CC BY
29
В заключение необходимо подчеркнуть, что питьевая вода отнюдь не единственный и даже не главный поставщик микроэлементов. Можно не сомневаться, что продукты питания растительного и животного происхождения в данном случае играют более важную роль. Но конкретных данных по этому важному для гигиенистов вопросу в публикациях ВОЗ и МАГАТЭ не приводится.
ЛИТЕРАТУРА. Carroll R. Е„ J. А. М. А., 1966, v. 198, р 267. — С г a w -f о г d М. D„ G а г d е n М. J., Mo г г is J. N., Lancet, 1968, v. 1, p. 827; 1971, v. 2, p. 327. — Ha rm an R„ Clin. Res., 1965. v. 13, p. 91. — H i с k e у R. J., Shoff E. P., Clel-land R. C„ Arch, environm. Hlth., 1967, v. 15. p. 728. — M a s i г о n i R„ Bull Wld Hlth. Org., 1970. v. 42, p. 103, —Perry H. M„ Schroeder H. A., J. Lab. clin. iWed., 1955, v. 46, p. 936.— Tipton J. H., Schroeder H. A., Perry H. M. et al. Health Phys., 1965. v. 11, p. 403.
ПРОБЛЕМА ЭКСТРАПОЛЯЦИИ ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИХ ДАННЫХ С ЛАБОРАТОРНЫХ ЖИВОТНЫХ НА ЧЕЛОВЕКА1
Национальный институт гигиены окружающей среды, Северная Каролина (США)
Здоровье человечества является проблемой, не имеющей государственных границ. Это, в частности, относится к изучению воздействия загрязнителей окружающей среды на здоровье человека.
Как жители одной планеты, мы все зависим от одной и той же биосферы; благополучие одного человека неразрывно связано с благополучием другого. Поэтому мне доставляет большое удовольствие выступить перед вами от имени ваших коллег в США и обсудить некоторые научные проблемы, решение которых необходимо для всех нас.
Главной чертой современного индустриального общества является интенсивное развитие химической промышленности. Основная задача этой промышленности — из простых химических веществ синтезировать сложные химические соединения, необходимые потребителю, т. е. обществу. Примером такого процесса служит производство пластмасс. В США, например, в 1970 г. произведено 8 млн. т пластмасс, т. е. 40 кг на 1 жителя. Кроме структурных пластмасс, синтезировано и использовано большое количество различных добавок. Эти добавки повышают их гибкость, пластичность, устойчивость к УФ-излучению и т. д. Одной такой группой добавок являются эфиры фталевой кислоты — соединения, придающие гибкость поливинилхлоридным пластмассам. В 1970 г. в США произведено и использовано 400 тыс. т фталатов.
Существуют другие направления синтеза и применения новых химических соединений — пищевых добавок, консервирующих средств, краси-
1 Доклад сделан на XVI Всесоюзном съезде гигиенистов и санитарных врачей 27/1Х 1972 г. (Москва).
Поступила I1/XII 1972 г
За рубежом
УДК 615.9.092.9
Проф. Дэвид П. Ролл
телей, промежуточных продуктов, эластомеров, поверхностноактивных веществ и т. д. В индустриальном обществе человек подвергается воздействию растущего числа синтетических химических соединений. Он может подвергаться воздействию в процессе их синтеза, производства, обработки или промышленного применения. Он может подвергаться воздействию различных выбросов и отходов предприятий, при производстве или применении этих соединений. Это воздействие может быть прямым или опосредованным— через воздух или воду.
Человек может подвергаться воздействию химических веществ при употреблении пищи, воды и других продуктов, содержащих различные добавки, применении пестицидов, пластмасс и т. д., несмотря на то что их применение обычно контролируется. Человек может подвергаться воздействию этих соединений при удалении уже использованных продуктов.
Воздействие может отмечаться при неправильном или необычном использований соединений, а также при несчастных случаях (разливы, утечки и т. д.).
Таким образом, при крупномасштабном производстве химических соединений большая или меньшая часть населения неизбежно подвергается их воздействию.
Мы должны ясно сознавать основную проблему, которая заключается в том, что бесконечные возможности технологии не должны выходить за рамки, устанавливаемые токсикологической оценкой химических веществ. В этом заключается суть современной конфликтной ситуации. С одной стороны, не должно тормозиться технологическое развитие, с другой — оно не должно разрушать здоровье и благополучие человека.
Из публикаций в журнале «Гигиена и санитария» видно, что эти проблемы не являются новыми для вас и что они обсуждались на предыдущих Всесоюзных сьездах.
Основной задачей Национального института гигиены окружающей среды США является изучение и оценка возможного влияния на здоровье человека токсических соединений в окружающей среде. При этом особое внимание уделяется длительному воздействию относительно низких концентраций этих веществ. Мы придаем большее значение природе химических веществ, а не путям их поступления в организм или тем средам, в которых они распространены.
Наш интерес к токсическим веществам в окружающей среде имеет по крайней мере три аспекта. Во-первых, каков характер воздействия веществ на здоровье человека? Ниже я детально коснусь этого вопроса. Во-вторых, как человеческий организм защищается от вредного воздействия? Каковы пути и скорость выведения веществ из организма? Накапливаются ли они в организме? Подвергаются ли они в организме химическим превращениям? Если да, то повышается или понижается их токсичность в процессе метаболизма? Какие органы участвуют в этом и какова скорость метаболизма? Далее я также остановлюсь на этом более подробно. В-третьих, что можно извлечь из изучения отдельного соединения или группы соединений, что могло бы способствовать лучшему пониманию механизма биологического действия других, новых соединений? Поможет ли это нам предсказать следующий кризис, обусловленный присутствием токсических соединений в окружающей среде.
Несомненно, что в центре внимания ученых, изучающих действие факторов окружающей среды, находится человек. При изучении вредного влияния потенциально токсичные химические вещества, однако, не могут испытываться непосредственно на человеке. Для проявления у человека многих особо опасных эффектов, таких, как мутация генов и развитие рака, хронических легочных заболевании и заболеваний печени, необходимо несколько лет или даже десятков лет. Мы должны учитывать это, прежде чем произойдет контакт человека с химическими веществами. Поэтому важная роль в гигиенических исследованиях принадлежит опытам на лабо-
раторных животных. Новые химические соединения, содержащиеся в стоках, в загрязненном воздухе или воде, должны исследоваться на лабораторных животных, и результаты этих исследований следует использовать для предсказания их эффекта при воздействии на человека. Это проблема экстраполяции результатов токсического воздействия с лабораторных животных на человека, и я остановлюсь на этой важной, трудной и интересной проблеме.
Полезно разделить проблему на 2 части: во-первых, экстраполяция данных со среднего представителя одного вида на среднего представителя другого вида или со «средней мыши» на «среднего человека». Если «средняя мышь», по-видимому, действительно существует, то «средний человек» является продуктом биостатистики. Следовательно, во-вторых, мы должны изучать также причины вариабельности показателей у населения, здоровье которого мы хотим защитить.
Вероятно, легче всего переносить результаты со среднего представителя одного вида на среднего представителя другого вида. Развитие токсического процесса от начала воздействия химического вещества до его проявления проходит через ряд стадий, а именно: абсорбцию, распределение, метаболизм, выведение* доставку к месту приложения токсического эффекта; реакцию с биологическим рецептором. *
Видовые особенности могут быть проанализированы для каждой из указанных стадий. Необходимо систематизировать и понять сходство и видовые различия по аналитическим, биохимическим, физиологическим и фармакологическим признакам.
Воздействующие на человека соединения обычно абсорбируются в желудочно-кишечном тракте, легких или через кожу. В общем, очевидно, существует значительное сходство в абсорбции химических соединений организмом человека и обычных лабораторных животных при всех 3 указанных выше путях поступления. Например, барьер, ограничивающий абсорбцию в желудочно-кишечном тракте, анатомически сходен у мышей, крыс, других млекопитающих и у человека. Он состоит из межклеточных соединений между эпителиальными клетками, которые в сущности склеивают клетки друг с другом. Следовательно, поглощаемые химические соединения должны пройти через клетки, а не через межклеточные соединения.
Рассмотрим сначала сравнительную скорость кровообращения мелких и крупных млекопитающих. Важно учитывать, что скорость кровообращения зависит от размеров тела. Например, у мыши отношение минутного объема сердца к массе крови равно 20, тогда как у человека оно равно 1. Таким образом, у мыши скорость кровообращения намного выше, чем у человека. Период полувыведения соединений из плазмы мыши короче, чем из плазмы человека. Таким образом, при введении одинаковой дозы (в миллиграммах на 1 кг) воздействие вещества в тканях человека намного продолжительнее, чем в тканях мыши. Интересно отметить, что ранее полученные практические результаты в отношении противораковых препаратов показали, что при расчетах дозы в миллиграммах на 1 кг чувствительность мышей приблизительно в 12 раз ниже чувствительности человека, крысы приблизительно в 6 раз, а собаки и обезьяны — 2—3 раза.
На человеке, обезьяне, собаке, крысе и мыши изучалась переносимая доза противоопухолевых препаратов. Интересным аспектом такого сравнения являлось то, что эти препараты обычно в организме не подвергаются метаболизму и, следовательно, роль межвидовых различий в метаболизме очень незначительна. Фактически изучалось лишь влияние таких межвидовых различий, как вес тела, особенности распределения, механизма действия и выведения химических веществ из организма. Исследовались алки-лирующие агенты, антиметаболиты и антибиотики. В диапазоне доз (в миллиграммах на 1 кг), равном 3 порядкам, наблюдалось высокое соответствие показателей токсичности, противораковых препаратов для мышей и человека с коэффициентом корреляции выше 0,9. При расчетах дозы на площадь
поверхности тела (в миллиграммах на 1 мг) наблюдалось точно такое же соответствие результатов, однако кривая оказалась сдвинутой на 12 единиц. Это объясняется тем, что соотношение площадей поверхности и веса тела у человека и мышей составляет 12: 1. Обнаружено, что концентрация одного из испытанных препаратов (метотрексата) в плазме крови у человека в 10 раз выше, чем у мышей, при одинаковой дозе на 1 кг веса. Эти результаты указывают на необходимость изучения метаболизма и концентрации химических веществ в плазме крови у лабораторных животных и человека.
Были резюмированы последние данные о скорости изменения во времени концентрации метотрексата в плазме крови мышей, крыс, собак, обезьян и человека после разового внутривенного или внутрибрюшинного введения. При этом соотношение максимальных и минимальных значений факторов, определяющих токсичность препарата, варьировало в следующих пределах: вес тела —от 3000 до 1, доза на 1 кг веса — от 4500 до 1, концентрация в плазме — от 17 000 до 1. Все полученные данные могут быть удовлетворительно выражены в виде кривой, если на одной оси нанести концентрацию веществ в плазме, деленную на дозу, а на другой оси — время, деленное на корень четвертой степени из веса тела. Это указывает на возможность предсказания видовых различий в развитии токсического эффекта.
В общем виде можно сказать, что мелкие млекопитающие быстрее мета-болизируют химические соединения, чем крупные. Более того, скорость метаболизма у травоядных выше, чем у плотоядных животных. Кроме того, имеется ряд различий в скорости, характере и месте протекания обменных процессов, влияющих на чужеродные органические соединения. Многие из этих различий пока не имеют объяснения. Некоторые специалисты считают, что различие в метаболизме органических соединений служит одним из главных барьеров на пути к надежной экстраполяции токсикологических данных с лабораторных животных на человека.
Почки являются, вероятно, основным путем выведения химических веществ из организма. У мелких млекопитающих, таких как крысы, выведение веществ через почки путем клубочковой фильтрации и секреции канальцев происходит быстрее, чем у человека. Например, Смит в 1950 г. установил, что у крысы выведение через почки инсулина происходит со скоростью 6 мл/мин/кг веса тела, а у человека — со скоростью 2 мл/мин/кг. Таким же образом у крысы почечное выведение полициклических углеводородов происходит со скоростью 22 мл/мин/кг веса тела, а у человека — лишь со скоростью 10 мл/мин/кг. Хотя нет данных в отношении мышей, по-видимому, они как более мелкие млекопитающие имеют относительно большую скорость мочевыделения. Однако многие химические соединения выделяются из организма с желчью.
Так как большинство химических соединений оказывают действие внутри клетки, для развития токсического эффекта они должны сначала пройти через клеточный и внутриклеточный барьеры. Обычно эти барьеры почти одинаковы у всех видов млекопитающих.
Типичным видом барьеров, через которые должны пройти химические вещества до начала их действия, являются гемато-энцефалический, гемато-тестикулярный и плацентарный барьеры. Исчерпывающие данные о проницаемости этих барьеров у разных видов для химических соединений — загрязнителей окружающей среды обычно отсутствуют.
Пройдя последовательно через указанные выше стадии, различные у разных видов, химическое соединение, наконец, реагирует с рецептором в точке приложения токсического эффекта, кладя начало развитию повреждения организма. Факторы, обусловливающие межвидовую изменчивость токсического эффекта, малоизвестны. К ним относятся время жизни клеток, реагирующих на токсическое воздействие, различная скорость восстановительных процессов, скорость иммунологических реакций и др.
Вообще говоря, по-видимому, должна существовать достаточная основа для экстраполяции данных со «средней мыши» на «среднего человека» или
с типичного животного одного вида на типичное животное другого. Конечно, для специфических соединений и специфических видов животных всегда будут существовать различия. Однако в то время как различия часто привлекают внимание и подчеркиваются, значительно более частое сходство принимается без обсуждения, независимо от его значения.
Вторым аспектом проблемы является изменчивость реакции у одного и того же вида. Необходимо уметь предсказывать реакцию, а следовательно, и защищать здоровье основной части населения, а не только среднего индивидуума.
Очевидно, существует значительная разница между отдельными индивидуумами одного и того же вида в чувствительности воспринимающих рецепторов.
Среди человеческой популяции наблюдаются значительные генетические различия. Некоторые из этих различий или полиморфизмов, как установлено, влияют на реакцию организма на химическое воздействие. Например, обнаружено, что скорость метаболизма некоторых полициклических депрессантов (дезметил имипримина и нортрифталина) сильно разнится у различных больных. После введения обычной терапевтической дозы устойчивые уровни равновесной концентрации этих веществ в плазме крови у 15 больных различались приблизительно в 30 раз. После прекращения введения препаратов время их полувыведения из плазмы различных больных отличалось приблизительно в 10 раз. Эти данные указывают на важность генетических различий в механизме выведения и обезвреживания посторонних органических веществ в организме человека.
Я убежден, что двухэтапный подход к экстраполяции данных токсичности с лабораторных животных на человека может явиться хорошей основой для будущих исследований в этой области. Конечно, следует добавить, что для подкрепления результатов лабораторных исследований необходимы материалы эпидемиологических исследований людей, подвергающихся известному воздействию загрязнителей окружающей среды.
Заключение
Главная цель исследований, посвященных проблеме гигиены окружающей среды, заключается в защите здоровья человека. Для защиты здоровья от воздействия ряда химических и физических факторов окружающей среды необходимо понять значение для человека экспериментов, проведенных на лабораторных животных. Хорошо разработанные и тщательно проведенные исследования состояния лабораторных животных и человека при воздействии потенциально токсических химических веществ в окружающей среде, выяснение механизмов действия химических веществ и стремление составить на основе этой информации полное представление о воздействии химических веществ в окружающей среде на здоровье человека — все это и является основной задачей научных учреждений, таких, как Национальный институт гигиены окружающей среды и прекрасные научно-исследовательские институты в СССР. Нам, как ученым и жителям одной планеты, принадлежит одна и та же биосфера. Ученые наших стран должны вместе работать, чтобы защитить человека от вредного влияния окружающей его среды. Давайте работать вместе, создавая основы для защиты общего буду щего всего человечества.
Поступила 11/ХП 1972 г.
