CC BY
93Жамият ва инновациялар Общество и инновации -
Society and innovations
Journal home page: https://inscience.uz/index.php/socinov/index
The problem of the side effects of antiretroviral drugs in HIV infection.
Akhmedzhanova Z.I1, Urunova D.M2, Karimov D.A.3
1 Institute of Immunology and Human Genomics of the Academy of Sciences of the Republic of Uzbekistan
2 Tashkent Institute of Postgraduate Medical Education 3Tashkent State Dental Institute
ARTICLE INFO
ABSTRACT
Article history:
Received September 2020 Received in revised form 15 September 2020 Accepted 25 September 2020
Available online 1 October 2020
Keywords:
HIV-infection
antiretroviral preparations by-effects antiretroviral therapy
The article is devoted to the problems of the development of Currently used antiretroviral therapy has made HIV infection a chronic controlled infection and has prolonged life and quality of life. However, any antiretroviral drug has side effects, although not on every patient and not always the same.
To assess the current state of the side effects problem of antiretroviral therapy in HIV - infected patients based on the analysis of literature data.
The following are data on the side effects of various groups of antiretroviral drugs used in the past and now, as well as some of their representatives. Antiretroviral drugs exhibit various side effects, in particular mitochondrial toxicity caused by nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs), causing a wide range of side effects such as lactic acidosis, hepatic steatosis, myopathy, cardiomyopathy, peripheral neuropathy, pancreatitis, and possibly lipodystrophy syndrome. In general, integrase inhibitors are well tolerated and cause minimal drug interactions
The use of older antiretroviral drugs has been associated with a variety of side effects, which include lactic acidosis, hepatic steatosis, allergic reactions, myopathy, cardiomyopathy, peripheral neuropathy, pancreatitis and lipoatrophy.These side
1 DM, Senior Researcher, Laboratory of Immunological Physiology, Institute of Immunology and Human Genomics, Academy of Sciences of the Republic of Uzbekistan, Tashkent, Uzbekistan
doc.zulfiya@mail.ru
2 PhD, Associate Professor, Department of Epidemiology with the course "Problems of HIV Infection", Tashkent Institute of Postgraduate Medical Education, Tashkent, Uzbekistan
d.urunova@yandex.com
3 Assistant, Department of Therapeutic Direction, infectious disease physician, Tashkent State Institute of Dentistry, Tashkent, Uzbekistan
dani_karimov@list.ru
effects are less common with newer recommended ARVs. drugs. When treating, it is necessary to consider the likelihood of side effects and the possibility of their prevention.
2181-1415/© 2020 in Science LLC.
This is an open access article under the Attribution 4.0 International (CC BY 4.0) license (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.ru)
ОИВ инфекциясида антиретровируслари препаратлар ножуя таъсирларининг муаммолари
АННОТАЦИЯ
Хозирги вацтда цуланилаётган антиретровирусли терапия ОИВ инфекциясини назорат цилинадиган сурункали касалликлар цаторига киритди ва
беморларнинг умрини узайтириб, хаёт сифатининг ошишига сабаб булди. Лекин, хар бир антиретровирусли препаратнинг ножуя таъсирлари булиб, улар хамма беморларда ва хар доим кузатилмайди.
Адабиётдаги маълумотларга асосланиб ОИВ инфекцияли беморларда антиретровирусли
препаратларнинг хозирги вацтдаги ножуя куринишларини бахолаш.
Куйида олдин цулланилган ва хозирда цулланилаётган хар хил антиретровирусли препаратларнинг ножуя таъсирлари, хамда айрим антиретровирусли препаратлар келтирилган.Антиретровирусли препаратлар хар хил ножуя куринишларга эга, хусусан тескари транскриптазанинг нонуклеозид ингибиторлари
таъсиридаги митохондриал токсиклик лактоацидоз, жигар стеатози, миопатиялар, кардимиопатия, периферик нейропатия,панкреатит ва липодистрофияни келтириб чицаради. Умуман олганда, интеграза ингибиторлари беморлар томонидан яхши цабул цилинади ва кам даражада дориларнинг узаро таъсирига эга.
Олдинги вацтлар цулланилган антиретровирусли препаратлар лактоацидоз, жигар стеатози, аллергик реакциялар, миопатия, кардиомиопатия, периферик нейропатия, панкреатит, липоатрофия ва бошца ножуя таъсирларга эга. Хозирги вацтда тавсия этилаётган замонавий антиретровирусли препаратларда бу ножуя таъсирлар камроц кузатилмоцда. Беморларни даволашда препаратларнинг ножуя таъсирлари ва уларнинг узаро таъсирларини инобатга олиш лозим.
Калит сузлар:
ОИВ инфекциясида
антиретровируслари
препаратлар
ножуя таъсирларининг
муаммолари
Проблема побочных эффектов антиретровирусных препаратов при ВИЧ-инфекции
АННОТАЦИЯ
Антиретровирусная терапия применяемая в настоящее время перевела ВИЧ инфекцию в разряд хронических контролируемых инфекций и продлила жизнь и качество жизни. Однако любой антиретровирусный препарат вызывает побочные эффекты, хотя не у всех и не всегда одинаковые.
На основе анализа литературных данных оценить современное состояние проблемы побочных явлений антиретровирусной терапии у ВИЧ инфицированных пациентов.
Ниже приводятся данные о побочных эффектах различных групп антиретровирусных препаратов, применяемых в прошлом и в настоящее время, а также отдельных их представителей. Антиретровирусные препараты проявляют различные побочные эффекты, в частности, митохондриальная токсичность, вызванная нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ), вызывает широкий спектр побочных эффектов, таких как лактоацидоз, стеатоз печени, миопатия, кардиомиопатия, периферическая невропатия, панкреатит и, возможно, синдром липодистрофии. В целом, ингибиторы интегразы хорошо переносятся и вызывают минимальные лекарственные взаимодействия.
Применение прежних антиретровирусных препаратов было связано с целым рядом побочных явлений, который включает в себя лактоацидоз, стеатоз печени, аллергические реакции, миопатию, кардиомиопатию, периферическую нейропатию, панкреатит и липоатрофия и т.д., эти побочные эффекты реже встречаются у новых, рекомендуемых АРВ препаратов. При лечении необходимо учитывать вероятность возникновения побочных эффектов и возможности их предотвращения.
АКТУАЛЬНОСТЬ
Антиретровирусная терапия превратила ВИЧ-инфекцию в управляемую хроническую болезнь, продлило и повысило качество жизни ВИЧ-инфицированных пациентов, но антиретровирусная лекарственные препараты могут вызывать кратковременные и долгосрочные побочные эффекты, которые сказываются на приверженности пациентов к данной терапии и ухудшают их состояние [1,2,5,15]. Побочные эффекты, связанные с лекарствами могут проявляться в виде различных клинических симптомов или в виде лабораторных отклонений [3,4,5,11,23]. Спектр побочных явлений антиретровирусной терапии является широким, включая почечную токсичность, митохондриальные и метаболические эффекты, желудочно-
Ключевые слова:
ВИЧ-инфекция
антиретровирусные
препараты
Побочные эффекты АРВТ.
кишечные симптомы, сердечно-сосудистые эффекты, гиперчувствительность, кожные реакции, бессонницу, психоневрологические проявления и многие другие осложнения. Так как продолжительность жизни людей с ВИЧ увеличилась, то долгосрочная безопасность антиретровирусной терапии все больше становится актуальной [6,7,10]. В целом, новые антиретровирусные препараты имеют сравнительно меньше побочных эффектов по сравнению со старыми антиретровирусными препаратами однако, долгосрочные наблюдения показывают о возможности накопления побочных эффектов данной терапии [4,8,32]. Клиницисты, которые оказывают помощь людям, живущим с ВИЧ, понимают, что основные характеристики токсичности антиретровирусных препаратов индивидуальны, что антиретровирусная терапия является основной базисной терапией ВИЧ-положительных больных, что диктует необходимость минимализации возможных побочных эффектов [9,10,11]. В обзоре рассмотрены побочные эффекты, связанные с антиретровирусными препаратами, в зависимости от класса препаратов и конкретного препарата.
ЦЕЛЬ
На основе анализа литературных данных оценить современное состояние проблемы побочных явлений антиретровирусной терапии у ВИЧ инфицированных пациентов.
ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ
По данным Санкт-Петербургского Центра СПИД частота развития побочных эффектов составляет 11,7%, по группам частота распределяется следующим образом: НИОТ-47%, ННИОТ-21%, ИП-19%. Частота встречаемости реакции гиперчувствительности сыпи составляет для ННИОТ (особенно невирапин) - 10-20%, НИОТ (абакавир) - 5%, ИП (ампренавир). Проведенный анализ развития побочных эффектов показал, что замены препаратов в группе больных, принимавших НИОТ были в 47% случаев, ННИОТ — 21%, ИП — 19%. Тяжелые реакции наблюдаются приблизительно у 1% пациентов и характеризуются синдромом Стивенса-Джонсона, токсическим эпидермальным некролизом, развитием лекарственной сыпи, эозинофилией, а также общими симптомами (лихорадка, полиорганная недостаточность) [12,13].
Митохондриальная токсичность, вызванная нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ), вызывает широкий спектр побочных эффектов, таких как лактоацидоз, стеатоз печени, миопатия, кардиомиопатия, периферическая невропатия, панкреатит и, возможно, синдром липодистрофии. Длительное применение более старых НИОТ, таких как диданозин, ставудин и зидовудин, может привести к ингибированию фермента гамма-ДНК-полимераза-гамма, отвечающего за репликацию митохондриальной ДНК. Данное ингибирование может уменьшить клеточное окислительное фосфорилирование, увеличить внутриклеточные липиды и вызвать накопление молочной кислоты [19,40].
Гиперлактатемия и молочнокислый ацидоз. НИОТ ставудин, диданозин, комбинация ставудина и зидовудина несут наибольший риск гиперлактатемии и лактоацидоза. НИОТ абакавир, ламивудин, эмтрицитабин, тенофовир ДФ, тенофовир
AФ и зидoвyдин имeют минимaльный pиcк вoзникнoвeния гипepлaктaтeмии и лaктoaцидoзa. Cимптoмы гипepлaктaтeмии мoгyт нaчaтьcя чepeз нecкoлькo мecяцeв или дaжe лeт пocлe нaчaлa aнтиpeтpoвиpycнoй тepaпии и мoгyт включaть в ceбя тoшнoтy, pвoтy, бoль в живoтe, лeтapгию, тaxикapдию и тaxипнoэ [27].
Cтaвyдин, дидaнoзин, ^мбитация cтaвyдинa и зидoвyдинa нecyт нaибoльший pиcк гипepлaктaтeмии и лaктoaцидoзa. Этот пoбoчный эффeкт paзвивaeтcя вcлeдcтвиe пoдaвлeния нyклeoзидными aнaлoгaми Y-ДHK-пoлимepaзы клeтoк. Фaктopaми pиcкa paзвития являютcя: oжиpeниe, жeнcкий пoл, бepeмeннocть, иcпoльзoвaниe дидaнoзинa в ^мбитации co cтaвyдинoм или pибaвиpинoм, cнижeниe cкopocти клyбoчкoвoй фильтpaции и низкoe кoличecтвo CD4+-T-лимфoцитoв. Пoэтoмy oднoвpeмeннoe нaзнaчeниe дидaнoзинa и cтaвyдинa пpoтивoпoкaзaнo. Лaктoaцидoз пpoявляeтcя cлaбocтью, тoшнoтoй, pвoтoй, бoлью в живoтe, cнижeниeм мaccы тeлa и oдышкoй. Cимптoмы paзвивaютcя ocтpo или пocтeпeннo и то^т нecпeцифичecкий xapaктep[27]. Лaбopaтopнaя диaгнocтикa ocнoвывaeтcя нa oпpeдeлeниe пoвышeннoгo ypoвня лaктaтa в кpoви. Пepeд взятиeм кpoви в тeчeниe cyтoк пpoтивoпoкaзaны физичecкиe нaгpyзки. Пpoгнocтичecкиe знaчeния ypoвня лaктaтa (нopмa 0-2 ммoль/л): 5-10 ммoль/л - лeтaльнocть cocтaвляeт 7%, 10- 15 ммoль/л - лeтaльнocть >30%, вышe 15 ммoль/л - лeтaльнocть >60%. Для лaктoaцидoзa xapaктepны тaкжe измeнeния дpyгиx лaбopaтopныx пoкaзaтeлeй: пoвышeниe aктивнocти KФK, ЛДГ, a-aмилaзы или ACT, yвeличeниe aниoннoгo интepвaлa [Na-(Cl + CO2) >16], низкий ypoвeнь aльбyминa в cывopoткe кpoви, низкте знaчeния pH, низкoe coдepжaниe бикapбoнaтoв, a тaкжe пpизнaки жиpoвoй диcтpoфии пeчeни, oпpeдeляeмыe пpи пoмoщи УЗИ, KT или биoпcии ткaни пeчeни.
Еcли ypoвeнь лaктaтa нижe 5 ммoль/л и oтcyтcтвyют cимптoмы oбычнo в лeчeнии нeoбxoдимocти нeт, нo мoжнo paccмoтpeть вoпpoc o зaмeны HИOT в cxeмe APBT. Еали ypoвeнь лaктaтa вышe 5 ммoль/л, ecть вoзмoжнocть клиничecкиx пpoявлeний. Это являeтcя пoкaзaниeм к пpeкpaщeнию тepaпии пpeпapaтaми клacca HИOT. B этж cлyчaяx дoпycтимa зaмeнa cтaвyдинa, дидaнoзинa или ZDV нa ABC, 3TC или тeнoфoвиp, нo тoлькo ra^a cocтoяниe пaциeнтa oцeнивaют кaк нeтяжeлoe и ecть вoзмoжнocть тщaтeльнoгo нaблюдeния. Еcли ypoвeнь лaктaтa вышe 10 ммoль/л (пpи ycлoвии cтpoгoгo coблюдeния вcex пpaвил взятия и aнaлизa кpoви) тpeбyeтcя нeoтлoжнaя пoмoщь, тaк кaк для тaкoгo пoкaзaтeля xapa^eprn выcoкaя лeтaльнocть. B cpaвнeнии aбaкaвиp, лaмивyдин, эмтpицитaбин, тeнoфoвиp ДФ, тeнoфoвиp AФ и зидoвyдин имeют минимaльный pиcк вoзникнoвeния гипepлaктaтeмии и лaктoaцидoзa. Taкиe cимптoмы, кaк тoшнoтa, pвoтa, бoль в живoтe, тaxикapдия, тaxипнoэ, гипepлaктaтeмии мoгyт нaчaтьcя чepeз нecкoлькo мecяцeв или дaжe лeт пocлe нaчaлa aнтиpeтpoвиpycнoй тepaпии [18,24,33].
Пepифepичecкaя нeйpoпaтия. Из HИOT cтaвyдин и дидaнoзин являютcя пpeпapaтaми, кoтopыe чaщe вceгo вызывaют пepифepичecкyю нeйpoпaтию, ocoбeннo пpи иcпoльзoвaнии в кoмбинaции. Дpyгиe HИOT peдкo вызывaют пepифepичecкyю нeйpoпaтию. Bpeмeнныe paмки для paзвития пepифepичecкoй нeйpoпaтии нe oпpeдeлeн. B ^^TOphix иccлeдoвaнияx yкaзывaeтcя, чтo pиcк нaибoлee выcoк в тeчeниe пepвыx 90 дтей пocлe нaчaлa тepaпии HИOT, a в дpyгиx иccлeдoвaнияx пpeдпoлaгaeтcя, чтo вызвaннaя HИOT нeйpoтoкcичнocть являeтcя peзyльтaтoм кyмyлятивнoгo вoздeйcтвия [17].
Ставудин больше не рекомендуется для использования в Соединенных Штатах из-за целого ряда побочных эффектов, включая периферическую невропатию, лактоацидоз и липоатрофию лица и тела. Кроме того, были описаны случаи тяжелой нервно-мышечной слабости.
Диданозин кроме, периферической нейропатии вызывает потенциальные множественные побочные эффекты, включая панкреатит, лактоацидоз. В связи с этим редко используется в настоящее время. Несколько исследований выявили повышенный риск диданозин-ассоциированного панкреатита, когда диданозин используется в сочетании со ставудином с частотой до 60 случаев на 1000 человек в год [17].
Периферическая полинейропатия клинически проявляется дистальными симметричными сенсорно-моторными нарушениями. Также, характерны парестезии и боль в кистях и стопах. Обычно, жалобы возникают через несколько месяцев лечения и постепенно нарастают. Периферическая полинейропатия может быть проявлением самой ВИЧ-инфекции или вторичных заболеваний (ЦМВИ), однако лекарственно-индуцированная форма развивается намного раньше и быстрее. Дефицит витамина В12, злоупотребление алкоголем, сахарный диабет и прием других нейротоксичных препаратов (например, изониазида) являются факторами риска развития периферической полинейропатии[16,17]. В этих случаях развития полинейропатии необходимо избегать аналогов нуклеозидов диданозина и ставудина. Чаще состояние улучшается уже в первые 2 месяца после отмены препарата, но иногда нарушения сначала даже нарастают и впоследствии проходят не полностью. Поскольку специфического лечения полинейропатии нет, очень важно, чтобы врач вовремя заметил признаки заболевания и пересмотрел терапевтическую тактику.
Гиперлипидемия. Нарушение липидного обмена является ранним осложнением лечения, которая часто проявляется гипертриглицеридемией, сочетающейся гиперхолестеринемией. Влияние НИОТ на метаболические показатели крови, в частности на уровень липидов, неодинаково, и результаты исследований противоречивы. Диданозин, ставудин и зидовудин обычно вызывают неблагоприятные изменения уровня липидов, тогда как TDF обычно оказывает благоприятное действие. Абакавир, эмтрицитабин, ламивудин и тенофовир алафенамид оказывают относительно нейтральное действие на липидный обмен [22].
Гиперлипидемию также вызывают препараты из группы ингибиторов протеаз (ИП) лопинавир-ритонавир часто вызывает повышение уровня липидов в крови, особенно общего холестерина и триглицеридов. Лопинавир доступен только в качестве комбинированного препарата лопинавир-ритонавир. Хотя этот комбинированный препарат часто использовался в прошлом (в том числе во время беременности), в настоящее время он используется редко из-за того, что имеет большую токсичность, чем другие доступные в настоящее время антиретровирусные препараты [32].В рандомизированных контролируемых исследованиях лопинавир-ритонавир приводил к более существенным нарушениям липидного спектра, чем атазанавир или дарунавир. Исследование показало, что после того, как пациентам сделали замену препаратов лопинавир-ритонавир на атазанавир, ралтегравир,
этравирин или невирапин у больных улучшились показатели липидного обмена [22,31,35].
Гипергликемия. При применении ИП обнаруживают часто гипергликемию, которая развивается обычно уже через 2-3 месяцев от начала АРВТ. Рекомендовано измерение глюкозы в плазме крови натощак до начала терапии ИП и далее каждые 36 мес. Пациентам с пограничным содержанием глюкозы, измеренным натощак (110126 мг/дл, или 6,1-7,0 ммоль/л), дополнительно показаны исследования уровня инсулина натощак, уровня С-пептида и глюкозотолерантный тест. В случае развития сахарного диабета 2 типа, при необходимости медикаментозной терапии используют два основных класса препаратов: стимуляторы секреции инсулина (препараты сульфонил-мочевины) и препараты, улучшающие чувствительность тканей к инсулину (метформин и тиазолидиндионы). Можно также составить схему АРВТ без ИП либо с АТУ[32]
Липодистрофия. Использование аналогов тимидина (ставудина и зидовудина) было связано с развитием липоатрофии, которая характеризуется генерализованной потерей подкожного жира, которая наиболее заметно на лице, ягодицах, ногах, руках и ягодицах или накоплением жира (липогипертрофия) на шее, животе и груди. Липоатрофия и липогипертрофия возможны в сочетании друг с другом, так и по отдельности. Длительное использование аналогов тимидина потенциально может привести к дисфункции митохондрий в адипоцитах, что может привести к апоптозу адипоцитов [35]. Липоатрофия отличается от синдрома истощения, связанного со СПИДом, поскольку последний включает потерю мышц в дополнение к жировой ткани.
Аллергические реакции. У больных, получающих АРВТ, аллергические реакции возникают часто. Аллергические реакция, которые требовали замены препарата в определенных исследованиях определялись в 6,7% от общего числа побочных эффектов. Развитие симптомов лекарственной аллергии при ВИЧ-инфекции проявлялось в виде кожных, висцеральных, гематологических синдромов. Кожные синдромы проявлялись в виде крапивницы, отека Квинке, контактного аллергического дерматита, полиморфных кожных сыпей, фотодерматита. Реакция гиперчувствительности представляет собой потенциально опасную для жизни реакцию на абакавир из НИОТ, которая встречается у 5% пациентов (которые не прошли скрининг на ^А-В 5701). Реакция гиперчувствительности к абакавиру тесно коррелирует с позитивностью по отношению к НЬА-В 5701, который стимулирует аутоиммунный ответ. Признаки и симптомы гиперчувствительности абакавира обычно развиваются в течение 6 недель после начала приема абакавира (среднее проявление симптомов наступает через 11 дней) и может включать лихорадку, сыпь, недомогание, желудочно-кишечные и респираторные симптомы [26]. Поскольку абакавир относится к сульфаниламидам, больным с аллергией к сульфаниламидам его следует назначать с осторожностью.
У 15-20% больных на ННИОТ, в частности, на невирапин и делавирдин вызывают легкую сыпь, 5-10% из них прекращают лечение. Невирапин может вызвать сыпь, угрожающую жизни и гепатотоксичность, которые могут возникать вместе или по отдельности. Первоначальные исследования показали, что частота появления сыпи составляет 48%, причем 10% случаев угрожают жизни. Сыпь может
coпpoвoждaтьcя лиxopaдкoй, oбщим нeдoмoгaниeм, ycтaлocтью, миaлгиeй, apтpaлгиeй, вoлдыpями, пopaжeниями пoлocти pтa, кoнъюнктивитoм, oтeкoм лицa, эoзинoфилиeй, гpaнyлoцитoпeниeй, лимфaдeнoпaтиeй или пoчeчнoй диcфyнкциeй. B нaчaлe эпидeмии BИЧ нeвиpaпин oбычнo иcпoльзoвaлcя в aнтиpeтpoвиpycныx cxeмax, нo e™ пpимeнeниe peзкo coкpaтилocь, и oн бoльшe нe являeтcя peкoмeндyeмым или aльтepнaтивным лeкapcтвoм для нaчaлa тepaпии из-зa pиcкa cepьeзныx пoбoчныx явлeний [1,9,32].
Эфaвиpeнз вызывaeт cыпь peжe, пpeкpaщaют лeчeниe им тoлькo 2% бoльныx. Чaщe HHИOT вызывaют oбpaтимyю cиcтeмнyю aллepгичecкyю peaкцию, кoтopaя пpoявляeтcя кpacнoй пятниcтo-пaпyлeзнoй cливнoй зyдящeй ^шью, пpeимyщecтвeннo нa тyлoвищe и pyкax. Пoявлeнию cыпи мoжeт пpeдшecтвoвaть лиxopaдкa и coпpoвoждaтьcя миaлгиeй, cлaбocтью, язвaми нa cлизиcтыx. Oбычнo aллepгия пpoявляeтcя нa втopoй-тpeтьeй нeдeлe лeчeния. У жeнщин aллepгичecкиe пpoявлeния пpoxoдят тяжeлee, чeм у мужчин и вcтpeчaютcя чaщe. Еcли cимптoмы пoявляютcя пocлe вocьмoй нeдeли лeчeния, иx пpичинoй cлyжaт cкopee вceгo дpyгиe пpeпapaты. Tяжeлыe peaкции, тaкиe кaк cиндpoм Cтивeнca Джoнcoнa, cиндpoм Лaйeллa, бeзжeлтyшный гeпaтит, вcтpeчaютcя peдкo. B ^^TOphix cлyчaeв пpиxoдитьcя пpимeнять cпeциaльнyю тepaпию, нo пpимepнo в пoлoвинe cлyчaeв aллepгия нa HHИOT пpoxoдит нecмoтpя нa пpoдoлжeниe лeчeния[14, 20,21].
Cpeди пpeпapaтoв из гpyппы HHИOT дopaвиpин в клиничecкиx иcпытaнияx имeл нeбoльшoe кoличecтвo пoбoчныx эффeктoв и yлyчшeнный пpoфиль бeзoпacнocти пo cpaвнeнию c эфaвиpeнцeм в oтнoшeнии кoжныx и пcиxoнeвpoлoгичecкиx пoбoчныx эффeктoв [18,29].
Гeпaтoтoкcичнocть - oднo из pacпpocтpaнeнныx нapyшeний у BИЧ-инфициpoвaнныx пaциeнтoв, oднaкo ycтaнoвить пpичинy инoгдa бывaeт кpaйнe тpyднo, пocкoлькy зaдeйcтвoвaнo мнoжecтвo пaтoлoгичecкиx мexaнизмoв. Гeпaтoтoкcичнocть мoжeт быть cвязaнa c пpямым цитoтoкcичecким эффeктoм APBT, кpoмe тoгo c идиocинкpaзичecким или иммyнoaллepгичecким мexaнизмoм. Taкжe xpoничecкиe Tern™™ B и C, иcпoльзoвaниe лeкapcтвeнныx пpeпapaтoв для лeчeния втopичныx зaбoлeвaний, жиpoвaя бoлeзнь пeчeни, вызвaнный нapyшeниeм oбмeнa вeщecтв (гипepлипидeмия, caxapный диaбeт, oжиpeниe), вoздeйcтвиe aлкoгoля мoгyт cпocoбcтвoвaть нapyшeнию функций пeчeни. Гeпaтoтoкcичecкиe peaкции paзвивaютcя в paзличныe cpoки в зaвиcимocти oт клacca пpeпapaтoв. Bcлeдcтвиe митoxoндpиaльнoй тoкcичнocти HИOT вызывaют жиpoвyю диcтpoфию пeчeни пpимepнo чepeз 6 мecяцeв и бoлee oт нaчaлa тepaпии; HHИOT чacтo вызывaют peaкции гипepчyвcтвитeльнocти в пepвыe 12 нeдeли лeчeния; ИП мoгyт вызвaть гeпaтoтoкcичecкиe peaкции нa любыx cpoкax лeчeния (pиcк гeпaтoтoкcичнocти вoзpacтaeт нa фoнe виpycнoгo гeпaтитa). Пo нeкoтopым дaнным у лиц, пoлyчaющиx эфaвиpeнц вcтpeчaлcя мoлниeнocный гeпaтит. B нeкoтopыx cлyчaяx гeпaтит пpoгpeccиpoвaл дo пeчeнoчнoй нeдocтaтoчнocти, пpи кoтopoй тpeбoвaлacь тpaнcплaнтaция пeчeни, или пpивoдил к cмepти. Эфaвиpeнц нe peкoмeндyeтcя для пpимeнeния у пaциeнтoв c пeчeнoчнoй нeдocтaтoчнocтью (Child-Turcotte-Pugh клacc B или C) [20,21].
B нecкoлькиx oтчeтax o клиничecкиx иcпытaнияx oпиcывaлиcь cпopaдичecкиe cлyчaи гeпaтoтoкcичнocти, coпpoвoждaющиecя выpaжeннoй cыпью и
аллергическими симптомами у пациентов принимающие Маравирок. Маравирок является ингибитором проникновения, который оказывает свое действие путем непосредственного связывания с белком-хозяином - корецептором CCR5. Поскольку маравирок связывается с человеческим белком, существует опасение, что он может иметь уникальную токсичность. Маравирок можно использовать только у лиц, у которых есть R5-тропный вирус, и, таким образом, анализ ко-рецепторного тропизма следует проводить всякий раз, когда рассматривается использование антагониста корецептора CCR5. В клинических испытаниях большинство участников хорошо переносили маравирок. Рекомендуется тщательный мониторинг лабораторных показателей печени, включая аланинаминотрансферазу (АЛТ), аспартатаминотрансферазу (АСТ) и билирубин, у пациентов до и во время лечения маравироком, а маравирок следует использовать с осторожностью у пациентов с сопутствующими заболеваниями печени или коинфекцией с гепатит B или C. Долгосрочные наблюдения пациентов в исследованиях MERIT и MOTIVATE указывают на отсутствие повышенного риска гепатотоксичности у пациентов, принимающих маравирок с течением времени [30,38].
Желтуха. Атазанавир относящийся к ИП может блокировать нормальное глюкуронирование билирубина путем ингибирования фермента печени уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы 1A1 (UGT1A1). Фермент UGT1A1 отвечает за превращение неконъюгированного билирубина в конъюгированный билирубин. Это ингибирование UGT1A1 атазанавиром вызывает увеличение непрямого билирубина. Это не вызывает повреждение печени, но может привести к желтухе. При прекращении принятия атазанавира желтуха исчезает. Прекращение приема атазанавира иногда необходимо, если желтуха мешает пациенту [32]. Степень гипербилирубинемии обычно колеблется, часто с нарастающим и убывающим течением
Нарушение функции почек чаще вызывается тенофовиром, хотя в крупных клинических исследованиях тяжелой патологии не обнаружено. Нефротоксичность развивается через несколько месяцев лечения, изредка в его начале. Тенофовир алафенамид (TAF). По сравнению с тенофовир диспроксил фумаратом (TDF) тенофовир алафенамид (TAF) генерирует значительно низкий уровень тенофовира в сыворотке крови, что может обеспечить относительно лучший профиль безопасности для почек и костей. Замена TDF на TAF приводит к увеличению скорости клубочковой фильтрации, минеральной плотности костей, к уменьшению клубочковой и канальцевой протеинурии. В целом, как показывают клинические испытания TAF хорошо переносится, за исключением легких желудочно-кишечных побочных эффектов (тошнота, рвота, диарея).
Тенофовир дизопроксилфумарат (TDF). TDF доступен в виде отдельного препарата и в комбинациях с фиксированной дозой. Несколько исследования показали, что у лиц, получавших TDF, были улучшены липидный профиль крови по сравнению с лицами, получавшими абакавир или тенофовир алафенамид. Основными побочными эффектами, связанными с TDF, являются почечная и костная токсичность [34,36].
Нефролитиаз развиваются примерно у 1% пациентов, принимающих атазанавир усиленный ритонавиром. Нефролитиаз возникает в среднем через два
года после начала приема атазанавира [24]. Факторы риска для нефролитиаза, связанный с атазанавиром, включают в себя высокий уровень атазанавира в крови (из-за более медленного метаболизма атазанавира и/или фармакологического повышения), высокий уровень билирубина, щелочная среда мочи (атазанавир менее растворим в щелочной среде) и предшествующие заболевания печени или почек. У пациентов, принимающих длительно атазанавир, бустированный ритонавиром, относительная частота развития нефролитиаза в 3 раза выше, чем у пациентов, которые принимают другие антиретровирусные препараты, включая эфавиренц, фосампренавир или другие усиленные ритонавиром ИП (дарунавир, фосампренавир или лопопинавир) [25]. В осадке мочи могут появляться кристаллы в форме палочек, а сами камни часто состоят из атазанавира и / или фосфата кальция. Камни атазанавира, как правило, являются рентгенопрозрачными, поэтому они не будут видны на рентгенограмме на обычной пленке или на неконтрастной компьютерной томографии. Кристаллическая нефропатия может также возникать при отсутствии камней и должна подозреваться у пациентов с повышенным уровнем креатинина или со стерильной пиурией.
Зидовудин является общепризнанной причиной обратимой анемии и лейкопении (подавление гемопоэза). Анемия часто возникает в течение первых 6 месяцев после начала приема зидовудина и может быть тяжелой. Значительное снижение гемоглобина чаще встречается у пациентов с выраженной иммуносупрессией (низким количеством CD4-клеток), более низким базовым уровнем гемоглобина и у пациентов с сопутствующими заболеваниями. Зидовудин вызывает увеличение значения среднего корпускулярного объема (МСУ) эритроцитов [4]. В отличие от его влияния на другие гематологические клеточные линии, зидовудин обычно не снижает уровень тромбоцитов.
К препаратам вызывающим нейропсихические побочные эффекты относится эфавиренц. Он обладает значительными потенциальными психоневрологическими побочными эффектами, которые ограничивают его применение. Клинический испытания показали значительные психоневрологические побочные эффекты, которые включают в себя ночные кошмары, нарушение концентрации внимания, галлюцинации, раздражительность, депрессию и острый психоз. Кроме того, эфавиренц может также ухудшать ранее существовавшие психические состояния и был связан с повышенным риском суицидальных мыслей, попыток самоубийства и завершенного самоубийства [18].
Желудочно-кишечные нарушения - самые частые побочные эффекты почти всех антиретровирусных препаратов, которые возникают чаще в начале лечения. Основные жалобы потеря аппетита, тошнота, рвота, дискомфорт в животе и диарея. Может быть также, изжога, боль в животе, метеоризм и запор. Тошнота часто возникает при использовании схем, содержащих зидовудин, диарея - при лечении зидовудином, диданозином и всеми ИП, но они чаще встречаются с лопинавиром-ритонавиром, чем с атазанавиром или дарунавиром. В рандомизированном контролируемом исследовании, в котором сравнивали эффективность и безопасность лопинавира-ритонавира (два раза в день) с атазанавиром (один раз в день), диарея была отмечена у 11% пациентов в группе лопинавир-ритонавир по сравнению с 2% пациентов в группе атазанавира. Пациенты в группе лопинавир-
ритонавир также сообщали о более высокой частоте тошноты по сравнению с группой атазанавира (8% против 4%). Чаще эти симптомы возникают в первые дни лечения. [32].
Реакции в месте инъекции вызываются препаратом энфувиртид который является единственным ингибитором слияния, одобренным для использования FDA. Реакции в месте инъекции являются общими (в некоторых исследованиях встречаются у до 98% пациентов) и включают в себя эритему, уплотнение, кисты, узелки и редко более тяжелые реакции. Энфувиртид используется главным образом у пациентов, которые продолжают лечение, у которых ограничены другие варианты лечения. Препарат вводят два раза в день подкожно. Острые реакции в месте инъекции появляются через несколько часов после инъекции, а некоторые пациенты имеют постоянные склеротические поражения, которые могут сохраняться в течение нескольких месяцев после прекращения приема энфувиртида [37].
Среди препаратов имеющих лучший профиль переносимости и безопасности являются эмтрицитабин и ламивудин. В клинических испытаниях изменение цвета кожи, ногтей и языка было единственным побочным эффектом, который чаще встречался у людей, принимающих эмтрицитабин, по сравнению с другими антиретровирусными препаратами [34].
Ингибиторы интегразы также хорошо переносятся и вызывают минимальные лекарственные взаимодействия Долутегравир широко применяется как у пациентов, не получавших лечения, так и у пациентов, которые продолжали терапию, который в целом хорошо переносится и редко вызывает побочные эффекты. В 2018 году FDA опубликовал статью, в которой говорится, что долутегравир может иметь побочный эффект в виде врожденного дефекта нервной трубки у детей, рожденных матерями, которые получали долутегравир во время беременности или в начале первого триместра [38].
ВЫВОДЫ
Антиретровирусная терапия имеет огромную пользу для пациентов с ВИЧ и превратила ВИЧ-инфекцию в управляемое хроническое заболевание, но антиретровирусная терапия может вызвать ряд побочных эффектов. Применение прежних нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) было связано с митохондриальной токсичностью, которая включает в себя лактоацидоз, стеатоз печени, миопатию, кардиомиопатию, периферическую нейропатию, панкреатит и липоатрофия, но эти побочные эффекты редко встречаются у новых, рекомендуемых НИОТ.
Побочные реакции АРВТ, ухудшают приверженность к лечению, это может вызвать развитие устойчивости ВИЧ к препарату или группе препаратов в случае перекрестной резистентности, и приводят к повышению стоимости АРВ терапии, что приводит к дополнительным денежным потерям и впоследствии применение препаратов может быть неэффективно, в связи с чем необходим тщательный подбор схемы терапии и персонализированный подход к каждому пациенту.
Библиoгpaфичecкий отигок
1.Axмeджaнoвa З.И., Зaлялиeвa M.B., Acкapoвa Л.И., Пpoxopoвa Р.С., Axмeджaнoв Р.И. 2009. Изyчeниe aллepгoлoгичecкиx acпeктoв пaтoгeнeзa BИЧ-инфeкции // Жypн. Teopeт. и клинич. Meдицины. - № 1, c. 84-86.
2.Гoлyбoвcкaя O.A., Пeтpeнкo B.И., Kлимaнcкaя Л.A., Пoдoлюк O.A. 2018 ^ини^-лaбopaтopныe пpeдиктopы нeyдaч лeчeния пaциeнтoв c кoинфeкциeй BИЧ / Bнeлeгoчный тyбepкyлeз. // Kлиничecкaя инфeктoлoгия и пapaзитoлoгия. № 3. С. 338-351.
3.Гpaбoвый С.Л., Дьячeнкo A.r., Пaнчeнкo O.П., Пaнaceнкo Л.M., 2014. Эффeктивнocть aнтиpeтpoвиpycнoй тepaпии BИЧ-инфициpoвaнныx в ycлoвияx oгpaничeннoй pecypcнoй бaзы // Tyбepкyлeз, лeгoчныe бoлeзни, BИЧ-инфeкция. № 2 (17). С. 31-42.
4.Гopыня ЛА, Maзypoв B.И., Mycaтoв B^., 2014. Aнeмия у BИЧ-инфициpoвaнныx тац^т^в. пaтoгeнeз и coвpeмeннaя тepaпeвтичecкaя тaктикa. Becтник Caнкт-Пeтepбypгcкoгo yнивepcитeтa. Meдицинa. № 2. С. 54-65.
5.Гyдилинa H.A., Ивaнoвa Э.С., Cибиpякoв A.B., Mexoнoшинa H.B., Pocтoвa Н.Б., Фaйзpaxмaнoв P.A., 2017. Иcпoльзoвaниe клacтepнoгo aнaлизa пpи paзpaбoткe пoдxoдoв пo выбopy и нaзнaчeнию cxeм лeчeния BИЧ-инфициpoвaнным пaциeнтaм. // Бюллeтeнь cибиpcкoй мeдицины. T. 16. № 3. С. 52-60.
6.Гyдимa r.O., Xaитoв P.M., 2017. Coвpeмeнныe cтpaтeгии биoмeдицинcкoй пpoфилaктики BИЧ-инфeкции/CПИДA. Чacть 2. Mикpoбициды, Aнтиpeтpoвиpycнaя тepaпия, кoмбиниpoвaнныe cтpaтeгии //Физиoлoгия и пaтoлoгия иммyннoй cиcтeмы. T. 21. № 6. С. 3-30.
7.Гyceв ДА, Cизoвa H.B., Maйopoвa C.O., Бpaткoвa B.B., Coтникoвa A.Л., Maлькoвa T.B., 2018. Coвpeмeнный пaциeнт c BИЧ-инфeкциeй: кoмплeкcнaя xapaктepиcтикa и выбop aнтиpeтpoвиpycнoй тepaпии(пo мaтepиaлaм Caнкт-Пeтepбypгcкoгo ^mpa СПИД) . Жypнaл инфeктoлoгии. T. 10. № 1. С. 62-69.
8.Bexoвa E.B., Быкoв A.A., 2012. Итоги пpoвeдeния выcoкoaктивнoй aнтиpeтpoвиpycнoй тepaпии (cтapт тepaпии 2005-2008 гг.) //Инфeкциoнныe бoлeзни: нoвocти, мнeния, oбyчeниe.. № 1 (1). С. 39-45.
9.Жypaвлeвa M.B., Пpoкoфьeв A.Б., Пoдымoвa A.C., Бepдникoвa Н.Г., Cepeбpoвa С.Ю., Дeмчeнкoвa Е.Ю., 2017. Koнтpoль зa нeжeлaтeльными peaкциями пpи пpoвeдeнии aнтиpeтpoвиpycнoй тepaпии BИЧ/CПИД пpи пpимeнeнии взaимoзaмeняeмыx лeкapcтвeнныx пpeпapaтoв // Бeзoпacнocть и pиcк фapмaкoтepaпии. T. 5. № 3. С. 126-162.
10.Зaxapoвa Н.Г., Двopaк С.И., Плaвинcкий С.Л., Topoпoв С.Э., Paccoxин B.B., Бeлякoв H.A., 2015. Дичины нeблaгoпpиятныx иcxoдoв у бoльныx c BИЧ-инфeкциeй, пpинимaвшиx BAAPT. чacть 1. //BИЧ-инфeкция и иммyнocyпpeccии. T. 7. № 3. С. 48-55.
11.Oлeйник A.Ф., Фaзылoв B.X., 2014. Дичины иммyнoлoгичecкoй нeэффeктивнocти aнтиpeтpoвиpycнoй тepaпии у пaциeнтoв c BИЧ-инфeкциeй //Kaзaнcкий мeдицинcкий жypнaл. T. 95. № 4. С. 581-588
12.Cтeпaнoвa E.B, Зaxapoвa Н.Г., Topoпoв С.Э., 2010. Пoбoчныe эффeкты и oптимизaция выcoкoaктивнoй aнтиpeтpoвиpycнoй тepaпии пo мaтepиaлaм Caнкт-Пeтepбypгcкoгo цeнтpa СПИД... // BИЧ-инфeкция и иммyнocyпpeccии. T. 2. - № 3. - С. 101-108.
13.Степанова Е.В., Леонова О.Н., Кижло С.Н., Сизова Н.В,2011. Причины переключения схем ВААРТ // ВИЧ_инфекция и иммуносупрессииТ. 3, № 3.—С. 58-62.
14.Стрепетова Е.В., Куценко О.В., Раевский В.В., Горак А.В., Лиходиевский В.В., 2016. Успешный опыт глюкокортикостероидной терапии синдрома Лайелла, который развился на фоне медикаментозного лечения первичной рожи у больной с ВИЧ-положительным статусом. Хирургия Украины. № 2 (58). С. 105-108.
15.Тимченко В.Н., Ястребова Е.Б., Булина О.В.,2017. Эффективность противовирусной терапии ВИЧ-инфекции и интеркуррентных заболеваний у детей. Педиатр. Т. 8. № 1. С. 50-54.
16.Abers MS, Shandera WX, Kass JS., 2014Neurological and psychiatric adverse effects of antiretroviral drugs. CNS Drugs.;28:131-45.
17.Arenas-Pinto A, Bhaskaran K, Dunn D, Weller IV., 2008. The risk of developing peripheral neuropathy induced by nucleoside reverse transcriptase inhibitors decreases over time: evidence from the Delta trial. Antivir Ther.;13:289-95.
18.Arendt G, de Nocker D, von Giesen HJ, Nolting T. , 2007.Neuropsychiatric side effects of efavirenz therapy. Expert Opin Drug Saf. 6:147-54
19.Brinkman K, ter Hofstede HJ, Burger DM, Smeitink JA, Koopmans PP. , 1998; Adverse effects of reverse transcriptase inhibitors: mitochondrial toxicity as common pathway. AIDS. 12:1735-44.
20.Bruck S, Witte S, Brust J, 2008; Hepatotoxicity in patients prescribed efavirenz or nevirapine. Eur J Med Res. 13:343-8.
21.Echenique IA, Rich JD., 2013. FV/FTC/TDF-associated hepatotoxicity: a case report and review. AIDS Patient Care STDS.27:493-7.
22.Feeney ER, Mallon PW. HIV and HAART-Associated Dyslipidemia. Open Cardiovasc Med J. 2011;5:49-63.
23.Fernandez-Montero JV, Eugenia E, Barreiro P, Labarga P, Soriano V., 2013. Antiretroviral drug-related toxicities - clinical spectrum, prevention, and management. Expert Opin Drug Saf. 12:697-707.
24.Hamada Y, Nishijima T, Watanabe K, 2012. High incidence of renal stones among HIV-infected patients on ritonavir-boosted atazanavir than in those receiving other protease inhibitor-containing antiretroviral therapy. Clin Infect Dis.;55:1262-9.
25.Hara M, Suganuma A, Yanagisawa N, Imamura A, Hishima T, Ando M., 2015. Atazanavir nephrotoxicity. Clin Kidney J. 8:137-42.
26.Hewitt RG., 2002. Abacavir hypersensitivity reaction. Clin Infect Dis.;34:1137-42.
27.Lactic Acidosis International Study Group 2007. Risk factors for lactic acidosis and severe hyperlactataemia in HIV-1-infected adults exposed to antiretroviral therapy. AIDS. 21:2455-64.
28.Martin MA, Kroetz DL2013. Abacavir pharmacogenetics--from initial reports to standard of care. Pharmacotherapy. 33:765-75.
29.Mollan KR, Smurzynski M, Eron JJ, et al. Association between efavirenz as initial therapy for HIV-1 infection and increased risk for suicidal ideation or attempted or completed suicide: an analysis of trial data. Ann Intern Med. 161:1-10.
30.Rockstroh JK, Plonski F, Bansal M,2014. Hepatic safety of maraviroc in patients with HIV-1 and hepatitis C and/or B virus: 144-week results from a randomized, placebo-controlled trial. Antivir Ther. 2017;22:263-269
31.Rockwood N, Mandalia S, Bower M, Gazzard B, Nelson M., 2011. Ritonavir-boosted atazanavir exposure is associated with an increased rate of renal stones compared with efavirenz, ritonavir-boosted lopinavir and ritonavir-boosted darunavir. AIDS. 25:1671-3.
32.Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in adults and adolescents with HIV. 2018. Department of Health and Human Services. Limitations to treatment safety and efficacy: adverse effects of antiretroviral agents. October 25.
33.Saag MS., 2006. Emtricitabine, a new antiretroviral agent with activity against HIV and hepatitis B virus. Clin Infect Dis. 42:126-31.
34.Sax PE, Wohl D, Yin MT, 2015l. Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate, coformulated with elvitegravir, cobicistat, and emtricitabine, for initial treatment of HIV-1 infection: two randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trials. Lancet.;385:2606-15.
35.Schambelan M, Benson CA, Carr A, 2002l. Management of metabolic complications associated with antiretroviral therapy for HIV-1 infection: recommendations of an International AIDS Society-USA panel. J Acquir Immune Defic Syndr. 31:257-75.
36.Scherzer R, Estrella M, Li Y, 2012l. Association of tenofovir exposure with kidney disease risk in HIV infection. AIDS.26:867-75.
37.Wallace BJ, Tan KB, Pett SL, Cooper DA, Kossard S, Whitfeld MJ.,2011. Enfuvirtide injection site reactions: a clinical and histopathological appraisal. Australas J Dermatol.52:19-26.
38.Wandeler G, Buzzi M, Anderegg N, Sculier D, Beguelin C, Egger M, Calmy A. , 2018. Virologic failure and HIV drug resistance on simplified, dolutegravir-based maintenance therapy: Systematic review and meta-analysis. Version 2. F1000Res. Aug 30 [revised 2019 Jan 1];7:1359. doi: 10.12688/f1000research.15995.2. Collection PMID: 30271590.
39.37. Wasmuth JC, Rockstroh JK, Hardy WD. 2012. Drug safety evaluation of maraviroc for the treatment of HIV infection. Expert Opin Drug Saf.11:161-74.
40.White AJ., 2001. Mitochondrial toxicity and HIV therapy. Sex Transm Infect. 77:158-73.
