается по данным измерений и могут выражаться числовыми индексами; для продуктивных животных аналогичных числовых показателей нет. Известно, что высокопродуктивные животные, например, высокоудойные коровы в период раздоя испытывают большие перегрузки в системах метаболизма и в нейроэндокрин-ной сфере, в каком-то отношении сравнимые с экстремальными физическими нагрузками в

спорте или с действием вредных факторов космического полёта. Во всех трёх областях самая важная проблема - это, в основном, не лечение болезней, а отбор индивидов с высокой сопротивляемостью организма к воздействию перегрузок. То есть нужны такие организмы, которые не «сорвутся» при воздействии факторов риска. Отличие в том, что для космического полёта нужно отобрать десяток лучших, а для животноводства нужны десятки и сотни тысяч. С другой стороны, продуктивных животных желательного типа при использовании современных методов широкомасштабной селекции можно получить за 2-3 десятилетия, при условии, если есть эффективные количественные тесты для ранней оценки нужных признаков (в том числе резистентности) у потомства. Проблема состоит в том, чтобы найти ориентиры в возможных областях исследования для разработки таких тестов.

С учётом складывающейся в настоящее время интегративной концепции о взаимосвязи нейроэндокринной регуляции и иммунитета, эту взаимосвязь следует рассматривать в контексте представления о существовании системы общего многофакторного контроля резистентности организма, понимаемой как устойчивость к действию любых физических, химических и биологических агентов, способных вызывать неблагоприятные эффекты или патологическое состояние. При высоком уровне этой устойчивости обеспечивается соответствующий резерв защитных сил и поддерживается самое важное свойство организма - его жизнеспособность. Антигенспецифический компонент общей резистентности обеспечивается адаптивным иммунным ответом, неспецифический компонент отражает совместные эффекты врождённого иммунитета и обширной сферы внутриклеточных систем нейтрализации, разрушения вредных агентов и молекулярной репарации повреждений.

В таком понимании резистентность организма, как сопротивляемость повреждающим воздействиям всех экзогенных и эндогенных факторов, включает в себя имунитет как невосприимчивость к инфекционным агентам и чужеродным веществам. Клетки иммунных органов, так же, как и все клетки организма, подвержены возрастзависимым изменениям, обусловленным снижением эффективности внутриклеточных репаративных процессов, находящихся «вне компетенции» иммунной системы. С другой стороны, иммунную компоненту резистентности можно трактовать как достижение состояния immunitas (невосприимчивости к чему-либо или освобождение от чего-либо) за счёт сопротивляемости действию антигенов или вредных веществ (per resistencia ad immunitas), т.е. понятие «резистентность» значительно шире понятия «иммунитет».

На уровне организма резистентность зависит от видовых особенностей, конституции, стадии индивидуального развития, анатомо-физиологических особенностей, уровня развития нейроэндокринной системы, функциональных отличий в деятельности желез внутренней секреции и других физиологических факторов. Системный нализ взаимосвязей между иммунитетом, резистентностью и нейроэндокринным статусом может помочь в выявлении потенциальных резервов жизнеспособности и наметить пути их реализации.

В эпизоотологической практике различают риск как реальную угрозу возникновения болезни и факторы риска, которые ответственны за предрасположенность к заболеванию. С точки зрения физиологии, это можно интерпретировать так, что постоянно действующие агрессивные внешние воздействия и нежелательные эндогенные факторы вызывают постепенные сдвиги во внутренней среде организма, снижающие общую жизнеспособность и увеличивающие риск широкой гаммы заболеваний. Поэтому разработку средств диагностики и нейтрализации этих нежелательных сдвигов следует сделать приоритетным направлением исследований в области биологии продуктивных животных.

Проблема здесь состоит в том, что такие сдвиги очень медленные, механизмы их развития кроются во внутриклеточных структурах и процессах, которые трудно выявить по доступным в настоящее время тестам, в том числе по данным морфологического и химического анализа крови. Обычные показатели неспецифической резистентности, такие как БАСК, комплемент, бета-лизины, МДА, антиоксидантные ферменты и др., очень вариабельны, сильно зависят от физиологического состояния и условий кормления; они хорошо выявляют динами-

ку состояния организма в ходе болезни и её лечения, но мало информативны для характеристики медленной фоновой, базисной (конститутивной) компоненты резистентности, которая, вероятно, в основном определяет возрастную зависимость устойчивости к действию внешних и внутренних повреждающих воздействий (Черепанов, 2014). Тем не менее, в последние десятилетия в этом направлении исследований был получен ряд экспериментальных данных и развиты новые концептуальные воззрения.

Анализ связей между гомеостазом, здоровьем и долголетием позволяет выявить потенциальные резервы в организме животных и наметить пути их реализации (Новосельцев, Новосельцева, 2011). Для увеличения продолжительности хозяйственного использования продуктивных животных влияние неблагоприятных внешних повреждающих факторов должно быть по возможности снижено, а «начальная» величина продуктивной жизнеспособности увеличена, в том числе за счёт селекции, устранения неблагоприятных отклонений в ходе эмбрионального, фетального и постнатального развития, а также применения технологических воздействий в молодом возрасте, способствующих повышению потенциала репродуктивной эффективности.

Эпигенетические механизмы модификации долголетия

Наиболее изученным механизмом эпигенетических эффектов являются изменения в степени метилирования ДНК. Хотя в геноме высших животных метилирована лишь небольшая часть ДНК, но даже незначительные изменения в уровне метилирования этих участков могут существенно изменять уровень генетической экспрессии. У млекопитающих первоначально метилированные геномы сперматозоидов и яйцеклеток на стадии бластоцисты подвергаются массивному деметилированию, на стадии имплантации эмбриона паттерны метилирования вновь восстанавливаются; у взрослого организма эти паттерны специфичны для каждого типа клеток и тканей, и изменения в метилировании ДНК могут происходить даже в полностью дифференцированных постмитотических клетках (Вайсерман и др., 2011).

Искажения этих паттернов во взрослой жизни связаны со старением и развитием заболеваний. Обычно наибольшее количество метилированных цитозиновых оснований наблюдается в ДНК у эмбрионов и новорожденных животных, и оно постепенно уменьшается с возрастом (Richardson, 2003). Особенностью эпигенетических процессов, происходящих в раковых клетках, является то, что одновременно с общим увеличением деметилирования ДНК, что обычно ассоциируется с хромосомной нестабильностью, происходит гиперметилирование определённых промоторов генов-супрессоров рака (Esteller, 2005). Известно, что ускоренное старение, наблюдающееся у некоторых видов лососевых рыб непосредственно после нереста, сопровождается массивным деметилированием ДНК.

В качестве другого возможного механизма эпигенетического контроля рассматривается ацетилирование гистонов. Сниженная аффинность ацетилированных гистонов к ДНК приводит к разрыхлению структуры хроматина и, как следствие, — к увеличению транскрипционной активности. По-видимому, модификация гистонов и метилирование ДНК совместно определяют особенности упаковки хроматина, от которой зависят паттерны транскрипционной активности генов. Нарушения, происходящие в эпигеноме («эпимутации») могут быть причиной развития заболеваний (Dolinoy et al., 2007). Предполагается, что эпимутации возникают в 100 раз чаще, чем генетические мутации (Bennet-Baker et al., 2003). Наибольшее количество эпимутаций возникает на ранних этапах развития, сопровождающихся быстрым клеточным ростом и онтогенетическим ремоделированием (Вайсерман и др., 2011).

В настоящее время нельзя исключить вероятность того, что потеря контроля над эпи-геномом может быть одной из главных причин возникновения возрастзависимых полиэтиологических болезней. Предполагают, что темп накопления генетических мутаций увеличивается с возрастом линейно, а уровень накопления эпимутаций, после того, как достигнут критический уровень эпигенетической дерегуляции, увеличивается экспоненциально, создавая

неблагоприятный резонансный эффект в общегеномных системных механизмах (Schumacher, Petronis, 2006).

Согласно современным воззрениям, возрастное снижение экспрессии белков теплового шока (HSP — heat shock proteins) является одним из важнейших факторов старения. Основные функции, которые HSP исполняют в клетке, заключаются в регуляции правильного свёртывания вновь синтезированных полипептидных цепей, в деструктуризации аномальных белковых агрегатов и в целом — в защите клетки от разнообразных ситуаций, вызываемых не только «тепловым шоком», но и воздействиями тяжёлых металлов, УФ, гипоксии, токсинов и других повреждающих факторов (Кузник и др., 2011). Повреждение белков с изменением их вторичной структуры и нарушение функции шаперонов — типичные спутники множества заболеваний и старения. При воздействии умеренного прогревания тела на ранних стадиях онтогенеза увеличивается общая резистентность; такой ответ характерен практически для всех живых организмов, органов и тканей. Концентрация шаперонов может увеличиваться также за счёт модификации структуры их молекул (в том числе фосфорилирования) и высвобождения из внутриклеточных конъюгатов. Защитные свойства белков теплового шока были продемонстрированы и подтверждены в множестве экспериментов с их гиперэкспрессией, инги-бированием синтеза, а также на моделях трансгенных животных (Драпкина и др., 2015).

Чрезвычайно высокая консервативность аминокислотных последовательностей шапе-ронов указывает на критическую важность их для всех живых организмов. HSP делят на две группы — конститутивные и индуцибельные; белки первой группы содержатся в относительно большой и стабильной концентрации, а синтез индуцибельных HSP резко возрастает при стрессе, чтобы быстрее компенсировать повреждения мембранных белков (Welch et al., 1986). HSP необходимы для нормальной жизнедеятельности клеток, они участвуют в поддержании клеточного гомеостаза, процессов роста и дифференцировки, проявляют прямой агнтиапоп-тотический эффект, предохраняющий от развития дегенеративнывх изменений при различных повреждающих воздействиях (Pockey, 2003; Hooven et al., 2004).

На самых разных экспериментальных объектах показано, что возрастающая с возрастом несостоятельность шаперонной функции HSP в устранении повреждений клеточных белков в значительной степени обуславливает риск гибели клеток у стареющих организмов (Marin et al., 1993; Lee et al., 1996). На этом основании высказывается предположение, что усиление шаперонной функции HSP должно способствовать продлению жизни (Кузник и др., 2011). В опытах на нематодах (Caenorhabdis elegans) установлено что мутация гена, способствующего возникновению толерантности к действию повышенной температуры, продлевает жизнь животного. Кратковременное повышение температуры у дрозофил в начале их жизни приводит к накоплению HSP70, что сопровождается увеличением длительности жизни (Wheeler et al., 1995; Tatar et al., 1997). Возможно, что аналогичный эффект, отмеченный в опытах на червях С. elegans (Calabrese et al., 1999; Michalskii et al., 2001; Михальский, Яшин, 2003), также был опосредован шаперонной функцией HSP, хотя авторы этот механизм не исследовали. Имеются экспериментальные данные, указывающие на возможность направленного восстановления и нормализации экспрессии белков HSP при применении коротких синтетических пептидов (Кузник и др., 2011).

Основные факторы старения

Современный этап в исследованиях по разработке путей продления жизни (человека и продуктивных животных) характеризуется тенденцией к конвергенции геронтологии в её классическом понимании как науки, изучающей биологические механизмы и процессы старения, с возрастной физиологией, изучающей особенности процессов жизнедеятельности организма на разных этапах онтогенеза. Под старением обычно понимается процесс постепенного нарушения и потери функций организма или его частей. Слабость такого определения состоит в том, что «постепенное нарушение функций» можно усмотреть уже на ранних этапах онтогенеза. В связи с этим ведутся споры о том, когда и какие меры следует предприни-

мать для противодействия процессам старения (DeGray, 2003). К геропротекторным предлагается относить воздействия, увеличивающие продолжительность жизни при назначении их в любом возрасте (Голубев, 2009).

Взгляды многих геронтологов на природу старения сходятся в том, что оно является следствием накопления повреждений и случайных мутаций с отсроченными вредными побочными эффектами. В теории старения, получившей название «антагонистической плейо-тропии» предполагается, что любое генетическое или эволюционное изменение, влияющее на старение, будет сопровождаться изменениями в той компоненте приспособленности, которая касается молодости (Williams, 1957; Москалёв. 2010). В теории «отработанной сомы» репарация соматических повреждений, требующая затрат энергии, конкурирует за потребности в энергии с репродуктивной функцией (Kirkwood, 1977). Основная идея «запрограммированного старения» Августа Вейсмана (1889) состоит в том, что старение - это продукт реализации генетической программы онтогенеза, а биологический механизм реализации этой программы - ограничение числа делений соматических клеток, в отличие от неограниченно про-лиферирующих герминативных клеток. Согласно концепции, предложенной В.П. Скулачё-вым, основным механизмом фенопотоза (суицида организма) является апоптоз клеток, запускаемый на определённом этапе митоптозом - самоликвидацией митохондрий (Скулачёв, 1997).

Против последних двух концепций свидетельствует тот факт, что идентифицировано большое количество мутаций, продлевающих жизнь и увеличивающих стрессоустойчивость модельных животных, что может указывать на существование эпигенетической «программы долгожительства» (Lithgow et al., 1995; Guarente, Kenion, 2000). Такая программа могла возникнуть в процессе эволюции в связи с тем, что в условиях кратковременных экстремальных внешних воздействий она может переводить организм в режим «поддержания»; при этом повышается стрессоустойчивость, активируются белки теплового шока, антиоксидантные системы, ферменты репарации ДНК, а в итоге замедляется старение организма. В пользу такой точки зрения может свидетельствовать тот факт, что для противостояния молекулярному старению (разрывы цепей и дезаминирование нуклеиновых кислот, денатурация ферментов, образование перекрёстных сшивок) системы антистарения, в том числе в форме молекулярных шаперонов и репаративных белков, появились уже на заре жизни (Franzetti et al., 2001; Москалёв, 2010).

На этапе возникновения многоклеточных организмов критическое значение для эволюционного развития приобрело обеспечение целостности ДНК. Поскольку стареют даже половые клетки, - в их хромосомах происходят аберрации (Walter et al., 2003), в процессе эволюции сформировалась не только эшелонированная система защиты от повреждений, но и система «омоложения», включающая два механизма: мейотическое деление и селекция половых клеток и зигот. Мейоз способствует поддержанию иммортальности половых клеток, обеспечивая репарацию ДНК, элиминацию мутаций через рекомбинацию и гаплоидизацию, удаление повреждённых РНК и белков, элиминацию дефектных мейоцитов (Medvedev, 1981). Важную роль играет селекция женских половых клеток, поскольку они передают митохондрии в следующее поколение. У самок многих видов животных более половины ооцитов погибает в яичниках по механизму апоптоза на зародышевой стадии или непосредственно после рождения. Целостность митохондрий, наравне со стабильностью генома, играет определяющую роль в апоптозе ооцитов (Gianelli, 2001; De Felici et al., 2005; Москалёв, 2010). Возникшие в результате оплодотворения зиготы также проходят через этап селекции, при этом дисфункции митохондрий зигот могут приводить к апоптозу.

Как снижается «жизненность», запас прочности, устойчивость физиологического состояния клеток с возрастом? Наиболее заметные возрастные изменения касаются скорее не качества, а количества функционирующих клеток. Такие признаки старения, как остеопороз, саркопения и падение иммунитета являются следствием, прежде всего, уменьшения количества остеобластов, миобластов, клеток тимуса и других тканей, обеспечивающих иммунитет

(Скулачёв, 2007). Гомеостатическая способность, выраженная в энергетических единицах, детерминирующая репродуктивную способность, у насекомых и животных снижается с возрастом экспоненциально (Новосельцев и др., 2004). Такая же динамика выявляется по устойчивости к маститам у коров (Кудрин, Загороднев, 2007). У людей экспоненциально снижается индекс заживления ран, а частота кровоизлияний в мозг, аневризмы аорты, атеросклероза, наоборот, увеличивается с таким же темпом (Гродзинский и др., 1987). Снижение основного обмена у всех животных происходит экспоненциально, т.е. скорость снижения более высокая в молодом возрасте (Зотин, 1974). Этих экспериментальных данных, в принципе, достаточно для того, чтобы чётко разделить понятия старения и старости: признаки старости наблюдаются в отдалённые сроки, но скорость старения (снижение адаптационной способности, жизнестойкости, резерва защитных сил) максимальна в более раннем возрасте — приблизительно в начале периода репродукции.

Генетические факторы старения. Поскольку старение — это процесс, сопровождающий весь жизненный цикл организмов, важно установить, каковы механизмы, лежащие в основе выявленных ассоциаций между генами и возрастзависимыми полиэтиологическими (со-четанными) заболеваниями. Известно, что метаболические угнетения инсулинового сигнального пути (инсулин/IGF-1 - IGFr) или мутации соответствующих генов, снижающие их активность, приводят к увеличению продолжительности жизни у животных и человека. Так, у долгожителей отмечены мутации в гене рецептора IGF; концентрация IGF1 в сыворотке крови у них была на 40% выше нормы (Suh et al., 2008). Мутации, которые угнетают инсулино-вый сигнальный путь или усиливают активность генов семейства сиртуинов (SIRT) (Olshansky et al., 2009), реализуют свой эффект через активацию транскрипционных факторов семейства FOXO. Установлено, что FOXO3A, подобно генам семейства SIRT, обеспечивает защиту клеток от оксидативного стресса, активируя экспрессию гена SOD2 супероксиддисмутазы - фермента, играющего важную роль в нейтрализации свободных радикалов (Баранов и др., 2010).

Свободные радикалы воздействуют на компоненты сигнальных путей, вовлечённых в процессы старения. Трансгенные мыши, лишённые генов антиоксидантной защиты, старели быстрее обычного, однако уровень инсулина у них был выше нормы, что, вероятно, связано со стимуляцией свободными радикалами выработки этого гормона Р-клетками поджелудочной железы (Zielinska, 2008). Повышение уровня инсулина подавляло активность генов FOXO, что и было причиной ускоренного старения животных.

Таким образом, можно сделать вывод, что не сама по себе нейтрализация свободных радикалов, а угнетение инсулинового сигнального пути иногда может лежать в основе лечебного эффекта антиоксидантов (Баранов и др., 2010). Попытки задержать процессы старения с помощью антиоксидантов не увенчались успехом (Holloszy, 1998; Doonan et al., 2009), опыты на трансгенных животных с увеличенной активностью ферментов антиоксидантной защиты не дали однозначных результатов (Баранов и др., 2010). На основании того, что активность ферментов дыхательной цепи и синтез АТФ в митохондриях, выделенных из скелетных мышц людей разного возраста (20 и 70 лет), мало различаются между собой, можно заключить, что митохондрии не имеют отношения к процессу старения (Rasmussen et al., 2003). Это подтверждает мнение ряда исследователей о том, что теория о ведущей роли оксидативного стресса, вызываемого свободными радикалами, в процессах старения, скорее всего, неверна. То, что такое заключение, на первый взгляд, контрастирует с массивом эмпирических данных, свидетельствующих об эффективности антиоксидантов как «тушителей» свободных радикалов, нередко можно объяснить тем, что изучаемые разными исследователями процессы протекают при разных масштабах времени, используемые показатели не отражают истинные причинно-следственные связи, а объекты исследования относятся к разным уровням организации биологических систем. Скорее всего, продолжительность жизни определяется не столько текущим балансом между генерацией и нейтрализацией вредоносных агентов, сколько специальными возрастзависимыми механизмами активации защитных систем (Allison et al., 2001; Faragher et al., 2009).

Хотя прямого генетического контроля продолжительности жизни нет, поиск ассоциаций между генами-маркерами возрастзависимых процессов и полиэтиологическими заболеваниями - это весьма перспективное направление исследований (Ginsburg, Willard, 2009; Баранов и др., 2010; Offit, 2011). Весьма неожиданные результаты показали трансгенные мыши с повышенной экспрессией гена фосфоенолпируваткарбоксикиназы в скелетных мышцах (Hanson, Hakini, 2008). Этот фермент необходим для синтеза триглицеридов, и смысл его присутствия в мышцах был непонятен. Оказалось, что трансгенные мыши проявляли повышенную двигательную активность, и у них почти в два раза возросла продолжительность жизни; при этом содержание жира в мышцах у них не было повышено. По-видимому, это служит дополнительным свидетельством о важной роли двигательной активности в поддержании метаболического баланса, способствующего продлению жизни (Голубев, 2010).

Клеточное старение. Другим возможным кандидатом на роль ведущего механизма, определяющего лимиты продолжительности жизни, является клеточное старение, т.е. накопление с возрастом неделящихся, переживающих клеток (Анисимов, 2008). Установлено, что увеличение количества старых клеток до 10% от общей их популяции в ткани вызывает массивную выработку провоспалительных цитокинов и ферментов деградации внеклеточного матрикса (Burton, 2009). Механизм остановки деления клеток включает в себя два пути: первый заключается в репликативном укорочении теломер и активации гена-супрессора р53; второй запускается комплексом малых РНК и в конечном счёте выводит клетки из пролифе-ративного пула (Faragher et al., 2009). Возможно, что именно процесс клеточного старения определяет продолжительность жизни организма (Burton, 2009; Баранов и др., 2010). Возникновение механизма клеточного старения - это неизбежный результат предшествующего онтогенеза, в ходе которого клетки раннего зародыша превращаются в высоко дифференцированные клетки взрослой особи. В целом, старение организма - это сложный многоуровневый процесс, сопровождающийся морфофункциональными изменениями тканей и клеток на всех стадиях жизни с постепенным истощением их функций. Можно выделить четыре основных компонента старения - структурно-метаболический, иммунный и нейроэндокринный (Анисимов и др., 2010).

Основные черты первого компонента были вкратце охарактеризованы выше. Из всех органов иммунной системы, по-видимому, только для тимуса характерна возрастная инволюция, признаки которой отмечаются уже в ранний постнатальный период. Костный мозг не претерпевает заметных возрастных изменений, если не считать накопления жировых отложений. Не наблюдается существенной возрастной инволюции селезёнки и лимфоузлов (Трофимов, 2009). Известно, что снижение эндокринной функции тимуса играет ключевую роль в возрастных дисфункциях иммунной системы (Трофимов, 2009). У мышей к 24-месячному возрасту продукция Т-клеток составляет 0,7% от уровня их продукции у новорождённых (Ярилин, Беляков, 1996), функциональная инволюция начинается ещё раньше, чем регистрируются морфологически. Падение уровня тимусных гормонов с возрастом оказывает выраженное влияние на развитие и функционирование Т- и В-лимфоцитов (Berthiame et al., 1999). Гуморальный иммунитет (функция В-клеток) с возрастом также снижается за счёт изменения скорости продукции антител активированными В-клетками (Кветной и др., 2005).

Возрастная инволюция тимуса напрямую зависит от функциональных изменений в эндокринной системе, в частности, от продукции гомонов эпифиза, гипофиза и надпочечников. Удаление гипофиза приводит к быстрой атрофии тимуса, а введение гормона роста прекращает этот патологический процесс (Корнева, Шхинек, 1988). Возможными причинами иммунных расстройств при старении являются снижение с возрастом продукции гипофизом СТГ, гиперреактивность гипоталамо-гипофизарной системы при стрессах, избыточная выработка глюкокортикоидов, инволюция эпифиза и снижение продукции мелатонина (Акмаев, Гриневич, 2001).

Скорость старения различается между разными тканями, органами, между разными особями одного вида и между видами. Существуют практически нестареющие виды и даже

виды с отрицательным старением, у которых плодовитость с возрастом увеличивается (Уаи-ре1 й а1., 2004). Благодаря последним достижениям молекулярной генетики и геронтологии становится очевидным, что небольшое количество регуляторных генов может контролировать продолжительность жизни, хотя это не означает обязательного присутствия в геноме ло-кусов, непосредственно управляющих сложным процессом старения, наподобие эмбрионального развития. Этот контроль, по-видимому, осуществляется за счёт регуляторных эпигенетических событий, влияющих на экспрессию генов и стрессоустойчивость в ответ на внешние и внутренние стимулы (Не^аМ, 1поиуе, 2002). На основе анализа имеющихся данных предложено выделить два класса генов, влияющих на продолжительность жизни (Москалёв, 2008): «гены-регуляторы», отвечающие за восприятие и передачу внешнесредовых сигналов за счёт синтеза, рецепции и трансдукции гормонов, и «гены-эффекторы», как правило, увеличивающие продолжительность жизни в условиях стресса (гены белков теплового шока и ан-тиоксидантной защиты, репарации ДНК, белков автофагии, врождённого иммунитета и регуляторов метаболизма).

В исследованиях на мышах были разработаны некоторые маркеры биологического возраста и старения, предсказывающие продолжительность жизни (К^ЬпашийЪу е! а1., 2004). В дальнейшем в категорию биомаркеров могут войти выявляемые методом экспрессионных микрочипов возрастзависимые гены, активность которых, возможно, позволит с той или иной надёжностью оценивать биологический возраст и длительность предстоящей жизни (Rodwe11 е! а1., 2004).

Рассмотренные выше представления о конститутивной резистентности как ключевом факторе жизнеспособности и продуктивного долголетия, в определённой степени корреспондируются с известными для практиков-животноводов так называемыми «конституциональными факторами» возникновения патологий, характерных для высокопродуктивных животных. Так, у современной мясной и яичной птицы отмечается несоответствие между развитием внутренних органов и формированием массы скелетных мышц. У цыплят бройлеров в период 4-5 недель жизни формирование мышечной ткани существенно обгоняет развитие сердца, печени, почек и других паренхиматозных органов, у значительного числа особей фиксируется физиологическая катастрофа в виде внезапной смерти. У такой птицы качество мясной продукции снижается, а внутренние органы идут исключительно на техническую переработку. Схожая проблема и в яичном птицеводстве, когда к моменту начала разноса птица остаётся не подготовленной для нормального перехода к интенсивной яйцекладке из-за отставания в развитии внутренних органов. Вследствие этого организм птицы быстро изнашивается и к 400 дням жизни яйценоскость падает ниже уровня, обеспечивающего рентабельность производства. Указанные дефекты развития и репродуктивной функции в определённой степени удаётся скомпенсировать при применении кормовых добавок на основе соединений кремния (Подобед, 2015).

В данном случае отставание в развитии внутренних органов сравнительно легко диагностируется, так как для этой цели можно производить периодический выборочный забой птицы. Поскольку для высокоценных молочных коров такой приём не годится, а доступных для массовых обследований методов прижизненной интроскопии пока нет, следует считать правомерным предположение о том, что аналогичные «физиологические катастрофы», заканчивающиеся гибелью или вынужденной выбраковкой коров на первых лактациях, также могут быть обусловлены диспропорциями в развитии вымени и, например, органов пищеварительной или иммунной систем. В таком случае следовало бы исследовать в первую очередь не «долголетие», а механизмы генетического контроля или эпигенетической модификации развития системы органов или лимитирующих это развитие метаболических факторов на ранних этапах онтогенеза. Промеры экстерьера и формы вымени проводят для оценки производственного типа животного, поскольку предполагается, что «форма и функции организма тесно взаимосвязаны между собой», а тип телосложения отражает «крепость и функциональные возможности организма». Эти эмпирические наблюдения, как было показано выше, под-

крепляются данными экспериментальных исследований, проведенных в последние годы на структурно-молекулярном уровне, но пока ещё отсутствует необходимая концептуальная связка этих двух областей знания. Вышеизложенные представления о необходимости чётко проводить различие между генетикой и эпигеномикой, между гомеостазом и гомеорезом, между конститутивной и индуцибельной компонентами резистентности, на наш взгляд, в определённой степени позволяют наметить ориентиры для выработки необходимого интегратив-ного подхода.

Совокупность накопленных научных данных и клинических наблюдений свидетельствует о том, что уровень жизнеспособности и потенциал долголетия является результатом взаимодействия между геномом и эпигеномом, т.е. между генетическими факторами и эпигенетическими модификациями, фиксирующимися в ответ на воздействие эндогенных и экзогенных факторов на ранних этапах онтогенеза (до начала репродуктивного периода). Анализ показывает, что проблемы жизнеспособности и продолжительности жизни организмов и популяций, хотя и являются фундаментальными для современной биологии, но всё ещё остаются слабо проработанными даже на уровне теоретических концепций. Принципиальная трудность заключается в том, что исследования в этой области требуют организации длительной совместной работы представителей разных научных направлений (чему препятствует сложившийся в по-слежние годы уклон в сторону краткосрочных научных грантов). Возможных кандидатов на роль тестов для прогноза долголетия не следует искать в показателях физиологического гомеостаза, с большей вероятностью их можно найти в области действия конститутивных и эпигенетических факторов долголетия. Для продления срока продуктивной жизни, помимо борьбы с болезнями, необходимо увеличивать «начальную» величину общей резистентности, т.е. функциональные резервы в молодом возрасте, в том числе за счёт селекции, устранения неблагоприятных отклонений в ходе эмбрионального, фетального и постнатального развития, а также применения технологических воздействий в молодом возрасте, способствующих повышению репродуктивной эффективности.

ЛИТЕРАТУРА

1. Акмаев И.Г., Гриневич В.В. От нейроэндокринологии к нейроиммуноэндокринологии // Бюлл. экс-пер. биол. мед. - 2001. - Т. 131. - № 1. - С. 22-32

2. Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения. - СПб.: Наука. 2008.

3. Анисимов В.Н., Михальский А.И., Новосельцев В.Н. и др. Основные принципы построения многостадийной многоуровневой математической модели старения // Успехи геронтологии. - 2010. - Т. 23. - № 2. - С. 163-167.

4. Баранов В.С., Глотов О.С., Баранова Е.В. Геномика старения и предиктивная медицина // Успехи геронтологии. - 2010. - Т. 23. - № 3. - С. 329-338.

5. Брехман И.И. Валеология - наука о здоровье. - М.: Физкультура и спорт, 1990.

6. Вайсерман А.М., Войтенко В.П., Мехова Л.В. Эпигенетическая эпидемиология возрастзависимых заболеваний // Онтогенез. - 2011. - Т. 42. - № 1. - С. 30-50.

7. Герасимчук А.В. Связь признаков естественной резистентности с молочной продуктивностью, долголетием и воспроизводительными качествами коров // В сб.: Повышение генетического потенциала молочного скота. - М.: Агропромиздат, 1986. - С. 179-183.

8. Голубев А.Г. Проблемы обсуждения вопроса о возможности подходов к построению общей теории старения. III. Теория и практика старения // Успехи геронтологии. - 2009. - Т. 22. - № 3. - С. 387-400.

9. Голубев А.Г. Биология продолжительности жизни и старения. - СПб.: Н-Л. -2015.

10. Гродзинский Д.М., Войтенко В.П., Кутляхмедов Ю.А., Кольтовер В.К. Надёжность и старение биологических систем. - Киев: Наукова думка, 1987. - 176 с.

11. Драпкина О.М., Ашихмин Я.И., Ивашкин В.Т. Роль шаперонов в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний и кардиопротекции. Интернет ресурс, дата обращения: 21.12.2015. http://internist.a.maraduda.dev.notamedia.ru/upload/iblock/6ff/6ff387e19350f667a569ceef5b8510a8

12. Зотин А.И. Термодинамический подход к проблемам развития, роста и старения. - М.: Мир, 1974. - 184 с.

13. Карликова Г.Г. Генетическая устойчивость к болезням как фактор увеличения долголетия // В сб.: Продуктивное долголетие крупного рогатого скота молочных пород (информационный обзор). - Дуб-ровицы: ВИЖ, 2012. - С. 18-34.

14. Кветной И.М., Ярилин А. А., Полякова В.О., Князькин И.В. Нейроиммуноэндокринология тимуса. -СПб.: Деан, 2005.

15. Корнева Е.А., Шхинек Э.К. Гормоны и иммунная система. - Л.: Медицина, 1988.

16. Курин А.Г., Загороднев Ю.П. Зоотехнические основы повышения пожизненной продуктивности

коров. - М.: Колос, 2007. - 95 с.

17. Кузник Б.И., Линькова Н.С., Хавинсон В.Х. Белки теплового шока, возрастные изменения, развитие тромботических осложнений и пептидная регуляция генома (обзор литературы и собственных данных) // Успехи геронтологии. - 2011. - Т. 24. - № 4. - С. 539-552.

18. Михальский А.И., Яшин А.И. Биологическая регуляция и продолжительность жизни // Проблемы управления. - 2003. - № 3. - С. 61-65.

19. Москалёв А.А. К вопросу о генетической обусловленности процессов старения // Успехи геронтологии. - 2008. - Т. 21. - С. 463-469.

20. Москалёв А.А. Эволюционные представления о природе старения // Успехи геронтологии. - 2010. -Т. 23. - № 1. - С. 9-20.

21. Никольский В.В. Инфекция и иммунитет у сельскохозяйственных животных. - Киев: Урожай, 1974.

22. Новосельцев В.Н., Новосельцева Ж.А., Яшин А.И. Старение насекомых. II. Гомеостатическая модель // Успехи геронтологии. - 2000. - № 4.- С. 132-140.

23. Новосельцев В.Н., Аркинг Р., Новосельцева Ж. А., Яшин А.И. Междисциплинарное моделирование системных механизмов репродукцией и старением // Проблемы управления. - 2004. - № 4. - С. 27-40.

24. Новосельцев В.Н., Новосельцева Ж. А. Здоровье, гомеостаз и долголетие // Успехи геронтологии. -2011. - Т. 24. - № 4. - С. 553-562.

25. Озернюк Н. Д., Зотин А.И., Юровицкий Ю.Г. Оогенез как модель уклонения живой системы от стационарного состояния // Онтогенез. - 1971. - № 6. - С. 565-571.

26. Подобед Л.И. 2015 <Ьйр://о8ГО8.сот/ек8ре11у>

27. Прошина О., Лоскутов Н. Воспроизводство стада: потерянная страница // Животноводство России.

- 2011. - № 9. - С. 40-41.

28. Сельцов В.И., Молчанова Н.В., Калиевская Г.Ф., Тохов М.Х. Продуктивное долголетие - комплексный показатель в селекции крупного рогатого скота // В сб.: Продуктивное долголетие крупного рогатого скота молочных пород (информационный обзор). - Дубровицы: ВИЖ, 2012. - С. 9-27.

29. Скулачёв В.П. Старение организма - особая биологическая функция, а не результат поломки сложной живой системы // Биохимия. - 1997. - Т. 62. - Вып. 11. - С. 1394-1399.

30. Скулачёв В.П. Попытка биохимиков атаковать проблему старения: мегапроект по проникающим ионам. Первые итоги и перспективы // Биохимия. - 2007. - Т. 42. - № 12. - С. 1700-1714.

31. Трофимов А.В. Функциональная морфология старения // Успехи геронтологии. - 2009. - Т. 22. - № 3. - С. 401-408.

32. Уоддингтон К. Х. Основные биологические концепции // В кн.: На пути к теоретической биологии.

- М.: Мир, 1971. - 180 с.

33. Черепанов Г.Г., Решетов В.Б. Анализ возрастной динамики молочной продуктивности коров в связи с длительностью их хозяйственного использования // Проблемы биологии продуктивных животных. - 2010. - № 1. - С. 5-17

34. Черепанов Г. Г. Обоснование концепции о ключевой роли конститутивной резистентности для жизнеспособности и длительности использования высокопродуктивных животных // Проблемы биологии продуктивных животных. - 2014. - № 4. - С. 5-34.

35. Черепанов Г.Г., Макар З.Н. Анализ взаимосвязей между жизнеспособностью коров, темпом обновления стада и эффективностью производства молока (системно- алгоритмическая модель). - Российская сельскохозяйственная наука. - 2015. - № 1-2. - С. 54-59.

36. Чистяков В.А., Денисенко Ю.В. Имитационное моделирование старения дрозофилы т sШco // Успехи геронтологии. - 2010. - Т. 23. - № 4. - С. 557-563.

37. Ярилин А. А., Беляков И.М. Тимус как орган иммунной системы // Иммунология. - 1996. - № 1. -С. 4-10.

38. Яшин А.И., Украинцева С.В. Новые идеи, методы и проблемы в моделировании демографических и эпидемиологических проявлений старения // Проблемы управления. - 2004. - № 4. - С. 18-26.

39. Allison D.B., Miller R.A., Austad S.N. et al. Genetic variability in responses to caloric restriction in animals and in regulation of metabolism and obesity in humans // J. Geront. Ser. A. Biol. Sci. Med. Sci. -2001. - Vol. 56. - No. 1. - P. 55-65.

40. Bennet-Baker P.E., Wilkowski J., Burke D.T. Age-associated activation of epigenetically repressed genes in the mouse // Genetics. - 2003. - Vol. 165. - P. 2005-2062.

41. Berthiame F., Aparicio C.L., Eungdamroung J., Yamush M.L. Age- and disease-related decline in immune function: an opportunity for "thymus-boosting" therapies // Tissue Eng. - 1999. - Vol. 5. - No. 6. - P. 499-512.

42. Burton D.G. Cellular senescence, aging and disease // Age (Netherland). - 2009. - Vol. 31. - P. 1-9

43. Сalabrese E.J., Baldwin L.A., Holland C.D. Hormesis: a highly generalizable and reproducible phenomenon with important implications for risk assessment // Risk Anal. - 1999. - Vol. 19. - P. 261-281.

44. Chiras D. Human Biology: Health, Homeostasis, and the Environment. - N.Y.: Jones and Barlett Publ., 2002.

45. Chong S., Whitelaw E. Epigenetic germline inheritance // Curr. Opin. Genet. Dev. - 2004. - Vol. 14. - P. 692-696.

46. De Felici M., Kinger F.G., Farini D. et al. Establishment of oocyte population in the fetal ovary: primordial germ cell proliferation and oocyte programmed cell death // Reprod. Biomed. Online. - 2005. - Vol. 10. -No. 2. - P. 182-191.

47. De Gray A.D. The foreseeability of real antiaging medicine: focusing the debate // Exp. Geront. - 2003. -Vol. 38. - P. 927-934

48. Dolinoy D.C., Weidman J.R., Jirtle R.L. Epigenetic gene regulation: linking early developmental environment to adult disease // Reprod. Toxicol. - 2007. - Vol. 23. - Р. 297-307.

49. Doonan R., McElwee J.J., Mathijssens F. et al. Against the oxidative damage theory of ageing: superoxide dismutases protect against oxidative stress but have little or no effect on life span in C. elegans // Genes and Develop. - 2009. - Vol. 22. - P. 3236-3241.

50. Esteller M. Aberrant DNA methylation as a cancer-inducing mechanism // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.

- 2005. - Vol. 45. - P. 629-656.

51. Faragher R.G.A., Sheerin A.N., Ostler E.L. Can we intervene in human aging? // Expert Reviews. - 2009.

- Vol. 11. - P. 1-13.

52. Franzetti B., Schoehn G., Ebel C. et al. Characterization of a novel complex from halophillic archaebacte-ria, which displays chaperone-like activities in vitro // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276. - No. 32. - P. 29906-29914.

53. Gianelli F. Mitochondria and the quality of human gametes // Amer. J. Hum. Genet. - 2001. - Vol. 68. -P. 1535-1537.

54. Ginsburg G.S., Willard H.F. Genomic and personalized medicine: foundations and applications // Transl. Res. - 2009. -Vol. 154. - No. 6. - P. 277-287.

55. Gluckman P.D., Hanson M.A. The developmental origins of the metabolic syndrome // Trends Endocrinol. Metab. - 2004. - Vol. 15. - P. 183-187.

56. Guarente L., Kenion C. Genetic pathways that regulate ageing in model organisms // Nature. - 2000.- Vol. 51. - No. 6. - P. 887-898.

57. Hanson R.W., Hakini P. Born tu run: the story of the PEPCK-Cmus mouse // Biochimie. - 2008. - Vol. 90. - P. 939-842.

58. Helfand S.L., Inouye S.K. Rejuvenating views of the aging process // Nat. Rev. Genet. - 2002. - Vol. 3. -P. 149-153.

59. Hemminki K., Lorenzo Bermejo J., Forwsi A. The balance between heritable and environmental aetiology of human disease // Nat. Rev. Genet. - 2006. - Vol. 7. - P. 958-965.

60. Holloszy J.O. Longevity of exercising male rats: effect of an antioxidant supplemented diet // Mech. Aging Dev. - 1998. - Vol. 100. - P. 211-219.

61. Hooven T.A., Yamamoto Y., Jeffer W.R. Bing cavefish and heat shock protein chaperones: a novel role HSP9a in lens apoptosis // Int. J. Dev. Biol. -2004. - Vol. 48. - P. 731-738.

62. Jaenish R., Bird A. Epigenetic regulation of gene expression: how the genome integrates intrinsic and environmental signals // Nat. Genet. - 2003. - Vol. 33. - P. 245-254.

63. Kirkwood T.B. Evolution of aging // Nature. - 1977. - Vol. 270. - P. 301-304.

64. Krishnamurthy J., Torrice C., Ramsey M.R. et al. // Ink4a/Arf expression is a biomarker of aging // J. Clin. Invest. -2004. - Vol. 114. - No. 9. - P. 1299-1833.

65. Le Bourg E., Rattan S.I.S. (Eds). Mild stress and healthy aging. - Springer, 2008.

66. Lee Y.K., Manalo D., Liu A.Y. Heat shock response, heat shock transcript HEAT-tion factor and cell aging // Biol. Signals. - 1996.- Vol. 5. - P. 180-191.

67. Lithgow G.J., White T.M., Melov S., Johnson T.E. Thermotolerance and extended life-span conferred by single-gene mutations and induced by thermal stress // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 1995. - Vol. 92. - P. 7540-7544.)

68. Mango S.E. Aging: generations of longevity // Nature. - 2011. - Vol. 479. - P. 302-303.

69. Marin R., Valet J.P., Tanguay R.M. Heat shock induces changes in the expression and binding of ubiquitin in senescent Drosophila melanogaster // Dev. Genet. - 1993. - Vol. 14. - P. 78-86.

70. Medvedev Z.A. On the immortality of the germ line: genetic and biochemical mechanism. A review // Mech. Aging Dev. - 1981. - Vol. 17. - No. 4. -331-359.

71. Michalski A.I., Johnson T.E., Cypser J.R. et al. Heating stress patterns in Caenorhabditis elegans longevity and survivorship // Biogerontology. - 2001. - Vol. 2. - P. 35-44.

72. Nilsson E., Larsen G., Manikkam M., Guerrero-Bosanga C. et al. Environmentally induced epigenetic transgenerational inheritance of ovarian disease // PLoS One. - 2012. - Vol. 7. - No. 4. -e36129.

73. Novakovic Z., Aleksic S., Sretenovic L. et al. Longevity of high-yielding cows // Biotechnology in Animal Husbandry. - 2009. - Vol. 25. - No. 5-6. - P. 645-654.

74. Novoseltsev V.N., Novoseltseva J.A., Yashin A.I. A homeostatic model of oxidative damage explains paradoxes observed in earlier aging experiments: a fusion and extension of older theories of aging // Bioge-rontol. -2001. - Vol. 2. - P. 127-138.

75. Offit K. Personalized medicine: new genomics, old lessons // Hum. Genet. - 2011. - Vol. 130. - No. 1. -P. 3-14.

76. Olshansky S.L., Perry D., Miller R.A., Batler R.N. The longevity dividend // The Scientist. - 2009. - Vol. 20. - No. 3. - P. 28

77. Pang S., Curran S.P. Longevity and the long arm of epigenetics: Acquired parental marks influence lifespan across several generations // Bioessays. - 2012. - Vol. 34. - P. 652-654.

78. Pockey A.G. Heat shock proteins as regulation of the immune response // Lancet. - 2003. - Vol. 362. - P. 469-476.

79. Rasmussen U.F., Krustrup P., Kjaer M., Rasmussen H.N. Human skeletal muscle mitochondrial metabolism in youth and senescence no signs of functional changes in ATP formation and mitochondrial oxidative capacity // Europ. J. Physiol. - 2003. - Vol. 446. - P. 270-278.

80. Rodwell G.E.J., Sonu R., Zahn J.M. et al. A transcriptionsl profile of aging in the human kidney // PLoS Biol. - 2004. - Vol. 2. - No. 12. - P. 2191-2201.

81. Richardson B. Impact of aging on DNA methylation // Aging Res. Rev. - 2003. - Vol. 2. - P. 245-261.

82. Schumacher A., Petronis A. Epigenetics of complex diseases: from general theory to laboratory experiments // Curr. Top. Microbiol. Immunol. - 2006. - Vol. 310. - P. 81-115.

83. Suh P., Melon T., Casio D. et al. Functionally significant insulin-like growth factor I receptor mutations in centenarians // PNAS. - 2008. - Vol. 105. - No. 9. - P. 3438-3442.

84. Tatar M., Khazaeli A.A., Curtsinger J.W. Chaperoning extended life // Nature. - 1997. - Vol. 390. - P. 30.

85. Tzschentke B. Attainment of thermoregulation as affected by environmental factors // Poult. Sci.- 2007. -Vol. 86. - No. 5. - P. 1025-1036.

86. Vaupel J.W. Biodemography of human aging // Nature. - 2010. - Vol. 404. - No. 7288. - P. 536-542.

87. Vaupel J.W., Baudisch A., Dolling M. et al. The case for negative senescence // Theoretical Population Biol. - 2004. - Vol. 65. - P. 339-351.

88. Walter C.A., Walter R.B., McCarrey J.R. Germline genomes - a biological fountain of youth? // Sci. Aging Knowl. Environ. - 2003. - Vol. 20. - No. 8. - P. 4.

89. Waterland R.A., Travisano K.G., Tahiliani K.G., Mirza S. Methyl donor supplementation prevents trans-generational amplification of obesity // Int. J. Obes. (Lond.) - 2008. - Vol. 32. - P. 1373-1379.

90. Wheeler J.G., Bieschke E.T., Tower J. Muscle-specific expression of Drosophila HSP70 in response to aging and oxidative stress // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 1995. - Vol. 92. - P. 10408-10412.

91. Welch W.G., Suhan J.P. Cellular and biochemical events in mammalian cells during and after recovery from physiological stress // J. Cell Biol. - 1986. - Vol. 103. - P. 2035-2052.

92. Williams G.C. Pleiotropy, natural selection and the evolution of senescence // Evolution. - 1957. - Vol. 11. - P. 398-411.

93. Zielinska E. How free radicals make us old // The Scientist. - 2008. - Vol. 19. - No. 5. - P. 37.

REFERENCES

1. Akmaev I.G., Grinevich V.V. [From neuroendocrinology to neuroimmunoendocrinology]. Byulleten' eks-perimental'noi biologii I meditsiny - Bull. Exp. Biol. Med. 2001, 131(1): 22-32.

2. Allison D.B., Miller R.A., Austad S.N. et al. Genetic variability in responses to caloric restriction in animals and in regulation of metabolism and obesity in humans. J. Geront. Ser. A. Biol. Sci. Med. Sci. 2001, 56(1): 55-65.

3. Anisimov V.N. Molekulyarnye i fiziologicheskie mekhanizmy stareniya (Molecular and physiological mechanisms of ageing). St. Petersburg: Nauka Publ., 2008.

4. Anisimov V.N., Mikhal'skii A.I., Novosel'tsev V.N. et al. [Basic principles of multi-layered mathematical models of aging]. Uspekhi gerontologii - Advances in Gerontology. 2010, 23(2): 163-167.

5. Baranov V.S., Glotov O.S., Baranova E.V. [Genetics of aging and predictive medicine]. Uspekhi gerontologii - Progress in Gerontology. 2010, 23(3): 329-338.

6. Brekhman I.I. Valeologiya - nauka o zdorov 'e (Valeology - the science of health). Moscow: Fizkul'tura i sport Publ., 1990.

7. Bennet-Baker P.E., Wilkowski J., Burke D.T. Age-associated activation of epigenetically repressed genes in the mouse. Genetics. 2003, 165: 2005-2062.

8. Berthiame F., Aparicio C.L., Eungdamroung J., Yamush M.L. Age- and disease-related decline in immune function: an opportunity for "thymus-boosting" therapies. Tissue Eng. 1999, 5(6): 499-512.

9. Burton D.G. Cellular senescence, aging and disease. Age (Netherland). 2009, 31: 1-9

10. Сalabrese E.J., Baldwin L.A., Holland C.D. Hormesis: a highly generalizable and reproducible phenomenon with important implications for risk assessment. Risk Anal. 1999, 19: 261-281.

11. Cherepanov G.G., Reshetov V.B. Problemy biologiiproductivnykh zhivotnykh - Problems of Productive Animal Biology. 2010, 1: 5-17

12. Cherepanov G.G. [Justification of the concept of the key role of constitutive resistance to the viability and longevity of high producing animals]. Problemy biologii productivnykh zhivotnykh - Problems of Productive AnimalBiology. 2014, 4: 5-34.

13. Cherepanov G.G., Makar Z.N. Analysis of relationship between viability of cows, herd turnover rate, and milk production efficiency (system and algorithm modeling). Russian Agricultural Sciences. 2015, 41(2): 166-170. DOI 10.3103/S106836741502007X

14. Chiras D. Human Biology: Health, Homeostasis, and the Environment. N.Y.: Jones & Barlett Publ., 2002.

15. Chistyakov V.A., DenisenkoYu.V. [Simulation of aging in Drosophila in silico]. Uspekhi gerontologii -Progress in Gerontology. 2010, 23(4): 557-563.

16. Chong S., Whitelaw E. Epigenetic germline inheritance. Curr. Opin. Genet. Dev. 2004, 14: 692-696.

17. De Gray A.D. The foreseeability of real antiaging medicine: focusing the debate. Exp. Geront. 2003, 38: 927-934

18. Dolinoy D.C., Weidman J.R., Jirtle R.L. Epigenetic gene regulation: linking early developmental environment to adult disease. Reprod. Toxicol. 2007, 23: 297-307.

19. Doonan R., McElwee J.J., Mathijssens F. et al. Against the oxidative damage theory of ageing: superoxide dismutases protect against oxidative stress but have little or no effect on life span in C. elegans. Genes and Develop. 2009, 22: 3236-3241.

20. Drapkina O.M., Ashikhmin Ya.I., Ivashkin V.T. [Chaperones role in the pathogenesis of cardiovascular disease and cardioprotection]. Available at (21.12.2015):

http://internist.a.maraduda.dev.notamedia.ru/upload/iblock/6ff/6ff387e19350f667a569ceef5b8510a8

21. De Felici M., Kinger F.G., Farini D. et al. Establishment of oocyte population in the fetal ovary: primordial germ cell proliferation and oocyte programmed cell death. Reprod. Biomed. Online. 2005, 10(2): 182191.

22. Esteller M. Aberrant DNA methylation as a cancer-inducing mechanism. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2005, 45: 629-656.

23. Faragher R.G.A., Sheerin A.N., Ostler E.L. Can we intervene in human aging? Expert Reviews. 2009, 11: 1-13.

24. Franzetti B., Schoehn G., Ebel C. et al. Characterization of a novel complex from halophillic archaebactee-ria, which displays chaperone-like activities in vitro. J. Biol. Chem. 2001, 276(32): 29906-29914.

25. Gerasimchuk A.V. In: Povyshenie geneticheskogo potentsiala molochnogo skota (Increase in genetic potential of dairy cattle). Moscow: Agropromizdat Publ., 1986, P. 179-183.

26. Golubev A.G. [Problems in the possible approaches to the construction of the general theory of aging. III. Theory and practice of aging]. Uspekhi gerontologii - Progress in Gerontology. 2009, 22(3): 387-400.

27. Golubev A.G. Biologiyaprodolzhitel'nosti zhizni i stareniya (Biologyof aging and longevity).St. Petersburg:

N-L. Publ., 2015.

28. Grodzinskii D.M., Voitenko V.P., Kutlyakhmedov Yu.A., Kol'tover V.K. Nadezhnost' i starenie biologi-cheskikh sistem (Safety and aging of biological systems). Kiev: Naukova Dumka Publ., 1987, 176 p.

29. Gianelli F. Mitochondria and the quality of human gametes. Amer. J. Hum. Genet. 2001, 68: 1535-1537.

30. Ginsburg G.S., Willard H.F. Genomic and personalized medicine: foundations and applications. Transl. Res. 2009, 154(6): 277-287.

31. Gluckman P.D., Hanson M.A. The developmental origins of the metabolic syndrome. Trends Endocrinol. Metab. 2004, 15: 183-187.

32. Guarente L., Kenion C. Genetic pathways that regulate ageing in model organisms. Nature. 2000, 51(6): 887-898.

33. Hanson R.W., Hakini P. Born tu run: the story of the PEPCK-Cmus mouse.Biochimie. 2008, 90: 939-842.

34. Helfand S.L., Inouye S.K. Rejuvenating views of the aging process. Nat. Rev. Genet. 2002, 3: 149-153.

35. Hemminki K., Lorenzo Bermejo J., Forwsi A. The balance between heritable and environmental aetiology of human disease. Nat. Rev. Genet. 2006, 7: 958-965.

36. Holloszy J.O. Longevity of exercising male rats: effect of an antioxidant supplemented diet. Mech. Aging Dev. 1998, 100: 211-219.

37. Hooven T.A., Yamamoto Y., Jeffer W.R. Bing cavefish and heat shock protein chaperones: a novel role HSP90a in lens apoptosis. Int.J. Dev. Biol. 2004, 48: 731-738.

38. Jaenish R., Bird A. Epigenetic regulation of gene expression: how the genome integrates intrinsic and environmental signals. Nat. Genet. 2003, 33: 245-254.

39. Karlikova G.G. In: Produktivnoe dolgoletie krupnogo rogatogo skota molochnykhporod (informatsionnyi ob-zor) (Productive longevity of dairy cattle breeds: a review). Dubrovitsy: VIZh Publ., 2012, P. 18-34.

40. Kirkwood T.B. Evolution of aging. Nature. 1977, 270: 301-304.

41. Korneva E.A., Shkhinek E.K. Gormony i immunnaya sistema (Hormones and the immune system). Leningrad: Meditsina Publ., 1988.

42. Krishnamurthy J., Torrice C., Ramsey M.R. et al. Ink4a/Arf expression is a biomarker of aging. J. Clin. Invest. 2004, 114(9): 1299-1833Korneva E.A., Shkhinek E.K. Gormony i immunnaya sistema (Hormones and the immune system). Leningrad: Meditsina Publ., 1988.

43. Kudrin A.G., Zagorodnev Yu.P. Zootekhnicheskie osnovypovysheniyapozhiznennoiproduktivnosti korov (Zootechnical bases of increasing lifetime productivity of cows). Moscow: Kolos Publ., 2007, 95 p.

44. Kuznik B.I., Lin'kova N.S., Khavinson V.Kh. [Heat shock proteins, age-related changes, the development of thrombotic complications and peptide regulation of the genome (literature review and own data)]. Uspekhi ge-rontologii - Progress in Gerontology. 2011, 24(4): 539-552.

45. Kvetnoi I.M., Yarilin A.A., Polyakova V.O., Knyaz'kin I.V. Neiroimmunoendokrinologiya timusa (Neu-roimmunoendocrinology of thymus). St. Petersburg: Dean Publ., 2005.

46. Le Bourg E., Rattan S.I.S. (Eds). Mild stress and healthy aging. - Springer, 2008.

47. Lee Y.K., Manalo D., Liu A.Y. Heat shock response, heat shock transcript HEAT-tion factor and cell aging. Biol. Signals. 1996, 5: 180-191.

48. Lithgow G.J., White T.M., Melov S., Johnson T.E. Thermotolerance and extended life-span conferred by single-gene mutations and induced by thermal stress. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1995, 92: 7540-7544.

49. Mango S.E. Ageing: generations of longevity. Nature. 2011, 479: 302-303.

50. Marin R., Valet J.P., Tanguay R.M. Heat shock induces changes in the expression and binding of ubiqui-tin in senescent Drosophila melanogaster. Dev. Genet. 1993, 14: 78-86.

51. Medvedev Z.A. On the immortality of the germ line: genetic and biochemical mechanism. A review. Mech. Aging Dev. 1981, 17(4): 331-359.

52. Michalskii A.I., Johnson T.E., Cypser J.R. et al. Heating stress patterns in Caenorhabditis elegans longevity and survivorship. Biogerontology. 2001, 2: 35-44.

53. Mikhal'skii A.I., Yashin A.I. [Biological regulation and life span]. ContrtolSciences. 2003, 3: 61-65.

54. Moskalev A.A. [On the question of genetic determination of aging]. Uspekhi gerontologii - Advances in Gerontology. 2008, 21: 463-469.

55. Москалёв А.А. [Evolutionary ideas about the nature of aging]. Uspekhi gerontologii - Advances in Geron-

tology. 2010, 23(1): 9-20.

56. Nikol'skii V.V. Infektsiya i immunitet u sel'skokhozyaistvennykh zhivotnykh (Infection and immunity in farm animals). Kiev: Urozhai Publ., 1974.

57. Nilsson E., Larsen G., Manikkam M., Guerrero-Bosanga C. et al. Environmentally induced epigenetic transgenerational inheritance of ovarian disease. PLoS One. 2012, 7(4): e36129.

58. Novakovic Z., Aleksic S., Sretenovic L. et al. Longevity of high-yielding cows. Biotechnology in Animal Husbandry. 2009, 25(5-6): 645-654.

59. Novosel'tsev V.N., Novosel'tseva Zh.A., Yashin A.I. [Aging in insects. II. Homeostatic model]. Uspekhi-gerontologii - Progress in Gerontology. 2000, 4: 132-140.

60. Novoseltsev V.N., Novoseltseva J.A., Yashin A.I. A homeostatic model of oxidative damage explains paradoxes observed in earlier aging experiments: a fusion and extension of older theories of aging. Biogeron-tol. 2001, 2: 127-138.

61. Novosel'tsev V.N., Arking R., Novosel'tseva Zh.A., Yashin A.I. [Interdisciplinary modeling of system mechanisms of reproduction and aging]. Problemy upravleniya - Control Sciences. 2004, 4: 27-40.

62. Novosel'tsev V.N., Novosel'tseva Zh.A. [Health homeostasis and longevity].Uspekhi gerontologii -Progress in Gerontology. 2011, 24(4): 553-562.

63. Offit K. Personalized medicine: new genomics, old lessons. Hum. Genet. 2011, 130(1): 3-14.

64. Olshansky S.L., Perry D., Miller R.A., Batler R.N. The longevity dividend. The Scientist. 2009, 20(3): 28

65. Ozernyuk N.D., Zotin A.I., Yurovitskii Yu.G. [Oogenesis as a model of a deviation in living system from the steady state]. Ontogenez -DevelopmentalBiology. 1971, 6: 565-571.

66. Pang S., Curran S.P. Longevity and the long arm of epigenetics: Acquired parental marks influence lifespan across several generations. Bioessays. 2012, 34: 652-654.

67. Pockey A.G. Heat shock proteins as regulation of the immune response. Lancet. 2003, 362: 469-476.

68. Podobed L.I. 2015. Available at: http://osros.com/eksperty

69. Proshina O., Loskutov N. [Reproduction of the herd: a lost page]. Zhivotnovodstvo Rossii - Animal Husbandry in Russia. 2011, 9: 40-41.

70. Rasmussen U.F., Krustrup P., Kjaer M., Rasmussen H.N. Human skeletal muscle mitochondrial metabolism in youth and senescence no signs of functional changes in ATP formation and mitochondrial oxidative capacity. Europ. J. Physiol. 2003, 446: 270-278.

71. Rodwell G.E.J., Sonu R., Zahn J.M. et al. A transcriptionsl profile of aging in the human kidney. PLoS Biol. 2004, 2(12): 2191-2201.

72. Richardson B. Impact of aging on DNA methylation. Ageing Res. Rev. 2003, 2: 245-261.

73. Schumacher A., Petronis A. Epigenetics of complex diseases: from general theory to laboratory experiments. Curr. Top Microbiol. Immunol. 2006, 310: 81-115.

74. Sel'tsov V.I., Molchanova N.V., Kalievskaya G.F., Tokhov M.Kh. In: Produktivnoe dolgoletie krupnogo rogatogo skota molochnykh porod (informatsionnyi obzor) (Productive longevity of dairy cattle breeds: information review). Dubrovitsy: VIZh Publ., 2012, P. 9-27.

75. SkulachevV.P. [The aging of the body - a special biological function, and not a result of break in complex living system]. Biokhimiya - Biochemistry. 1997, 62(11): 1394-1399.

76. Skulachev V.P. [Trying to biochemists to attack the problem of aging: a mega-project of penetrating ions. Thefirstresultsandprospects]. Biokhimiya - Biochemistry. 2007, 42(12): 1700-1714.

77. Suh P., Melon T., Casio D. et al. Functionally significant insulin-like growth factor I receptor mutations in centenarians. PNAS. 2008, 105(9): 3438-3442.

78. Tatar M., Khazaeli A.A., Curtsinger J.W. Chaperoning extended life. Nature. 1997, 390: 30.

79. Trofimov A.V. [Functional morphology of aging]. Uspekhi gerontologii - Progress in Gerontology. 2009, 22(3): 401-408.

80. Tzschentke B. Attainment of thermoregulation as affected by environmental factors. Poult. Sci. 2007, 86(5):1025-1036.

81. Vaiserman A.M., Voitenko V.P., Mekhova L.V. [Epigenetic epidemiology of age-related diseases]. Ontogenez - Developmental Biology. 2011, 42(1): 30-50.

82. Vaupel J.W. Biodemography of human aging. Nature. 2010, 404(7288): 536-542.

83. Vaupel J.W., Baudisch A., Dolling M. et al. The case for negative senescence. Theoretical Population Biol. 2004, 65: 339-351.

84. Waddington C.H. (Ed.). Towards a theoretical biology. I. Prolegomena. IUBS Symposium, Birmingham: Aldine Publ., 1968.

85. Walter C.A., Walter R.B., McCarrey J.R. Germline genomes - a biological fountain of youth? Sci. Aging Knowl. Environ. 2003, 20(8): 4.

86. Waterland R.A., Travisano K.G., Tahiliani K.G., Mirza S. Methyl donor supplementation prevents trans-generational amplification of obesity. Int. J. Obes. (Lond.). 2008, 32: 1373-1379.

87. Welch W.G., Suhan J.P. Cellular and biochemical events in mammalian cells during and after recovery from physiological stress. J. Cell Biol. 1986, 103: 2035-2052.

88. Wheeler J.G., Bieschke E.T., Tower J. Muscle-specific expression of Drosophila HSP70 in response to aging and oxidative stress. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1995, 92: 10408-10412.

89. Williams G.C. Pleiotropy, natural selection and the evolution of senescence. Evolution. 1957, 11: 398-411.

90. Yarilin A.A., Belyakov I.M. [Thymus as an organ of the immune system]. Immunologiya - Immunology. 1996, 1: 4-10.

91. Yashin A.I., Ukraintseva S.V. [New ideas, methods and problems in modeling demographic and epidemiological manifestations of aging]. Problemy upravleniya - Control Sciences. 2004, 4: 18-26.

92. Zielinska E. How free radicals make us old. TheScientist. 2008, 19(5): 37.

93. Zotin A.I. Termodinamicheskii podkhod kproblemam razvitiya, rosta i stareniya [Thermodynamic approach to development, growth and aging]. Moscow: Mir Publ., 1974, 184 p.

Problem of identifying the possible approaches to assess viability potential and to extend the productive lifespan of high producing animals

:Cherepanov G.G., 2Mikhalskii A.I.

1Institute of Animal Physiology, Biochemistry and Nutrition, Borovsk, Russian Federation; 2Trapeznikov Institute of Control Scienses RAS, Moscow, Russian Federation

ABSTRACT. The main reason for the reduction in longevity of high producing animals is the lack of effective viability tests for inclusion in the selection indices and monitoring this feature by the using of intensive technologies. Using a retrospective analysis of data on breeding records, it had been shown previously that the length of productive life in dairy cows is determined to some extent by the level of "constitutive resistance" (age-dependent ability to maintain function of milk production) and vitality (the inverse probability of culling) during the first lactation. It follows from this that the estimate of the viability reserves and the prediction of the lifespan for production animals can be done at a young age, but, as the data obtained have the character of circumstantial evidence, it is necessary to confirm these data in direct experiments on animals. The purpose of this work was a systematization and critical analysis of scientific results obtained in recent years in the related fields of biology, and the studying of the possible targets in preliminary research to develop tests for assessing viability and forecasting the length of productive life. Main sections of the article are health, homeostasis and viability; homeorhesis, epige-netics and longevity; concept of the hierarchical structure of the resistance; modification of epigenetic mechanisms of longevity; genetic and cellular factors of aging. The analysis showed that the problems of viability and longevity of organisms and populations, although they are fundamental in modern biology, they still are not well defined even at the level of theoretical concepts. The principal difficulty here is that research in this area does require the creation of institutional prerequisites for long-term collaboration of scientists from various scientific arias. Possible candidates for the role of the tests for prediction of longevity is not to be sought in terms of the physiological homeostasis, more likely they may be found in the action area of the constitutive and epigenetic factors of longevity. To prolong the productive life, the "initial" value of resistance has to be increased. This can be achieved by improving selection, eliminating adverse deviations during embryonic, fetal and postnatal development, and application of technological impact at a young age that enhance the reproductive efficiency.

Keywords: farm animals, dairy cows, viability, resistance, epigenetics, longevity Problemy biologii productivnykh zhivotnykh - Problems of Productive Animal Biology, 2016, 1: 5-25

Поступило в редакцию: 07.12.2015 Получено после доработки: 10.02.2016

Черепанов Геннадий Георгиевич, д.б.н., зав. отд., т. 8 905642 03 99; 89611243110@mail.ru Михальский Анатолий Иванович, д.б.н., гл.н.с., т. 8 495 334-88-20; ipuran@yandex.ru