CC BY
35
КЛИНИЧЕСКАЯ ГЕНЕТИКА В ДЕТСКОЙ НЕФРОЛОГИИ
© Коллектив авторов, 2012
О.Л. Чугунова, Н.Л. Козловская, М.В. Шумихина, А.И. Гуревич
ПРОБЛЕМА НАСЛЕДСТВЕННОЙ ТРОМБОФИЛИИ В ПРАКТИКЕ ДЕТСКОГО НЕФРОЛОГА
Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Первый Медицинский государственный университет им. И.М. Сеченова, Детская городская клиническая больница № 13 им. Н.Ф. Филатова, Москва
В последние годы тромбозы стали встречаться не только в зрелом, но и в молодом, и даже детском возрасте. Для развития тромбоза необходимо сочетание наследственных и приобретенных факторов риска. Дети с наследственной тромбофилией наиболее уязвимы в плане развития у них тромбозов сосудов различных органов, в том числе и почек. В статье авторы приводят результаты собственных наблюдений за 66 детьми с наследственной тромбофилией, которым проведено полное лабораторно-инструментальное обследование, в том числе органов мочевой системы. Приведен алгоритм оценки риска развития тромбоза сосудов почек у детей и тактики ведения пациентов при его выявлении, который основывается на выделении групп низкого и высокого риска по развитию тромбоза артериальных сосудов почек на основании определения уровня липопротеина (а), активности естественных антикоагулянтов, в первую очередь протеина С, а также результатов УЗИ и УЗДГ сосудов почек.
Ключевые слова: дети, наследственная тромбофилия, тромбоз почечных сосудов, факторы риска.
Thromboses last years occurred not only in aged patients, but in youth and even in childhood. Combination of hereditary and acquired risk factors is necessary for development of thrombosis. Children with hereditary thrombophilia are most vulnerable for development of vascular thrombosis in different organs, including kidneys. Authors present proper data of complete clinical, laboratory and instrumental examination of 66 children with hereditary thrombophilia, including urinary system examination. They present algorithm for estimation of renal vascular thrombosis development in children and tactics of management in cases than thrombosis was diagnosed. This algorithm is based on selection of groups with low and high risk of renal arterial thrombosis development in children according to levels of lipoprotein (a), on activity of natural anti-coagulants, first of all protein C, and on results of renal US and Doppler examination of renal vessels.
Key words: children, hereditary thrombophilia, thrombosis of renal vessels, risk factors.
Под тромбофилией понимают предрасположенность организма к развитию тромбозов вследствие нарушения регуляторных механизмов системы гемостаза или изменения свойств отдельных ее звеньев [1]. Классификация тромбофилий, согласно данным З.С. Баркагана и А.П. Момота [2], представлена в табл. 1.
С нозологической точки зрения, тромбофилия не является болезнью в общепринятом значении
этого понятия и практически не имеет клинических проявлений, что затрудняет ее диагностику до развития первого эпизода тромбообразования [3, 4].
Впервые термин «наследственная тромбофилия» был использован в 1965 г. норвежским ученым Olav Egeberg, который продемонстрировал снижение уровня антитромбина III у членов одной семьи, перенесших тромбозы различной локали-
Контактная информация:
Чугунова Ольга Леонидовна - д.м.н., проф. каф. госпитальной педиатрии педиатрического факультета
ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России
Адрес: 117997 г. Москва, ул. Островитянова, 1
Тел.: (499) 254-67-62 , E-mail: ol_chugunova@mail.ru
Статья поступила 18.01.12, принята к печати 28.06.12.
Таблица 1
Важнейшие гематогенные тромбофилии
Гемореологические формы, характеризующиеся полиглобулией, повышением гематокритного показателя, повышением вязкости крови и/или плазмы (в сочетании с гипертромбоцитозом или без него)
Формы, обусловленные нарушениями тромбоцитарного гемостаза, связанные с гипертромбоцитозом, повышением агрегационной функции тромбоцитов (спонтанной и под воздействием основных агонистов), уровнем и мультимерностью фактора Виллебранда
Формы, связанные с дефицитом и/или аномалиями первичных физиологических антикоагулянтов - протеинов С и S, антитромбина III, ингибитора пути тканевого фактора (TFPI)
Формы, связанные с дефицитом или аномалиями плазменных факторов свертывания крови - аномалией фактора Vа и резистентностью его к активированному протеину С, аномалией фактора II, тромбогенными дисфибриногенемиями
Формы, связанные с нарушениями фибринолиза - дефицитом или аномалией тканевого активатора плазминогена (ТПА) и самого плазминогена, избытком их ингибиторов
Формы, связанные с повышением активности и недостаточной инактивацией фактора VII_
Аутоиммунные и инфекционно-иммунные, в том числе так называемый антифосфолипидный синдром_
Паранеопластические формы (синдром Труссо и др.)_
Метаболические формы - диабетические ангиопатии, гиперлипидемические формы, тромбофилия при гипергомоцистеинемии и др.
Ятрогенные (в т.ч. медикаментозные) формы - при приеме гормональных контрацептивов, гепариновой тромбоцитопении, фибринолитической терапии, при лечении L-аспарагиназой и др.
зации в молодом возрасте. В 80-е годы XX века американские ученые John Griffin и Charles Esmon доказали, что дефицит протеинов C и S также является наследственным фактором риска тромбоэмбо-лий. Интерес к изучению наследственной тромбофилии особенно возрос в связи с открытием Rogier Bertina в 90-е годы мутаций в генах факторов II и V свертывания крови, которые считаются наиболее частыми причинами генетической предрасположенности к венозному тромбоэмболизму [5].
К наследственным причинам тромбообразо-вания, так называемой «наследственной тромбофилии», относят дефицит естественных антикоагулянтов (антитромбина III, протеинов С и S), мутацию G1691A в гене V фактора свертывания (Лейденская мутация), мутацию G20210A в гене протромбина, мутацию С677Т в гене метилентет-рагидрофолатредуктазы (MTHFR), а также некоторые другие полиморфизмы генов, кодирующих компоненты плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза, которых к настоящему времени уже выявлено несколько десятков [6].
Успехи молекулярной генетики последних десятилетий открыли новые возможности для клинической медицины. В настоящее время доказана роль некоторых генетических факторов в развитии тромбозов, возникающих вследствие нарушений механизмов свертывания и противо-свертывания крови, а также фибринолитической системы [7, 8].
Генетический полиморфизм (наличие в генофонде популяции нескольких вариантов генов, встречающихся не менее чем у 1% населения) не обязательно ведет к состоянию болезни. Влияние на белки, которые они кодируют, может быть вариабельным, но чаще неблагоприятным. Выявление
генных полиморфизмов - основа предиктивной медицины, поскольку эти знания позволяют врачу дать индивидуальные рекомендации пациенту для предотвращения у него развития конкретного заболевания. С расширением знаний о структуре человеческого генома понимание влияния изменений генов на развитие тех или иных заболеваний будет постоянно развиваться [9, 10].
У пациентов с наследственной тромбофи-лией тромбозы часто обусловлены сочетанием нескольких генных полиморфизмов системы гемостаза [11]. При этом гомозиготные мутации или сочетание двух и более гетерозиготных полиморфизмов, как правило, приводят к развитию тромбозов в молодом возрасте, склонных к рецидивированию и атипичным локализациям [12]. Н.А. Макацария [13] в качестве критериев наследственной тромбофилии предлагает считать наличие мутаций генов фактора V, протромбина, дефицит естественных антикоагулянтов, 3 любых гомозиготных полиморфизма, либо 5 гетерозиготных, а также умеренную и тяжелую гиперго-моцистеинемию. Единственная гетерозиготная замена чаще всего не сопровождается тромбозами и может быть выявлена лишь при лабораторном исследовании.
Исследования последних лет существенно расширили наши представления о молекулярных механизмах формирования тромбофиличес-ких состояний. К настоящему времени выявлено несколько десятков генетических вариантов, носи-тельство которых ассоциировано с риском тромбозов. Большинство из них кодирует компоненты плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза, либо предрасполагает к развитию состояний, вовлеченных в патогенез эндотелиальной дисфунк-
ции (гипергомоцистеинемия, гиперлипопротеине-мия (а), артериальная гипертензия и др.).
Материалы и методы исследования
В течение 2008-2011 гг. на базе ДГКБ № 13 им. Н.Ф. Филатова проводилось обследование 66 детей с генетически подтвержденной формой тромбофилии, представленных в двух подгруппах основной группы: 1-ю подгруппу составили дети, соматически здоровые и являющиеся носителями генотипических сочетаний, ассоциированных с риском тромбозов (всего 44 ребенка), которые были обследованы в связи с отягощенным семейным анамнезом; 2-ю подгруппу - дети с наследственной тромбофилией и перенесшие острый тромбоз различной локализации (22 человека). Контрольную группу составили 20 детей с нейро-генной дисфункцией мочевого пузыря и ночным моносимптомным энурезом.
Группы детей были сравнимы между собой: средний возраст детей (M±SD) в 1-й подгруппе составлял 9,32±5,41 лет, во 2-й подгруппе
- 8,45±5,5 лет, в группе контроля - 10,3±5,0 лет. В обеих подгруппах основной группы преобладали мальчики (в 1-й подгруппе - 65,9%, во 2-й
- 63,6%), в группе контроля было равное распределение по полу.
Всем детям проводили общепринятое клиническое и комплексное лабораторно-инструментальное обследование, а также оценивали ферментурию, микроальбуминурию (МАУ), уровни гомоцистеина, липопротеина А, активность естественных антикоагулянтов в сыворотке крови, рассчитывали скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по Шварцу. Осуществляли генетическое исследование - определяли полиморфизмы в следующих генах: протромбина (G20210A), фактора V (Лейденская мутация) (G506A), метилентетрагидрофолатредукта-зы (MTHFR) (C677T), ингибитора активатора плазми-ногена типа 1 (PAI-I) (675: 5G del 1G), фибриногена (G455A), тромбоцитарного рецептора фибриногена (GP IIIa) (T333C). Проводили ультразвуковое исследование (УЗИ) почек с допплерографией сосудов почек.
Полученные данные подвергались статистической обработке при помощи программы STATISTICA 6.0. for Windows корпорации StatSoft, Russia. Анализ соответствия вида распределения признака закону нормального распределения проводили с помощью критерия Шапиро-Уилка. В зависимости от соответствия данных нормальному распределению при описании количественных данных использовали следующие расчетные показатели: Ме (IQR), где Me - медиана, IQR (Interquartile range) - интерквартильный размах между значениями 25-75-го процентилей (при распределении данных, отличающихся от нормального); либо М (SD), где М - среднее арифметическое, SD (Standard deviation) - стандартное отклонение (при нормальном распределении данных). Для показателей, характеризующих качественные признаки, указывали абсолютное число и относительную величину в процентах, а для
их сравнения применяли точный критерий Фишера (двусторонний вариант). Для проверки согласия наблюдаемых и ожидаемых частот вычисляли критерий х2. Проводили расчет рисков с определением соотношения шансов (OR, Odds Ratio) и относительного риска (RR, Risk Ratio). Значение этих показателей считали значимыми, если их 95%-й доверительный интервал (confidence interval - CI) не включал в себя единицу.
При проведении сравнения сформированных групп пациентов для признаков, имеющих нормальное распределение, использовали критерий Стьюдента (при выполнения второго условия - равенства дисперсий, проверенного по критерию Левена). Для признаков, имеющих распределение, отличное от нормального, использовали критерий Манна-Уитни, в случае множественных сравнений - критерий Краскела-Уоллиса. С целью преодоления проблемы множественных сравнений применяли поправку Бонферрони. Критическое значение уровня статистической значимости при проверке нулевых гипотез принимали равным 5% (p=0,05).
В целях выявления характера взаимодействия между показателями, характеризующими изменение в организме ребенка, анализировали линейную корреляцию Пирсона (R) или ранговую корреляцию Спирмена (Rs). Корреляционная связь при коэффициенте корреляции до 0,5 расценивали как низкую, 0,5-0,7 - умеренную, 0,7-0,9 - сильную.
Результаты и их обсуждение
Анализ генеалогического древа пациентов выявил, что у всех детей (60 семей) с наследственной тромбофилией имелась отягощенная наследственность по развитию соматической патологии. Отягощенный акушерский анамнез и тромботичес-кие эпизоды встречались статистически значимо чаще в основной группе - 72,7% (48/66), чем в контроле - 20% (4/20) (двусторонний точный критерий Фишера: p<0,01), что диктует важность выяснения «тромбофилического» семейного анамнеза.
У 10 (16,6%) женщин диагноз «наследственная тромбофилия» был впервые установлен во время беременности в связи с развитием тромбоза и/или в связи с обследованием по поводу предыдущих беременностей, закончившихся самопроизвольным прерыванием, у 5 (8,3%) - в послеродовом периоде вследствие выявления тромбоза вен нижних конечностей. У 3 (5%) женщин диагноз наследственной тромбофилии уже был установлен до наступления беременности и они, соответственно, получали необходимую антикоагулянтную терапию, что позволило избежать развития тром-ботических осложнений.
Генетические исследования проведены всем детям основной группы (табл. 2). Статистически значимые различия между подгруппами основной группы и здоровыми детьми были выявлены при анализе полиморфизмов в генах фактора V, MTHFR и PAI-1. Носителями варианта «1691А» гена фактора V (мутации FV Leiden) в гетерози-
Таблица 2
Распределение полиморфизмов ДНК у здоровых лиц (по данным литературы)
и детей основной группы
Здоровые Основная группа
Полиморфизм Генотип* дети по данным литературы, % 1-я подгруппа (п=44) Р1 2-я подгруппа (п=22) Р2 рз
абс. % абс. %
Фактор I (фибриноген) -455 G/A -455 -455 (О/А) -455 (А/А) 56 40 4 19 21 4 43 48 9 0,09 13 8 1 59 36 5 0,9 0,4 0,66
Доля аллеля —455 А 0,33 0,23
Фактор II (протромбин) 20210 G/A 20210 20210 (0/А) 20210 (А/А) 98 2 0 42 2 0 95 5 0 0,22 22 0 0 100 0 0 0,5 0,5
Доля аллеля 20210 А 0,022 0
Фактор V 1691G/A 1691 1691 (0/А) 1691 (А/А) 97 3 0 39 5 0 89 11 0 <0,01 19 3 0 86 14 0 0,03 1,0
Доля аллеля 1691 А 0,06 0,07
РА1-1 (ингибитор активатора плазминогена-1) -675 4G/5G -675 5G/5G -675 4G/5G -675 40/40 32 45 23 8 19 17 18 43 39 0,03 5 7 10 23 32 45 0,04 0,4 0,6
Доля аллеля —675 40 0,6 0,61
GpIIIa (гликопротеин Ша) 1565 Т/С 1565 (Т/Т) 1565 (Т/С) 1565 (С/С) 83 15 2 31 13 0 70 30 0 0,02 17 4 1 77 18 5 0,62 0,38 0,33
Доля аллеля 1565 С 0,15 0,14
MTHFR (метилен-тетрагидрофолат-редуктаза) 677 С/Т 677 (С/С) 677 (С/Т) 677 (Т/Т) 64 26 10 15 21 8 34 48 18 <0,01 6 13 3 27 59 14 <0,01 0,44 0,7
Доля аллеля 677 Т 0,42 0,43
*Жирным шрифтом выделены генотипы, являющиеся потенциальными факторами риска тромбоза; р1 - сравнение ожидаемых и наблюдаемых (в 1-й подгруппе) частот по критерию х2; р2 - сравнение ожидаемых и наблюдаемых (во 2-й подгруппе) частот по критерию х2; рз - сравнение наблюдаемых частот распределения полиморфизма в 1-й и 2-й подгруппах (точный двусторонний критерий Фишера).
готном состоянии являлись 5/44 (11%) детей, не имевших тромбоза, и 3/19 (14%) детей, перенесших тромбоз, что при сравнении со здоровыми лицами выше в 3,5-4 раза. Частота гомозиготного носительства полиморфизмов генов MTHFR и РА1-1оказалась выше в 1,5 и 2 раза соответственно.
Статистически значимых различий по распределению полиморфизомов ДНК среди детей соматически здоровых и перенесших тромбоз не
выявлено, что, скорее всего, свидетельствует о мультифакториальном генезе развития тромбоза и предрасполагающем, но не определяющем влиянии аллельного полиморфизма генов, вовлеченных в регуляцию функциональной активности гемостаза.
Генотипические сочетания, ассоциированные с риском тромбозов, отмечались в обеих группах: у 53% - в 1-й подгруппе, у 41% детей - во
2-й подгруппе. Чаще встречалось одновременное носительство мутантных аллелей генов MTHFR, РА1-1 и FGB.
При обследовании детей, включенных в исследование, значимых изменений со стороны клинических и биохимических показателей крови и мочи, данных коагулограммы, специальных методов исследования (липопротеин (а) и гомоцис-теин) выявлено не было, за исключением детей с диагностированным инфарктом участка почечной паренхимы.
Отсутствие гиперкоагуляции у детей с наследственной тромбофилией подтверждает данные литературы о неправомочности использования термина «гиперкоагуляционный синдром» вместо термина «тромбофилия» [3].
По данным УЗИ и УЗДГ сосудов почек, у 7 детей (2 из 1-й подгруппы и 5 из 2-й подгруппы основной группы) были выявлены одинаковые изменения в паренхиме почек: гиперэхогенные, чаще треугольной формы участки в коре почке (рис. 1). При ЦДК кровоток в этих участках не определялся. Чаще выявленные аваскулярные гиперэхогенные участки локализовались в верхнем полюсе правой почки (у 5 из 7 детей), однако возможна и другая их локализация: у одного ребенка в нижнем полюсе левой почки, а также множественные очаги с обеих сторон. Выявленные изменения были расценены как признаки локальной зоны инфаркта почки (ИП).
Многие авторы для подтверждения диагноза ИП рекомендуют проведение компьютерной томографии с контрастированием или ангиографии [14, 15]. Однако у пациентов с наследственной предрасположенностью к тромбозам, особенно у детей, любые манипуляции на сосудах, тем более введение контрастного вещества, которое используется при КТ, требует большой осторожности, адекватной антикоагулянтной профилактики и оценки соотношения риск/польза от проведения данного исследования.
Клинические проявления зависят от размеров ИП. Небольшие ИП, затрагивающие часть корко-
а б
Рис. 1. Ультразвуковое исследование почек мальчика С., 1 год 7 мес: а - В-режим, стрелкой показана гиперэхогенная зона в верхнем полюсе правой почки (инфаркт почки); б - режим ЦДК, стрелкой показано отсутствие кровотока в этой области.
вого вещества почек, часто клинически не проявляются. Более крупные ИП могут вызвать картину «острого живота» или маскироваться под картиной почечной колики. В нашем исследовании у 2 детей анамнестически фиксировались жалобы на интенсивные боли в правом боку, подозрительные на тромбоз в сосудистом русле почек, однако они трактовались как функциональные нарушения желудочно-кишечного тракта в одном случае и подозрение на хирургическую патологию - в другом.
Как было показано, у детей с ИП среди наследственных и приобретенных факторов тромбообра-зования статистически чаще выявляли повышение липопротеина (а) и гомозиготный полиморфизм гена PAI-1, а при исследовании мочи - МАУ (общепризнанный маркер локальной дисфункии эндотелия в почках). И липопротеин (а), и гомозиготный полиморфизм в гене PAI-1 в большей степени являются предикторами артериальных тромбозов, вследствие повреждения интимы сосудов, в то время как другие полиморфизмы, выявленные у детей с ИП (Лейденская мутация, полиморфизм гена фибриногена), предрасполагают к венозным тромбозам.
По данным коагулограммы на момент обследования признаков гиперкоагуляции не зафиксировано ни у одного ребенка с инфарктом участка почки. При исследовании уровней естественных антикоагулянтов (одних из самых важных наследственных протромбогенных факторов) у 4 из 7 детей выявлено снижение протеина С, у одного - протеина S; уровень антитромбина III был нормальным у всех детей с инфарктом участка почки.
Основными клинико-лабораторными проявлениями ИП у детей с наследственной тромбофилией (рис. 2 и 3) можно считать мочевой синдром в виде минимальной эритроцитурии, МАУ, сохраняющейся более 3 мес, никтурию, умеренные тубу-лярные нарушения (снижение ацидоаммониоге-неза, лизосомальная ферментурия), в отсутствии артериальной гипертензии и нарушения фильтрационной способности почек.
У части детей были выявлены признаки развития хронической болезни почек (ХБП). ХБП по определению The National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality (NKF KDOQI, 2002) - это повреждение почек, независимо от его природы, которое прослеживается 3 месяца и более и проявляется нарушением структуры и/или функции почек [16]. К первой стадии ХБП могут быть отнесены 6 детей, имеющих СКФ>90 мл/мин, наличие МАУ, минимальный мочевой синдром (микроэритроцитурия); ко второй стадии - один мальчик (СКФ=86 мл/мин, МАУ).
Заключение
Таким образом, дети с наследственной тромбофилией, развившие инфаркт участка почки,
100
75
<й
ЕН 5° Ен
Ч
^ 25
р=0,05
100
75
й
Е? 50
й 25
р=0,01
100
75
ей
8 5°
Ен
| 25
Дети Дети с ИП без ИП
р=0,017
100
75
50
25
Дети Дети с ИП без ИП
р=0,0036
Дети Дети с ИП без ИП
Дети Дети с ИП без ИП
Рис. 2. Частота эритроцитурии (а), микроальбуминурии (б), никтурии (в) и нарушений ацидоаммониоге-неза (г) у детей с ИП.
- есть признак, Щ - нет признака; уровень значимости р - точный критерий Фишера, двухсторонний вариант.
р=0,00007*
0,8 0,4 0,67 0,35
■
0,8
0,4
р=0,0003*
р=0,017*
40 39,4 1
32 33, 2
28
1 0,65
1 0,18
р= 0,059*
3,2 ■ 2,1
Рис. 3. Исследование в моче арилсульфатазы А (а), Р-глутамилтрансферазы (б), у-глутамилтрансферазы (в), холинэстеразы (г) у детей с ИП.
- дети с ИП, Щ - дети без ИП; ^значимость р -критерия Манна-Уитни; данные представлены в Е/мг/мл креатинина.
Нет признаков ИП
***Выявление гиперэхогенного
Рис. 4. Алгоритм оценки риска развития тромбоза сосудов почек у детей с наследственной тромбофили-ей и тактика ведения пациентов при его выявлении.
^Вероятность развития ИП у детей с наследственной тромбофилией при наличии сниженного протеина С возрастает в 38 раз; **повышение липопротеина более чем в 2 раза у детей с наследственной тромбофилией соответствует увеличению риска более чем в 300 раз; *** при выявлении УЗ-признаков ИП показано обследование на наличие наследственной тромбофилии; ОАМ - общий анализ мочи.
4
2
0
в
г
требуют диспансерного наблюдения не только у гематолога, но и у нефролога, так как могут быть отнесены к группе пациентов с ХБП. Учитывая минимальные клинические проявления, развитие тяжелых осложнений и возможную инвалидиза-цию больных, была разработана схема обследования детей с наследственной тромбофилией (рис. 4). Алгоритм оценки риска развития тромбоза сосудов почек у детей и тактики ведения пациентов при его выявлении основывается на выделении групп низкого и высокого риска по развитию
тромбоза артериальных сосудов почек у детей на основании определения уровня липопротеина (а), активности естественных антикоагулянтов, в первую очередь протеина С, а также результатов УЗИ и УЗДГ сосудов почек. Помимо наблюдения гематолога, дети с высоким риском развития ИП должны наблюдаться у нефролога с включением в терапию не только антикоагулянтов, но и пре-
паратов, улучшающих клеточный обмен и микроциркуляцию (антигипоксанты, антиоксиданты).
Новые возможности в диагностике тромбозов на фоне постоянно увеличивающейся популяции детей
с наследственной тромбофилией требуют знаний в этой области не только со стороны гематологов, но и педиатров широкого профиля, а также врачей других специальностей, в том числе нефрологов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Foy P, Moll S. Thrombophilia: 2009 update. Curr. Treat. Options Cardiovasc. Med. 2009; 11 (2): 114-128.
2. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. Под ред. З.С. Баркагана, А.П. Момота. М.: Ньюдиамед, 2008: 292 с.
3. Урсуленко Е.В., Мартынович Н.Н. Современный взгляд на тромбофилию. Сибирский медицинский журнал. 2010; 3 (94): 127-129.
4. Heit JA Thrombophilia: common questions on laboratory assessment and management. Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2007: 127-135.
5. Внуков В.В., Корниенко И.В., Березовский Д.П. Моле-кулярно-генетические основы тромбофилии. Гематология и трансфузиология. 2008; 6: 36-41.
6. Malarstig A, Hamsten A. Genetics of atherothrombosis and thrombophilia. Curr. Atheroscler. Rep. 2010; 12 (3): 159-166.
7. Долгих Т.И., Магда НА, Мироненко М.М., Утянс-кая И.Г. Полиморфизмы генов системы гемостаза у лиц с отягощенным наследственным анамнезом по тромбофилии. Тромбоз гемостаз и реология. 2009; 2: 60-63.
8. Nowak-Gottl U, Kurnik K, Krumpel A, Stoll M. Thrombophilia in the young. Halmostaseologie. 2008; 28 (1-2): 16-20.
9. Клиническая генетика. Под ред. Н.П. Бочкова. М.: Гэотар-Мед, 2002.
10. Thomas DC, Conti DV, Baurley JB, et al. Use of pathway information in molecular epidemiology. Hum. Genomics. 2009; 4 (1): 21-42.
11. Franchini M, Mannucci PM. Interactions between genotype and phenotype in bleeding and thrombosis. Haematologica. 2008; 93 (5): 649-652.
12. Richardson MW, Allen GA, Monahan PE. Thrombosis in children: current perspective and distinct challenges. Thromb. Haemost. 2002; 88 (6): 900-911.
13. Макацария НА. Тромбофилия и осложнения многоплодной беременности. Вопр. практ. пед. 5-й ежегодный Конгресс специалистов перинатальной медицины. 2010; 5 (1): 45-46.
14. Cabral Ribeiro J, Sousa L, Calasa C, et al. Acute segmental renal infarction due to factor V Leiden. Arch. Esp. Urol. 2009; 62 (6): 486-488.
15. Chu PL, Wei YF, Huang JW, et al. Clinical characteristics of patients with segmental renal infarction. Nephrology (Carlton). 2006; 11 (4): 336-340.
16. National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation, classification, and stratification. Am. J. Kidney Dis. 2002; 39: 1-266.
