CC BY
67
ОБЗОРЫ
УДК 616.89-08-06:615.214(048.8)
ПРОБЛЕМА ОСТЕОПОРОЗА У БОЛЬНЫХ С ПСИХИЧЕСКИМИ РАССТРОЙСТВАМИ ПРИ НЕЙРОЛЕПТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ. ЧАСТЬ 1
Л. Н. Горобец, Т. П. Поляковская, А. В. Литвинов, Л. М. Василенко, В. С. Буланов
Московский научно-исследовательский институт психиатрии
Остеопороз на сегодняшний день можно назвать «скрытой эпидемией», поскольку патология развивается постепенно и клинически нередко выявляется уже после переломов костей [5, 52, 61, 62]. При этом остеопороз - одно из наиболее распространенных заболеваний, которое, по данным экспертов ВОЗ, занимает ведущее место в структуре заболеваемости и смертности населения [1, 5, 52, 61, 62]. Каждый год в мире остеопороз приводит к 1,5 млн. переломов костей, включая 300 тысяч переломов шейки бедра, которые снижают ожидаемую среднюю продолжительность жизни на 12-15% [52]. Смертность в течение первого года после перелома в различных городах России колебалась от 30,8 до 35,1%, причём из выживших 78% спустя год и 65,5% после двух лет нуждаются в постоянном уходе [1]. При денситометрическом обследовании лиц в возрасте 50 лет и старше в соответствии с критериями ВОЗ остеопороз в России выявляется у каждой третьей женщины и каждого пятого мужчины [1, 2]. Из всех пациентов с остеопорозом 80% составляют женщины [1, 2, 5, 33, 52, 62]. Эпидемиологическое исследование, проведенное в Москве среди женщин 50 лет и старше, показало, что частота остеопороза и остеопении составила 34 и 43% соответственно [1]. При анализе распространенности остеопороза в зависимости от возраста отмечена отчетливая тенденция к росту этого показателя в старших возрастных группах: более 30% женщин старше 50 лет страдают остеопорозом, а в возрасте более 80 лет эта цифра возрастает до 70%. Следовательно, увеличение в последние десятилетия продолжительности жизни в развитых странах и, соответственно, рост числа пожилых лиц, особенно женщин, ведут к нарастанию частоты остеопороза, что делает его одной из важнейших проблем здравоохранения во всем мире [1, 5, 15, 33, 52, 61, 62].
Остеопороз - это системное заболевание скелета, характеризующееся снижением массы и нарушениями микроархитектоники костной ткани, которое приводит к значительному повышению хрупкости костей и возможности их переломов [1, 52]. Вы-
деляют два основных типа остеопороза - первичный и вторичный [1, 5, 15, 52, 61, 62]. Первичный остеопороз является наиболее распространенным: отношение его частоты к частоте всех форм вторичного остеопороза приблизительно 4:1. К первичному остеопорозу относятся постменопаузальный (I тип), сенильный (II тип), ювенильный и идиопати-ческий остеопороз.
Вторичный остеопороз можно разделить на две большие группы: остеопороз, обусловленный основным заболеванием, и остеопороз, возникший в результате проводимого лечения (лекарственный). Вторичный остеопороз может развиваться при эндокринной патологии, ревматических болезнях, заболеваниях органов пищеварения, почек, крови, а также при других заболеваниях и состояниях (например, алкоголизме, иммобилизации, трансплантации органов), при генетических нарушениях. Вторичный лекарственный остеопороз может развиваться при употреблении глюкокортикоидов, гепарина, тироксина, содержащих алюминий анта-цидных препаратов, ингибиторов протонной помпы, а также длительном приеме психотропных препаратов [3, 7, 10, 13, 14, 17, 19, 20, 26, 30, 34, 36, 38,
45, 46, 48, 55, 57, 68, 73, 75, 82] - антиконвульсан-тов, антидепрессантов, антипсихотиков, бензодиа-зепинов, гипнотиков, опиоидов.
Современные исследования свидетельствуют о распространенности остеопении и остеопороза, а также остеопоретических переломов костей у пациентов, страдающих психическими расстройствами, превышающей показатели в общей популяции [7, 10, 13, 14, 16, 17, 19, 20, 22, 26, 28, 30, 34, 45, 46, 48, 49, 51, 54, 55, 57, 68, 73, 75].
Некоторые исследователи связывают повышение риска развития остеопороза и его осложнений (переломов костей) при психических расстройствах с соматическими проявлениями основного заболевания, в частности большой депрессии, а также расстройств биполярного и шизофренического спектра [16, 32, 48, 66, 56]. Так, в исследовании К^.КаЫ [32] большая депрессия, в особенности, у пациен-
тов с коморбидным пограничным расстройством личности (ПРЛ), была связана со снижением минеральной плотности костной ткани (МПК). Полученные результаты авторы объясняют эндокринными и иммунными нарушениями, ассоциированными с большой депрессией и ПРЛ, и предлагают рассматривать большую депрессию в качестве фактора риска развития остеопороза. По данным K.Partti и соавт. [56], у женщин с шизофренией, а также у мужчин с аффективным психозом наблюдались достоверно более низкие показатели плотности кости по результатам УЗИ в сравнении с общепопуляционной группой контроля (Z-BUA=-0,54, p=0,001 и Z-BUA=-0,37, p=0,04, соответственно). При этом шизофрения выступала в качестве детерминанты более низкой МПК, независимой от других факторов риска остеопороза, уровня витамина D, приема антипсихотиков и стабилизаторов настроения (Z-BUA=-0,54, p=0,002). Следовательно, K.Partti и соавт. [56] рассматривают шизофрению у женщин в качестве независимого фактора риска развития остеопороза.
Многие исследователи связывают повышение риска развития переломов, обусловленных остео-порозом при психических расстройствах, с психофармакотерапией. При этом одни авторы делают акцент на таких эффектах, как седация, ортостатическая гипотензия, экстрапирамидная симптоматика, которые могут способствовать падению пациентов [19, 26, 49, 68, 73]. Другие исследователи подчеркивают связь развития остеопороза с эндокринными нарушениями, которые развиваются на фоне психофармакотерапии. При этом в большинстве публикаций о развитии остеопороза при лечении шизофрении речь идет о синдроме нейролептической ги-перпролактинемии (СнГп) [3, 7, 10, 20, 22, 31, 40,
46, 48, 51, 54, 75]. Согласно приводимым авторами данным, у 25-65% пациентов, принимающих нейролептическую терапию по поводу шизофрении, наблюдается остеопения. У этого контингента также чаще возникают переломы костей в сравнении с психически здоровыми лицами. Так, при анализе базы данных научных исследований в области общей практики (General Practice Research Database) L.Howard и соавт. [22] выявили статистически значимую связь между риском перелома шейки бедра и шизофренией (относительный риск - OR 1,73; 95% доверительный интервал - CI 1,32-2,28), а также зависимость риска перелома от приема нейролептиков, увеличивающих уровень пролактина (OR 2,6; 95% CI 2,43-2,78). С помощью многофакторного анализа авторы показали, что увеличение риска перелома шейки бедра при шизофрении связано с приемом нейролептиков.
Однако некоторые исследователи утверждают, что в настоящее время точно не установлено, что именно СНГП приводит к увеличению риска остео-пороза [16, 24, 63], за исключением некоторых ней-
ролептиков (рисперидон, амисульприд), особенно в высоких дозах [63]. Вероятно, в силу недостаточного количества исследований отдаленных последствий гиперпролактинемии, вызванной антипсихо-тиками, ВОЗ не включает антипсихотики в список препаратов, ассоциированных с развитием остеопо-роза.
Актуальность изучения проблемы остеопороза у пациентов, принимающих антипсихотики, определяется следующими факторами. Несмотря на большое количество публикаций, посвященных проблеме остеопороза, эпидемиология нарушений структуры и минерализации костной ткани, а также динамика этих изменений у пациентов с шизофренией до настоящего времени остается изученной недостаточно. Необходимо уточнить гендерные и возрастные характеристики, связанные с предиспози-цией к остеопорозу при нейролептической терапии. Недостаточно изучены патогенетические механизмы развития остеопорза при лечении антипсихо-тиками. До сих пор не существует достоверной информации о том, прием каких именно препаратов, в течение какого периода времени может приводить к изменениям в костной ткани. Не разработаны методики профилактики и коррекции остеопороза при нейролептической терапии.
Основные физиологические механизмы регуляции ремоделирования костной ткани и обмена кальция в организме
Кальций является одним из основных структурных макроэлементов и выполняет многочисленные функции. Вне костной системы кальций активен в виде ионов кальция, входит в состав многочисленных кальций-содержащих соединений: белков, ферментов, витаминов, гормонов, комплексов с аминокислотами и др. Более 90% кальция и 70% фосфора находится в костях в виде неорганических солей в составе 3 типов клеток: остеобластов, остеоцитов и остеокластов. Известно, что в течение всей жизни после остановки роста организма трабекулярная (губчатая) и кортикальная (пластинчатая) костные ткани подвергаются постоянному обновлению. Этот феномен называется костным ремоделированием. Формирующаяся при этом костная ткань приводит к обновлению кости (в норме ежегодно заменяется около 4-10% общего объема) [1, 2, 15, 43, 61]. Клетки костной ткани являются своеобразным депо, в котором кальций находится в состоянии динамического равновесия с кальцием кровеносной системы и служит буфером для поддержания стабильного уровня его циркуляции. Регуляция обмена кальция главным образом связана с паратгормо-ном (ПТГ), который секретируется паращитовид-ными железами, кальцитонином, гормоном щитовидной железы и витамином D. Кальцитонин, являясь антагонистом ПТГ, при гиперкальциемии сни-
жает содержание кальция в крови и число остеокластов, усиливает выведение фосфата кальция почками. Несмотря на некоторое усиление реабсорбции кальция в почечных канальцах под влиянием ПТГ, выделение кальция с мочой из-за нарастающей ги-перкальциемии в конечном счете увеличивается. Под влиянием ПТГ в почках стимулируется образование активного метаболита витамина D - 1,25-ди-оксихолекальциферола, который способствует увеличению всасывания кальция из кишечника [1, 2, 15, 21, 43, 61].
Витамин D - жирорастворимый витамин, существующий в двух формах: витамин D2 (эргокальциферол) поступает в организм человека путем абсорбции в двенадцатиперстной и тонкой кишке из пищевых продуктов, витамин D3 (колекальцифе-рол) образуется в коже из 7-дегидроксихолестерола под воздействием ультрафиолетового излучения. С возрастом (особенно после 65 лет) снижается способность кожи синтезировать витамин D3, в связи с ослаблением функции почек снижается уровень вырабатывающегося в почках активного метаболита витамина D - 1,25-диоксихолекальциферола, что способствует широкой распространённости дефицита витамина D среди пожилых людей [1, 2, 4, 15, 21, 43, 61, 69]. В частности, данные российских исследований продемонстрировали широкую распространённость дефицита витамина D среди женщин в постменопаузе [1, 2].
Иммунная система также участвует в регуляции метаболизма костной ткани посредством изменения концентрации цитокинов, усиливающих либо процессы резорбции (интерлейкины - 1,6 (ИЛ-1, ИЛ-6), ФНО-альфа и др.), либо - формирования костной ткани (ТФР-бета и др.) [27, 42, 47, 74].
В современных исследованиях ключевая роль в делении, дифференцировке и активности клеток костной ткани отводится локальной молекулярной системе регуляции членами семейств лигандов и рецепторов фактора некроза опухолей (TNF) - остеопротегерину (OPG) и лиганду рецептора-активатора ядерного фактора каппа-В (RANKL) [25, 29, 35, 39, 60, 72]. RANKL является ключевым фактором активации остеокластов. Связываясь со специфическим рецептором остеокластов, который обозначается как рецептор-активатор ядерного фактора каппа-В (RANK), RANKL стимулирует резорбиру-ющую активность этих клеток. Исследователи полагают, что характер ремоделирования костной ткани во многом определяется соотношением продукции OPG и RANKL. OPG, связывая RANKL, предотвращает активирующее влияние последнего на RANK остеокластов, что снижает как остеокласто-генез, так и активность остеокластов.
Регуляция метаболизма костной ткани происходит при участии половых стероидов, эстрогена и тестостерона, которые в целом способствуют процессам формирования костной ткани. Следователь-
но, гормоны, регулирующие баланс половых стероидов (например, гонадотропные гормоны, пролак-тин), также могут участвовать в регуляции костного обмена. Половые гормоны участвуют в поддержании баланса между уровнем кальция в сыворотке крови, паратиреоидным гормоном, кальцитрио-лом (активном метаболитом колекальциферола) и кальцитонином: способствуют повышению синтеза кальцитонина, а также кальцитриола в почках, всасывания кальция в кишечнике, снижают синтез па-ратгормона [1, 2, 15, 43, 61].
Кроме опосредованной регуляции ремоделирования костной ткани половыми стероидами в настоящее время рассматриваются и другие механизмы. Так, установлено наличие эстрогенных рецепторов в остеобластоподобных клетках, на остеокластах, остеоцитах, трабекулярных активных и неактивных остеобластах [2, 27, 29, 42, 47, 74]. Влияние эстрогенов осуществляется в том числе посредством системы RANKL/RANK/OPG лигандов и рецепторов регуляции формирования, дифференцировки и активности клеток костной ткани [2, 29, 35].
В регуляции метаболизма кальция и моделирования костной ткани играют роль глюкокортикои-ды (ГК). При повышенной концентрации ГК усиливают процессы резорбции, угнетают костеобразование, способствуют потере кальция с мочой, снижению абсорбции кальция в ЖКТ, блокируют анаболический эффект половых стероидов на кость [8, 12, 18, 25, 39, 67], что в конечном счете и приводит к развернутому системному генерализованному осте-опорозу.
Вероятность развития остеопороза у взрослого человека обусловлена двумя основными факторами, первым из которых является пиковая костная масса или максимальное «количество» кости, которое человек может достичь в своей жизни. Формирование максимальной пиковой массы крайне важно в связи с тем, что от этого будет зависеть уровень потери кости в последующей жизни и, в частности, в постменопаузе. Вторым фактором, обусловливающим развитие остеопороза, является скорость потери кости в течение жизни, а также нарушение процессов ее ремоделирования. Как правило, костная масса достигает максимального значения в возрасте 20-22 лет, когда доминируют процессы костеобразования. Питание, гормональные и механические факторы играют важную роль в формировании массы кости, а различные патогенные влияния могут приводить к низкому ее значению [1, 2, 5, 33,
52, 62].
В процессе создания пиковой костной массы определяющее значение имеют также генетические факторы. Данные недавних исследований [2, 47, 50,
53, 70, 71, 76, 77] указывают на зависимость набора пиковой костной массы от экспрессии множества генов: рецепторов (витамина D, кальцитонина, эстрогенов, андрогенов, глюкокортикоидов, остео-
прогерина и др.), факторов роста и цитокинов, ферментов и т.д. Следовательно, на современном уровне знаний остеопороз можно рассматривать как классическое мультифакторное заболевание, генетическая составляющая которого формируется за счет взаимодействия многих генов [2, 53, 76].
Патогенетические аспекты остеопороза,
связанного с терапией антипсихотиками
Антипсихотики блокируют рецепторы дофамина 2 типа ^2) на лактотропных клетках передней доли гипофиза, освобождая эти клетки от ингибирования их дофамином, что приводит к повышению секреции пролактина. Следует отметить, что гиперпро-лактинемия также наблюдается при приеме других психотропных препаратов, например, некоторых антидепрессантов. Гиперпролактинемия - частый и серьезный побочный эффект терапии антипси-хотиками, который наблюдается у 48-93% женщин и у 42-47% мужчин [10, 20, 31, 36, 44, 58, 63, 64]. Без терапии антипсихотиками уровень пролактина у больных шизофренией не отличается от такового в общей популяции (вне периода лактации) и варьирует от 1 до 25 нг/л. Применение типичных нейролептиков часто сопряжено с повышением уровня пролактина. В ряду атипичных антипсихотиков максимально высокие показатели пролактина, в десятки раз превышающие нормативные, могут выявляться при терапии амисульпридом, сульпиридом и рисперидоном [3, 7, 44, 63, 64]. Так, по данным G.A.Maguire [44], у женщин в пременопаузальном
периоде, получающих рисперидон, зафиксировано повышение уровня пролактина до 100-200 нг/л. При использовании клозапина, оланзапина, кветиа-пина и зипразидона столь значимого увеличения содержания пролактина не наблюдается в результате относительно менее выраженного действия на ту-бероинфундибулярный тракт.
В отличие от других современных антипси-хотиков арипипразол обладает иным механизмом действия, являясь частичным агонистом D2-дофаминовых рецепторов [6, 9, 11, 65, 66], что определяет минимальную степень его влияния на уровень пролактина. Более того, перевод на арипипра-зол с предшествующей терапии рисперидоном, ти-оридазином или оланзапином в открытом рандомизированном многоцентровом исследовании сопровождался снижением уровня пролактина [9]. Сходные данные о снижение уровня пролактина при переводе пациентов на арипипразол приводятся и другими авторами [11, 65], что позволяет авторам рекомендовать этот препарат в качестве терапии СНГП.
Высокий уровень пролактина ингибирует пульсовую продукцию гонадотропин-релизинг фактора гипоталамусом, а также прямо снижает секрецию эстрогенов и тестостерона половыми железами [3, 7, 23, 31, 36, 37, 40, 44, 54, 58, 63, 64]. Так, в исследовании М.У.8еешап [63] у одной трети женщин в период пременопаузы с СНГП наблюдались уровни эстрадиола, соответствующие периоду постменопаузы, то есть <19,8 нг/мл.
ЛИТЕРАТУРА
1. Остеопороз / Под ред. О.М.Лесняк, Л.И.Беневоленской. 2-е изд. перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 272 с.
2. Сметник В.П. Постменопаузальный остеопороз // Медицина климактерия / Под ред. В.П.Сметник. М.: Издательство Литера, 2006. С. 656-727.
3. Byerly M., Suppes T., Tran Q.V et al. Clinical implications of antipsychotic-induced hyperprolactinemia in patients with schizophrenia spectrum or bipolar spectrum disorders: recent developments and current perspectives // J. Clin. Psychopharmacol. 2007. Vol. 27. Р. 639-661.
4. Boonen S., Lips P., Bouillon R. et al. Need for additional calcium to reduce the risk of hip fracture with vitamin D supplementation: evidence from a comparative meta-analysis of randomized controlled trials // J. Clin. Endocrinol. & Metabol. 2007. Vol. 92, N 4. P. 1415-1423.
5. Brown J.P., Josse R.G. 2002 clinical practice guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in Canada Council of the Osteoporosis Society of Canada // Can. Med. Assoc. J. 2002. Vol. 167, Suppl. 10. Р. 1-34.
6. Burris K.D., Molski T.F., Xu C. et al.Aripiprazole, a novel antipsychotic, is a high-affinity partial agonist at human dopamine D2-receptors // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002. Vol. 302. Р. 381-389.
7. Bushe C., Bradley A., Pendlebury J. A review of hyperprolactinaemia and severe mental illness: Are there implications for clinical biochemistry? // Ann. Clin. Biochem. 2010. Vol. 47. Р. 292-300.
8. Canalis E., Mazziotti G., Giustina A. et al. Glucocorticoid-induced osteoporosis: pathophysiology and therapy // Osteoporosis Int. 2007. Vol. 18, N 10. Р. 1319-1328.
9. Casey D.E., Carson W.H., Saha A.R. et al. Switching patients to ar-ipiprazole from other antipsychotic agents: a multicenter randomized study // Psychopharmacology. 2003. Vol. 166. Р. 391-399.
10. Citrome L. Current guidelines and their recommendations for prolactin monitoring in psychosis // J. Psychopharmacol. 2008. Vol. 22. Р. 90-97.
11. De Hert M., Hanssens L., van Winkel R. et al. A case series: evaluation of the metabolic safety of aripiprazole // Schizophr. Bull. 2007. Vol. 33 Р. 823-830.
12. De Nijs R.N. Glucocorticoid-induced osteoporosis: a review on pathophysiology and treatment options // Minerva Med. 2008. Vol. 99, N 1. P. 23-43.
13. Diem S.J., Blackwell T.L., Stone K.L. et al. Use of antidepressants and rates of hip bone loss in older women: the study of osteoporotic fractures // Arch. Int. Med. 2007. Vol. 167. P. 1240-1245.
14. Ensrud K.E., Walczak T.S., Blackwell T.L. et al. Antiepileptic drug use and rates of hipbone loss in older men: a prospective study // Neurology. 2008. Vol. 71. P. 723-730.
15. Grob G.N. From aging to pathology: The case of osteoporosis // J. Hist. Med. Allied Sci. 2011. N 66. P. 1-39.
16. Halbreich U. Osteoporosis, schizophrenia and antipsychotics: the need for a comprehensive multifactorial evaluation // CNS Drugs. 2007. Vol. 21, N 8. P. 641-657.
17. Haney E.M., Chan B.K., Diem S.J. et al. Association of low bone mineral density with selective serotonin reuptake inhibitor use by older men //Arch. Int. Med. 2007. Vol. 167. P. 1246-1251.
18. Hofbauer L.C., Rauner M. Live and let die: effects of glucocorticoids on bone cells // Mol. Endocrinol. 2009. Vol. 23. P. 1525-1531.
19. Hofbauer L.C., Hamann Ch., Ebeling P.R. Approach to the patient with secondary osteoporosis // Eur. J. Endocrinol. 2010. Vol. 162. P. 1009-1020.
20. Holt R.I., Peveler R.C. Antipsychotics and hyperprolactinaemia: mechanisms, consequences and management // Clin. Endocrinol. 2011. Vol. 74, N 2. P. 141-147.
21. Horwitz M.J., Tedesco M.B., Garcia-Ocana A. et al. Parathyroid hormone-related protein for the treatment of postmenopausal osteoporosis: Defining the maximal tolerable dose // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010. Vol. 95. P. 1279-1287.
22. Howard L., Kirkwood G., Leesem O. Risk of hip fracture in patients with a history of schizophrenia // Br. J. Psychiatry. 2007. Vol. 190. P. 129-134.
23. Howes O.D., Wheeler M.J., Pilowsky L.S. et al. Sexual function and gonadal hormones in patients taking antipsychotic treatment for schizophrenia or schizoaffective disorder // J. Clin. Psychiatry. 2007. Vol. 68. P. 361-367.
24. Hummer M., Malik P., Gasser R.W. et al. Osteoporosis in patients with schizophrenia // Am. J. Psychiatry. 2005. Vol. 162, N 1. P. 162-167.
25. Humphrey E.L., Williams J.H., Davie M.W. et al. Effects of dissociated glucocorticoids on OPG and RANKL in osteoblastic cells // Bone. 2006. Vol. 38. P. 652-661.
26. Huybrechts K.F., Rothman K.J., Silliman R.A. et al. Risk of death and hospital admission for major medical events after initiation of psychotropic medications in older adults admitted to nursing homes // Can. Med. Assoc. J. 2011. Vol. 183. P. 411-419.
27. Inada M., Miyaura C. Cytokines in bone diseases. Cytokine and postmenopausal osteoporosis // Clin. Calcium. 2010. Vol. 20, N 10. P. 1467-1472.
28. Inoue D. Control of bone remodeling by nervous system. Effect of antipsychotics, antidepressants and P-blockers on bone metabolism // Clin. Calcium. 2010. Vol. 20, N 12. P 1865-1871.
29. Jabbar S., Drury J., Fordham J.N. et al. Osteoprotegerin, RANKL and bone turnover in postmenopausal osteoporosis // J. Clin. Pathol. 2011. Vol. 64. P. 354-357.
30. Jette N., Lix L.M., Metge C.J. et al. Association of antiepileptic drugs with nontraumatic fractures: A population-based analysis // Arch. Neurol. 2011. Vol. 68. P. 107-112.
31. Jung D.U., Conley R.R., Kelly D.L. et al. Prevalence of bone mineral density loss in Korean patients with schizophrenia: a cross-sectional study // J. Clin. Psychiatry. 2006. Vol. 67. P. 1391-1396.
32. Kahl K.G., Greggersen W., Rudolf S. Bone mineral density, bone turnover, and osteoprotegerin in depressed women with and without borderline personality disorder // Psychosom. Med. 2006. Vol. 68. P. 669-674.
33. Kanis J.A., Burlet N., Cooper C. et al. European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women // Osteoporosis Int. 2008. Vol. 19. P. 399-428.
34. Kawai M., Rosen C.J. Minireview: A skeleton in serotonin's closet? // Endocrinology. 2010. Vol. 151, N 9. P. 4103-4108.
35. Kearns A.E., Khosla S., Kostenuik PJ. Receptor activator of nuclear factor kB ligand and osteoprotegerin regulation of bone remodeling in health and disease // Endocrinol. Rev. 2008. Vol. 29. P. 155-192.
36. Kinon B.J., Gilmore J.A., Liu H. et al. Hyperprolactinemia in response to antipsychotic drugs: characterization across comparative clinical trials // Psychoneuroendocrinol. 2003. Vol. 28, Suppl. 2. P. 69-82.
37. Knegtering H., van der Moolen A.E., Castelein S. et al. What are the effects of antipsychotics on sexual dysfunctions and endocrine functioning? // Psychoneuroendocrinol. 2003. Vol. 28, Suppl. 2. P. 109-123.
38. Kohen D., Wildgust H.J. The evolution of hyperprolactinaemia as an entity in psychiatric patients // J. Psychopharmacol. 2008. Vol. 22. P. 6-11.
39. Kondo T., Kitazawa R., Yamaguchi A. et al. Dexamethasone promotes osteoclastogenesis by inhibiting osteoprotegerin through multiple levels // J. Cell Biochem. 2008. Vol. 103. P. 335-345.
40. Kovacs L., Kovacs G. Endocrine side effects among psychiatric patients treated with antipsychotics // Neuropsychopharmacol. Hung.
2006. Vol. 8. P. 61-66.
41. Kukuljan S., Nowson C.A., Sanders K.M. et al. Independent and combined effects of calcium-vitamin D3 and exercise on bone structure and strength in older men: An 18-month factorial design randomized controlled trial // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011. Vol. 96. P. 955-996.
42. Li J.Y., Tawfeek H., Bedi B. et al. Ovariectomy disregulates osteoblast and osteoclast formation through the T-cell receptor CD40 ligand // PNAS. 2011. Vol. 108. P. 768-773.
43. Mackowiak E.D. Calcium: An essential mineral // Complementary Health Practice Review. 2011. Vol. 16. P. 138-144.
44. Maguire G.A. Prolactin elevation with antipsychotic medications: mechanisms of action and clinical consequences // J. Clin. Psychiatry. 2002. Vol. 63, Suppl. 4. P. 56-62.
45. Maher A.R., Maglione M., Bagley S. et al. Efficacy and comparative effectiveness of atypical antipsychotic medications for off-label uses in adults. A systematic review and meta-analysis // JAMA. 2011. Vol. 306, N 12. P. 1359-1369.
46. Meaney A.M., Smith S., Howes O.D. et al. Effects of long-term prolactin-raising antipsychotic medication on bone mineral density in patients with schizophrenia // Br. J. Psychiatry. 2004. Vol. 184. P. 503-508.
47. Mencej S., Albagha O.M.E., Prezelj J. et al. Tumor necrosis factor superfamily member 11 gene promoter polymorphisms modulate promoter activity and influence bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis // Mol. Endocrinol. 2008. Vol. 40. P. 273-279.
48. Mezuk B., Eaton W.W., Golden S.H. et al. Depression, antidepressants, and bone mineral density in a population-based cohort // J. Gerontol. Biol. Sci. Med. Sci. 2008. Vol. 63. P. 1410-1415.
49. Misra M., Papakostas G.I., Klibanski A. Effects of psychiatric disorders and psychotropic medications on prolactin and bone metabolism // J. Clin. Psychiatry. 2004. Vol. 65. P. 1607-1618.
50. Moron F.J., Mendoza N., Vazquez A. et al. Multilocus analysis of estrogen-related genes in Spanish postmenopausal women suggests an interactive role of ESR1, ESR2 and NRIP1 genes in the pathogenesis of osteoporosis // Bone. 2006. Vol. 39, N 1. P. 213-221.
51. Naidoo U., Goff D.C., Klibanski A. Hyperprolactinemia and bone mineral density: the potential impact of antipsychotic agents // Psy-choneuroendocrinol. 2003. Vol. 28, Suppl. 2. P. 97-108.
52. National Osteoporosis Foundation, 2012. - www.nof.org
53. Nguyen T.V. Genetics of osteoporosis: From population association to individualized prognosis of fracture // IBMS Bone. 2008. Vol. 5. P 212-221.
54. O’KeaneV. Antipsychotic-induced hyperprolactinaemia, hypogonadism and osteoporosis in the treatment of schizophrenia // J. Psycho-pharmacol. 2008. Vol. 22. P. 70-75.
55. Pack A.M., Morrell M.J., Randall A. et al. Bone health in young women with epilepsy after one year of antiepileptic drug monotherapy // Neurology. 2008. Vol. 70. P. 1586-1593.
56. Partti K., Heliovaara M., Impivaara O. et al. Skeletal status in psychotic disorders: A population-based study // Psychosom. Med. 2010. Vol. 72. P. 933-940.
57. Richards J.B., Papaioannou A., Adachi J.D. et al. Effect of selective serotonin reuptake inhibitors on the risk of fracture // Arch. Int. Med. 2007. Vol. 67. P. 188-194.
58. Riecher-Rossler A., Schmid C., Bleuer S. et al. Antipsychotics and hy-perpolactinaemia: pathophysiology, clinical relevance, diagnosis and therapy // Neuropsychiatry. 2009. Vol. 23, N 2. P. 71-83.
59. Rizzoli R., Boonen S., Brandi M.L. et al. The role of calcium and vitamin D in the management of osteoporosis // Bone. 2008. Vol. 42. P. 246-249.
60. Rogers A., Eastell R. Circulating osteoprotegerin and receptor activator for nuclear factor kB ligand: Clinical utility in metabolic bone disease Assessment // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. Vol. 90. P. 6323-6331.
61. Sandhu S.K., Hampson G. The pathogenesis, diagnosis, investigation and management of osteoporosis // J. Clin. Pathol. 2011. Vol. 64. P. 1042-1050.
62. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) N 71: Management of osteoporosis: a national clinical guideline. 2003. www.sign.ac.uk.
63. Seeman M.V. Women at greater risk than men // Schizophr. Bull.
2009. Vol. 35. P. 937-948.
64. Seeman M.V. Schizophrenia: Women bear a disproportionate toll of antipsychotic side effects // J. Am. Psychiatr. Nurses Assoc. 2010. Vol.
16. P. 21-29.
65. Shim J.C., Shin J.G., Kelly D.L. et al. Adjunctive treatment with a dopamine partial agonist, aripiprazole, for antipsychotic-induced hyperprolactinemia: a placebo-controlled trial // Am. J. Psychiatry. 2007. Vol. 164, N 9. P. 1404-1410.
66. Shapiro D.A., Renock S., Arrington E. et al. Aripiprazole, a novel atypical antipsychotic drug with a unique and robust pharmacology // Neuropsychopharmacology. 2003. Vol. 28. P. 1400-1411.
67. Takayanagi R. Secondary osteoporosis. Pathogenesis of glucocorticoid-induced osteoporosis // Clin. Calcium. 2007. Vol. 17, N 2. P. 270-274.
68. Takkouche B., Montes-Martinez A., Gill S.S. et al. Psychotropic medications and the risk of fractures: a meta-analysis // Drug. Saf. 2007. Vol. 30, N 2. P. 171-184.
69. Tang B.M., Eslick G.D., Nowson C. et al. Use of calcium or calcium in combination with vitamin D supplementation to prevent fractures and bone loss in people aged 50 years and older: a meta-analysis // Lancet.
2007. Vol. 370. P. 657-666.
70. Tran B.N., Nguyen N.D., Center J.R. et al. Enhancement of absolute fracture risk prognosis with genetic marker: the collagen I alpha 1 gene // Calcif. Tissue Int. 2009. Vol. 85, N 5. P. 379-388.
71. UitterlindenA.G., van Meurs J.B., Rivadeneira F. et al. Identifying genetic risk factors for osteoporosis // J. Musculoskelet. Neuronal Interact. 2006. Vol. 6, N 1. P. 16-26.
72. Vega D., Maalouf N.M., Sakhaee K. The role of receptor activator of nuclear factor-KB (RANK)/RANK ligand/Osteoprotegerin: Clinical implications // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007. Vol. 92. P. 4514-4521.
73. Vestergaard P., Rejnmark L., Mosekilde L. Fracture risk associated with the use of morphine and opiates // J. Intern. Med. 2006. Vol. 260. P. 76-87.
74. Weitzmann M.N., Pacifici R. Estrogen deficiency and bone loss: an inflammatory tale // J. Clin. Invest. 2006. Vol. 116. P. 1186-1194.
75. Wyszogrodzka-Kucharska A., Rabe-Jablonska J. Decrease in mineral bone density in schizophrenic patients treated with 2nd generation antipsychotics // Psychiatr. Pol. 2005. Vol. 39, N 6. P. 1173-1184.
76. Xu X.H., Dong S.S., Guo Y. et al. Molecular genetic studies of gene identification for osteoporosis: the 2009 update // Endocrinol. Rev.
2010. Vol. 31. P. 447-505.
77. Zambrano-Morales M., Borjas L., Fernandez E. et al. Association of the vitamin D receptor gene BBAAtt haplotype with osteoporosis in post-menopause women // Invest. Clin. 2008. Vol. 49, N 1. P. 29-38.
ПРОБЛЕМА ОСТЕОПОРОЗА У БОЛЬНЫХ С ПСИХИЧЕСКИМИ РАССТРОЙСТВАМИ ПРИ НЕЙРОЛЕПТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ. ЧАСТЬ 1
Л. Н. Горобец, Т. П. Поляковская, А. В. Литвинов, Л. М. Василенко, В. С. Буланов
В данном сообщении представлена первая часть обзора литературы по актуальной проблеме связанного с терапией антипсихотиками остеопороза - патологии, занимающей одно из ведущих мест в структуре заболеваемости и смертности населения. Обсуждаются возможные причины повышенной распространенности остеопороза у пациентов с психическими расстройствами, в частности, при синдроме
нейролептической гиперпролактинемии. В обзоре представлены данные о механизмах регуляции ремоделирования костной ткани и обмена кальция в организме в норме и при формировании остеопороза, связанного с терапией антипсихотиками.
Ключевые слова: остеопороз, антипсихотики, гиперпролактине-мия.
THE PROBLEM OF OSTEOPOROSIS IN MENTAL PATIENTS RECEIVING NEUROLEPTICS. PART 1
L. N. Gorobets, T. P. Polyakovskaya, A. V. Litvinov, L. M. Vasilenko, V. S. Boulanov
This is the first part of review of literature on the subject of osteoporosis hyperprolactinemia syndrome. The review contains data about the
caused by use of antipsychotics. Osteoporosis is a common and potentially regulation mechanisms for bone tissue and calcium metabolism remodeling
lethal disease. The authors discuss possible causes for higher prevalence in normals and persons developing antipsychotics-related osteoporosis.
of osteoporosis in mental patients, specifically, in those with neuroleptic Key words: osteoporosis, antipsychotics, hyperprolactinemia.
Горобец Людмила Николаевна - доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения психиатрической эндокринологии ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт психиатрии» Минздравсоцразвития России; e-mail: gorobetsln@mail.ru Поляковская Татьяна Павловна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения психиатрической эндокринологии ФГБУ «Московский научно-исследовательскиий институт психиатрии» Минздравсоцразвития России; e-mail: yanta@inbox.ru Литвинов Александр Викторович - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения психиатрической эндокринологии ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт психиатрии» Минздравсоцразвития России; e-mail: vccontact@ gmail.com
Василенко Любовь Михайловна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения психиатрической эндокринологии ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт психиатрии» Минздравсоцразвития России; e-mail: vvvasilenko@ inbox.ru
Буланов Вадим Сергеевич - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения психиатрической эндокринологии ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт психиатрии» Минздравсоцразвития России; e-mail: bulanov70@mail.ru
