CC BY
10
Литература
1. Бабаханян Р. В., Клечиков В. 3. // Суд. -мед. эксперт. - 1994. - № 1. - С. 34-37.
2. Беляева И. Н. // Гиг. и сан. - 1989. - № 3. — С. 48-52.
3. Беляева Н. И., Гасимова 3. М., Климова Д. М. // Там же - 1994. - № 1. - С. 32-35.
4. Бонашевская Т. И., Беляева II. //., Кумпан И. Б. и др. Морфофункниональные исследования в гигиене. - М., 1984.
5. Бонашевская Т. И., Прокопенко 10. И., Беляева II. Н. и др. // Гигиена труда и профзаболеваний в химической промышленности Казахстана. — Алма-Ата, 1987. - С. 91-99.
6. Голиков С. И., Саноцкий И. В., Тиунов Л. А. Общие механизмы токсического действия. — М.. 1986.
7. Красовский Г. Н., Авалиани С. Л.. Жолдакова 3. И. и др. // Гиг. и сан. - 1992. - № 9-10. - С. 15-17.
8. Сидоренко Г. И., Захарченко М. П., Морозов В. Г. и др. Эколого-гигиеничеекие проблемы исследова-
ния иммунного статуса человека и популяции. — М., 1992.
9. Сидоренко Г. И., Захарченко М. П., Маймулсв В. Г. и др. Проблема гигиенической диагностики на современном этапе. — М., 1995.
10. Токсикометрия химических веществ, загрязняющих окружающую среду / Под ред. А. А. Каспаро-ва, В. В. Саноцкого. — М., 1986.
11. Bein Е. // Zbl. Pharm. Pharmakother Lab. Diagn. — 1975. - Bd. 114, N 6. - S. 583-597.
12. Goldman L. R., Anton-Culver H., Kharrazi M. et al. // Environ. Health Perspect. — 1995. - Vol. 103, Suppl. 3. - P. 31-34.
13. Ilobson D. W. // J. Cell Biochem. - 1993. - Vol. 11,-P. 170.
14. Lewis S. C., Lynch J. R., Nikiforof A. I. // Reg. Toxicol. Pharmacol. - 1990. - N 11. - P. 314-330.
15. Rappaport S. M.. Symanski E., Yager J. W. et al. // Environ. Health Perspect. - 1995. - Vol. 103, Sunpl. 3. -P. 49-53.
Поступила 23.03.9S
© коллектив авторов. 199» удк 614.7:001.8
3. И. Жолдакова, О. О. Сны и цыпа, Н. В. Харчевникова, //. А. Зайцев
ПРОБЛЕМА ЕДИНОГО ЭКОЛОГО-ГИГИЕНИЧЕСКОГО НОРМИРОВАНИЯ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ В ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЕ
НИИ экологии человека и гигиены окружающей среды им. А. Н. Сысина РАМН. Москва
Современное понятие "единое (комплексное) эколого-гигиеническое нормирование" в рамках концепции Г. И. Сидоренко |14], по нашему мнению, может быть определено как единство критериев, принципов и методов нормирования химических веществ с учетом их превращений в природе при возможном прямом и опосредованном воздействии на организм в случае одновременного присутствия в нескольких объектах окружающей среды. В основу методологии единого (комплексного) гигиенического нормирования должно быть положено понятие о допустимой суточной дозе (ДСД) вещества при разных путях поступления в организм.
Единое нормирование рассматривалось в гигиене, начиная с 60-х годов, в терминах комплексного воздействия отдельных веществ на организм, а затем приобрело более четкое направление в результате сформулированной концепции "допустимой нагрузки на организм". Однако традиционно методология нормирования веществ в отдельных объектах окружающей среды развивалась в большей мере в направлении поиска отличий и особенностей, чем общих закономерностей токсикодинамики и токсикометрии.
Вместе с тем возрастание химического загрязнения, появление зон экологического бедствия, химические аварии привели к тому, что в России имеются регионы, в которых одновременно несколько объектов окружающей среды загрязнены распространенными химическими веществами, например некоторыми тяжелыми металлами, фенолами, полихлорированными бифенилами и т. п. Для изучения комплексного влияния веществ на здоровье населения потребовалось усовершенствовать систему нормирования на основе ДСД не только пестицидов, но и промышленных загряз-
няющих агентов. Анализ зарубежных принципов и методов установления ДСД и нормативов на их основе [4, 13, 14] показал, что они не могут применяться в нашей стране без адаптации с учетом отечественной методологии оценки опасности химического загрязнения окружающей среды.
Кроме того, методология нормирования пестицидов не вполне отвечает поставленной цели [11]. Поэтому в наших исследованиях решались следующие задачи, которые связаны как с общими проблемами токсикологии, так и со специфическими вопросами комплексного нормирования:
— разработка критериев выбора веществ, подлежащих единому нормированию;
— уточнение критериев порогового действия с учетом соотношения специфических и неспецифических эффектов и гормонизация их с международными подходами при установлении уровней ненаблюдаемого вредного эффекта (NOAEL) и нижних уровней наблюдаемого вредного эффекта (LOAEL)
— определение коэффициентов запаса при расчете ДСД;
— определение условий использования величин ДСД, установленных за рубежом (ADE, RFD);
— разработка методов прогноза ДСД с учетом стабильности и сравнительной опасности продуктов трансформации и биотрансформации по квантовохимическим параметрам;
— уточнение условий и принципов учета величин порогов хронического действия (Limchr) для воздуха рабочей зоны при едином нормировании;
— обоснование принципов распределения ДСД по объектам окружающей среды с учетом относительной токсичности при разных путях и спосо-
бах поступления в организм при региональном нормировании.
Объем и методы исследований. Исследования проводили в лаборатории комплексного эколого-гигиенического нормирования НИИЭЧиГОС им. А. Н. Сысина РАМН с привлечением сотрудников из отдела медико-биологических исследований, а также в комплексе с учеными из других институтов. Изучены в острых, подострых и хронических опытах при внутрижелудочном введении 23 вещества, относящихся к разным химическим классам и соответственно различающихся по физико-химическим свойствам, таким, как летучесть, растворимость, стабильность и др. (металлы, неорганические соединения, карбаматы, заменители полихлорированных бифенилов (ПХБ), синтетические поверхностно-активные вещества — СПАВ, лекарственные средства и др. Шесть из них изучали одновременно и при ингаляционном воздействии. Количественные и качественные критерии токсичности и опасности анализировали с использованием собственных и международных баз данных (совместно с С. М. Новиковым, ММА им. И. М. Сеченова), архивных материалов по обоснованию гигиенических нормативов веществ в воде, атмосферном воздухе, воздухе рабочей зоны, документов ВОЗ, Агентства по охране окружающей среды США (USA ЕРА) и др. Использовали специфические и интегральные биохимические (с участием Л. X. Мухамбетовой и сотр.), патоморфологические (Н. Н. Беляева), физиологические методы, изучение мутагенных эффектов (В. С. Журков). Изучение трансформации веществ и токсико-кинетические исследования проводили с применением методов атомной адсорбции, газожидкостной хроматографии и хро-мато- масс-спектрометрии (А. Т. Лебедев, МГУ им. М. В. Ломоносова) и биотестирования. Зависимости структура-активность изучали с использованием полуэмпирических методов расчета квантовохимических параметров по программе МОРАС 3.0. Статистические расчеты осуществляли с помощью пакетов программ непараметрической и параметрической статистики. Результаты токсикологических исследований анализировали в рамках зависимостей доза—время—эффект. Дозы веществ при энтеральном поступлении сравнивали с дозами ингаляционного воздействия, рассчитанными по формуле Флюри.
Результаты исследования. На примере харбама-тов, а затем еще пяти рядов соединений сопоставлены суточные дозы по таким токсико-метриче-ским показателям, как LD50 — CL50, Limac3HT — — Limac инг, пороговая доза (ПД) — Limc|., максимальная недействующая доза (МИД) — ПДК в воздухе рабочей зоны (ПДКр 3), ПДК„ — ПДКр 3 [4]. Анализ материалов показал, что сопоставлению не поддаются среднесмертельные дозы и концентрации, которые в значительной степени обусловлены физическими свойствами веществ (например, летучестью, растворимостью), а также ПДК — из-за различий в лимитирующих признаках вредности. Не выявлены закономерные соотношения между МНД, что может объясняться различиями в критериях и принципах их определения и количественным несоответствием коэффициентов запаса. Из приведенных параметров
сопоставимыми оказались только ПД и концентрации острого и хронического действия при условии пересчета последних по формуле Флюри. Между этими параметрами в отдельных случаях удалось получить достоверные связи, например в ряду карбаматов:
ПДЭНТ = 0.661 + 0,239 ишсЬгпнг (я = 14, г = 0,6, р < 0,01).
Вместе с тем для большинства структурных рядов веществ математическое соответствие между ПД, установленными при нормировании в воде и воздухе рабочей зоны, отсутствовало.
В серии экспериментов было установлено, что коэффициенты относительной токсичности при разных уровнях воздействия, а также в разные периоды наблюдения варьировали. В частности, при сравнении пороговых суточных доз десмедифама и фенмедифама через 1, 30 и 60 сут и более соотношения между ПДИНГ и ПДЭНТ носили однонаправленный характер: ПДИНГ были ниже, чем ПДЭНТ. Однако степень различий изменялась на порядок в зависимости от сроков определения. Напротив, различия между ПД феиилксилилэта-на при ингаляции, поступлении с водой и маслом оставались постоянными на протяжении всего периода наблюдения. На примере сульфокси-мина метионина (препарата "Спурт") совместно с сотрудниками НИИ медицины труда показано, что различия между ПД ингаляционного и энте-ральиого воздействия уменьшаются на 2 порядка в случае проведения эксперимента по единому плану с применением адекватных тестов и совпадающих критериев оценки [6].
Этот раздел исследований позволил разработать рекомендации к оценке и прогнозу относительной токсичности веществ при разных путях поступления с помощью коэффициента относительной токсичности, устанавливаемого по диапазону различий, в результате сопоставления динамики развития токсического процесса на пороговом уровне. ПД острого действия могут уже дать предварительную качественную оценку, а диапазон различий порогов подострого и хронического действия поможет уточнить количественные характеристики. Для большинства химических соединений необходимые параметры с большой надежностью определяются в 30-дневном, а для высококумулятивных — в 90-дневном экспериментах.
Полученные данные опровергают предположение об аддитивности вклада разных путей поступления независимо от соотношения ингаляционной и пероральной токсичности, экспозиционных и поглощенных доз и концентраций при распределении долей ДСД по объектам окружающей среды.
Наиболее сложный и чрезвычайно важный методологический вопрос в разработке методов единого гигиенического нормирования — унификация критериев и показателей для обоснования ПД и концентраций.
В 80-е годы получило развитие и признание представление о преобладании неспецифических реакций организма на воздействие химических агентов малой интенсивности. В наших опытах по изучению свинца, рубидия, ацетонциангидрина и ряда лекарственных средств с известным специфическим механизмом действия на основании со-
поставлен™ эффектов на молекулярном, органном и организменном уровнях показано, что только сочетание показателей специфических и неспецифических эффектов позволяет обосновать ПД и концентрации. Только их сочетание дает, например, возможность отдифференцировать адаптационные реакции индукции метаболических ферментов от вредных для организма нарушений [5, 9].
Первые исследования подтвердили важную роль токсико-кинетических исследований в обосновании ДСД и распределении ее по объектам окружающей среды. Они позволяют выявить органы-мишени (например, почки при воздействии рубидия), получить точные количественные характеристики скорости и интенсивности накопления веществ для оценки способности к кумуляции при разных путях и способах воздействия |3].
На основании экспериментального и теоретического изучения процессов трансформации в окружающей среде и биотрансформации ряда веществ показано, что увеличение опасности в результате первой стадии трансформации — не' исключение, а довольно распространенное явление, так, токсичность и опасность ацетонциангидрина обусловлены первой стадией трансформации — образованием цианидов как в организме, так и в водной среде [5].
Цианид-ион определяет образование всех последующих продуктов трансформации, которые по результатам токсиколого-гигиенической оценки значительно менее токсичны и не играют существенной роли при определении опасности а цето н ци ан гид р и на.
В последние годы все больше исследователей начинают осознавать, что в зависимости структура—активность наибольшую роль должны играть фундаментальные характеристики структуры молекулы, характеризующие процессы метаболизма ксенобиотиков, поскольку токсический эффект часто определяется действием не самих веществ, а продуктов (или реакций) их метаболизма. Под действием оксигеназных ферментных систем эн-доплазматического ретикулума клеток печени, в частности цитохрома Р-450, из ароматических соединений образуются ареноксиды. Рассчитанные квантовохимически разности полных энергий ареноксидного интермедиата и исходной молекулы замещенного бензола (ДЕ) характеризуют легкость образования ареноксидного интермедиата и, следовательно, легкость всего процесса метаболического окисления [8]. Чем меньше ДЕ, тем легче идет метаболическое окисление. Модель на основе этого параметра применена нами для ароматических соединений со сложными заместителями: бифенилов, хлорированных бифенилов, би-фениловых эфиров, соединений типа дифенилме-тана — заменителей полихлорированных бифенилов (ПХБ). При этом второе бензольное кольцо, феноксигруппа, фенилзамещенная группа СбН5 рассматривались как сложный заместитель в бензольном кольце, подвергающемся метаболизму. Для всего ряда изученных производных бензола,
включая бифенил, получена следующая зависимость ЬОзо от параметра ДЕ:
^ЬО50 = 1,64 + 1,23д£ (г=0,78, п = 25, р < 0,001).
Замещение атомов водорода в молекуле бензола атомами хлора приводит к затруднению образования ареноксида, и это затруднение тем выше, чем больше атомов хлора в молекуле. Этим объясняется высокая кумулягивность ПХБ. Для 13 соединений рассчитана линейная зависимость между МНД и параметром ДЕ, аналогичная полученной для показателя острой токсичности.
МНД = -2,76 + 1,95д£ (/•=0,91, п = 13, р < 0,001).
Тот же метод с использованием данных по метаболизму и квантовохимических параметров, характеризующих легкость протекания реакций метаболической активации, показал, что метгемог-лобинобразующая активность ариламинов обусловлена активностью их метаболитов в окислительно-восстановительных процессах.
Были рассчитаны достоверные модели связи не только общей токсичности, но и мутагенной активности у млекопитающих с электронными параметрами галогензамещенных алифатических соединений, которые могут образоваться в питьевой воде при хлорировании. Токсическое действие этих соединений также связано с легкостью образования их первых метаболитов.
В наших исследованиях изучалась возможность прогнозирования способности веществ к трансформации с использованием электронных параметров. Модель метаболизма ксенобиотиков ароматического ряда применена при изучении биодеградации ПХБ под действием бактерий [16]. Рассчитаны энергии ДЕ образования ареноксидных интермедиатов для случая присоединения атома кислорода к различным атомам углерода молекулы ПХБ. Наименьшее значение этой энергии соответствует наибольшей легкости гидроксилиро-вания. Согласно нашей модели, должно метабо-лизироваться кольцо, содержащее атом углерода с наименьшим значением Ди скорость метаболизма должна быть больше для тех ПХБ, для которых значение АЕт\п наименьшее. Результаты находятся в хорошем соответствии с экспериментом по изучению биодеградации различных изомеров ПХБ. В рамках принятой модели удалось выявить и объяснить зависимости, пути и скорости биодеградации от структуры ПХБ.
Достоверные модели связи параметров токсикометрии с квантовохимическими показателями, характеризующими первую стадию трансформации, служат подтверждением ключевой роли метаболической биоактивации в усилении опасности веществ.
Вместе с тем с помощью инфракрасной, ультрафиолетовой, хромато-масс-спектрометрии доказано, что при трансформации поверхностно-активных веществ неонола и пеназолина возможно образование до 15 отдельных веществ: карбоно-вых кислот, этиленгликолей, МН4-,
ЫО-групп и других низкомолекулярных соединений. По данным биотестирования и сопоставле-
ния величин ПДК исходных веществ и продуктов их трансформации, изученные поверхностно-ак-тивные вещества трансформируются с образованием менее токсичных и опасных соединений [2].
Использование гидробионтов, в частности дафний, для определения сравнительной острой токсичности исходных веществ и продуктов трансформации в этих и других опытах дало вполне сопоставимые результаты с химической идентификацией веществ и может служить доказательным тестом в случае невозможности аналитической идентификации продуктов деструкции [2, 3].
Выбор принципов установления коэффициентов запаса для расчета ДСД химических веществ проводили на основе сравнительного анализа зарубежных и отечественных принципов, критериев вредности, а также количественного сопоставления пороговых и безвредных величин. Анализировали те критерии и коэффициенты, которые применяются при нормировании химических веществ, а также при количественной оценке опасности загрязнения окружающей среды на основе концепции оценки риска, где сопоставляются величины суммарной средней суточной дозы, поступающей в организм человека различными путями и способами, и безопасные уровни суточного поступления [15].
Исследования показали, что зарубежные и отечественные принципы и критерии определения пороговой величины различаются. По своему определению, а также по токсикологическому смыслу с отечественной ПД наиболее совпадает МОАЕЬ — наиболее высокий уровень воздействия, установленный на основании зависимости доза—ответ, при котором не обнаруживается статистически или биологически значимое увеличение частоты или выраженности вредных эффектов в экспериментальной группе по сравнению с соответствующим контролем; некоторые эффекты могут наблюдаться на этом уровне, но они не должны быть вредными или предшественниками специфического вредного действия [17, 18].
Для выяснения степени сходства или различий отечественных и международных пороговых уровней было проведено сопоставление значений ПД с ЫОАЕЬ в выборке, включающей 31 химическое вещество, нормированное в России и ВОЗ. Для тех же веществ сравнивались МНД и ТЭ1 (переносимое суточное поступление), рекомендуемое ВОЗ [15].
Как видно из табл. 1, для большинства веществ (71%) ЬЮАЕЬ выше ПД. Для остальных соедине-
ний МОАЕЬ ниже ПД, но не более чем в 10 раз. В целом ПД и 1ЧОАЕЬ 61,3% веществ различаются не более чем в 10 раз (в ту или иную сторону). Наиболее выраженные расхождения наблюдались у 1,3,5-трихлорбензола (770), 1,4-дихлорбензола (750), формальдегида (3000), 1,2-дихлорбензола.
Результаты проведенного анализа свидетельствуют о невозможности широкого использования зарубежных пороговых уровней без индивидуальной оценки каждого химического вещества с учетом всех имеющихся данных о его общетоксических и специфических эффектах, а также без критического анализа критериев вредности, применявшихся для установления 1ЧОАЕЕ (ЬОАЕЬ).
Сопоставление МНД и Т01 тех же веществ показало, что безопасные уровни суточного поступления 48,3% соединений различаются не более чем в 10 раз. При этом для веществ, МОАЕЬ которых более чем в 1000 раз превышает ПД, МНД оказались более чем в 10 раз меньше Т01. Аналогичное соответствие наблюдалось и для веществ, отношение Т^ОАЕЬ к ПД которых составило 101 — 1000: в этом случае соотношение МНД/ГО1 оказалось равным 0,1 — 1,0. В целом для 64,5% веществ различия в соотношениях между ПД/МОАЕЬ и МНД/Т01 составили примерно 100 раз, причем, как правило, для расчета Т01 этих веществ применялся "фактор неопределенности", равный 100 или 1000.
Причина таких различий заключается в том, что из-за более строгих критериев вредности установленные в нашей стране ПД, как правило, ниже зарубежных МОАЕЬ, но для расчета безвредных доз как при пероральном, так и при ингаляционном пути поступления применяются более низкие коэффициенты запаса (от 3 до 20). В то же время "факторы неопределенности", используемые в рекомендациях ВОЗ и иБ. ЕРА, достигают 1000, а иногда и 10 000. В результате для целого ряда наиболее изученных соединений нормативы в отдельных объектах окружающей среды совпадают. Например, международные, европейские и американские стандарты для питьевой воды и отечественные нормативы свидетельствуют о высокой степени соответствия.
Как видно из табл. 2, соотношения МНД (ПДК/20) ЯГО распределены достаточно равномерно в выделенных диапазонах.
Из анализа этих соотношений в первую очередь следует, что нет оснований делать заключение о более строгом нормировании в нашей стране или за рубежом. Отмеченные различия в мате-
Таблица 1
Распределение химических веществ по соотношениям ПД/ГЮАЕЬ и МНД/ТШ
ПД/1МОАЕ1.
Итого...
МНДПТ>1
31
100
диапазон различий абс. % диапазон различий абс. %
< 0,001 3 9,7 < 0,1 4 12,9
0,001-0,01 7 22,6 0,1-1,0 9 29,0
0,011-0,1 2 6,4 1,1-10 6 19,3
0,11-0,1 10 32,3 10,1-100 11 35,6
1,1-10,0 9 29,0 > 100 1 3,2
Таблица 2 Распределение химических веществ по соотношениям ДСД/АЭТ и МНД/ШТ)
Итого...
31 100
Диапазон различий ДСД/АО! МНД/ШТ)
абс. % абс. %
< 0,01 1 0.83 13 6,2
0,01-0,1 15 12,4 45 19.3
0,11-0,32 18 14,9 19 9,0
0,33-1,0 33 27,3 24 11,4
1,1-3,0 14 11,6 21 10
3,1-10,0 24 19,8 36 17,1
10,1-30,0 9 7.4 10 4,7
> 30 7 5,8 42 20,4
Итого... 121 100 211 100
матическом плане имеют вид случайного распределения. В данной публикации не приводится анализ причин методического и принципиального характера, вызывающих различия в величинах нормативов. Однако этот анализ показал, что нельзя рекомендовать универсальный способ использования зарубежных нормативов в российском законодательстве.
В России и за рубежом отсутствует разработанная и научно обоснованная схема расчета коэффициентов запаса для перехода от ПД к ДСД с учетом комплексной оценки опасности веществ.
Вместе с тем в последние годы создана новая классификация опасности веществ, включающая в себя комплекс критериев [7|. Основным в этой классификации является принцип единства системы химическое вещество — окружающая среда — организм — популяция. Комплекс показателей позволяет дать интегральную оценку опасности любому химическому веществу по показателю опасности И. Величина интегрального показателя тем выше, чем выше опасность вещества. Его значения колеблются от 100 до 5000, что совпадает со средней величиной фактора неопределенности (£//-), применяемой иЭ. ЕРА и ВОЗ, который может составлять от 10 до 10 000. Однако чаще всего используется бТ--в пределах 100—1000.
Наше предложение заключается в том, чтобы использовать интегральный показатель Н в качестве основы для расчета коэффициентов запаса при переходе от ПД к ДСД.
В то же время сам интегральный показатель недостаточно отражает опасность отдаленных эффектов, особенно канцерогенных. Поэтому в целях использования показателя Я для расчета ДСД, по-видимому, необходимо дальнейшее совершенствование количественных критериев при учете опасности отдаленных эффектов.
Обсуждение результатов. Токсикологические эксперименты с применением адекватных тестов при разных путях и способах воздействия веществ подтвердили справедливость представлений о совпадении механизмов резорбтивного действия и различиях на "воротах" поступления в организм. Вместе с тем наши исследования могут служить основанием для вывода о неправомерности предположения об аддитивности вклада разных путей поступления независимо от соотношения ингаляционной и пероральной токсичности, экспозиционных и поглощенных доз и концентраций, что совпадает с мнением Ю. С. Кагана и соавт. [1|. В свете вышеизложенного при распределении ДСД по объектам окружающей среды необходимо учитывать не только долевой вклад каждого объекта, как это принято за рубежом, но и относительную токсичность вещества при разных путях и способах поступления. В общем виде формула расчета ДСД, очевидно, может быть представлена в следующем виде:
п
ДСД = ]Г 0, Л'<2„
/= I
где /), — допустимая доза вещества в /'-м объекте; К — коэффициент относительной токсичности при разных путях поступления; (?,• — удельное значение каждого пути и способа поступления.
Дальнейшие исследования должны быть направлены на определение вклада различий в механизме местного токсического действия веществ в величину коэффициента относительной токсичности при разных путях поступления в организм. Этот критерий является важнейшим и для совершенствования метода расчета коэффициента запаса.
В результате анализа методов выбора веществ, представляющих наибольшую опасность и подлежащих первоочередному единому нормированию [10], нами предложены следующие основные критерии: распространенность, персистентность, способность к биоаккумуляции, токсичность и опасность, относительная опасность продуктов трансформации.
Эти критерии наряду с результатами оценки реального загрязнения окружающей среды позволят установить, какие из объектов окружающей среды следует учитывать при обосновании региональных нормативов. Очевидно, в большинстве случаев будут иметь значение среды: вода—воздух, вода—пища, воздух—пища.
Исследования показали, что развиваемый подход к изучению соотношений структура—активность на основе данных о путях биотрансформации и детоксикации веществ в организме позволяет не только прогнозировать токсико-метриче-ские параметры, но и выявлять органы—мишени и активные центры, ответственные за интимные механизмы токсичности, и тем самым определять тесты для экспериментальных исследований; предсказывать стабильность и пути трансформации веществ в окружающей среде, а также способность веществ к биоаккумуляции. Поиск закономерностей в структурных рядах соединений позволит создать систему прогноза для определения ДСД и определить вещества, нормативы которых подлежат пересмотру и уточнению.
Таким образом, разработка методологии единого гигиенического нормирования должна проводиться в соответствии с результатами теоретических и методологических исследований. Достижение основной цели этого направления — совершенный норматив, учитывающий эколого-гигие-нические аспекты реального воздействия на человека, — представляет собой долгосрочную задачу. Выполненные экспериментальные и расчетные разработки дают возможность по-новому оценить имеющиеся обширные материалы и в ряде случаев, без дополнительных исследований, провести коррекцию нормативных величин в соответствии с новыми научными данными.
Для развития системы единого нормирования требуется ввести новые законодательные положения и организационные меры, в результате которых при неблагоприятной санитарной ситуации и при одновременном загрязнении нескольких объектов окружающей среды региональным санитарным службам будет предоставлено право самостоятельно устанавливать региональные нормативы на основе утвержденной на федеральном уровне ДСД.
В частности, в проект новых Санитарных правил и норм "Охрана поверхностных вод, используемых для водопользования населения, от загрязнений", представленный на утверждение в Департамент Минздрава РФ, введено положение о региональных нормативах.
лЛ
В утвержденные Минздравом РФ Методические указания [12] не только вошли принципы и условия регионального нормирования веществ, но и приведены ДСД для более 60 веществ.
Дальнейшие задачи включают совершенствование методов расчета коэффициентов запаса с учетом специфических эффектов, разработку методов нормирования на основе эколого-гигиенических критериев вредности и разработку Методических указаний по единому нормированию веществ.
Литература
1. Войтенко Г. А., Каган Ю. С., Томкив В. М. и др. // Гиг. и сан. - 1984. - № 6. - С. 13-16.
2. Жолдакова 3. И., Бердина Р. Б., Кустова Е. В. // Там же. - 1993. - № 3. - С. 7-10.
3. Жолдакова 3. И., Кустов а Е. В. // Там же. — 1996. — № 2. - С. 31-34.
4. Жолдакова 3. И., Синицына О. О., Егиазарян А. Р. // Там же. — № 6. — С. 3—5.
5. Жолдакова 3. И.. Синицына О. О., Мухамбетова Л. X. Шехтер О. В. // Там же. - 1995. - № 1. -С. 5-7.
6. Жолдакова 3. И., Хамидулина X. X., Синицына О. О. и др. // Токсикол. вестн. — 1994. — № 2. — С. 25.
7. Красовский Г. Н., Авалиани С. Л., Жолдакова 3. И. и др. // Гиг. и сан. - 1992. - № 9-10. - С. 15-17.
8. Кузнецов А. В. // Молекул, биол. - 1990. — Т. 24, № 5. - С. 1373-1380.
9. Кустова Е. В. // Гиг. и сан. - 1993. — № 1. — С. 30-32.
10. Людериц П., Кох Р., Добберкау X. И. и др. // Гигиеническая оценка вредных веществ в воде. — СЭВ. — М., 1987. - С. 71-73.
11. Методические указания по гигиеническому нормированию пестицидов в объектах окружающей среды. - М., 1988.
12. Методические указания по внедрению и применению санитарных правил и норм СанПиН 2.1.4.559—96 "Питьевая вода. Гигиенические требования к качеству воды централизованных систем питьевого водоснабжения. Контроль качества" МУК ГН 2.1.4.6S2—97. - М„ 1997.
13. Новиков С. М., Румянцев Г. И., Жолдакова 3. И. и др. // Гиг. и сан. - 1997. - № 4. - С. 3-8.
14. Сидоренко Г. И., Пинигин М. А. // Там же. — 1976. — № 6. - С. 77-80.
15. Guidelines for Drinking Water Quality. 2-nd Ed. Recommendations. Vol. 1. WHO. — Geneva, 1993.
16. Kharchevnikova N. V., Zholdakova Z. /., Dyachkov P. N., Krasovsky G. N. // Fresenius Envir. Bull. — 1994. - Vol. 3. - P. 422-427.
17. Risk Assessment Guidance for Superfuiid (RAGS). Part A. U. S. EPA. - Washington, 1989.
18. Risk Assessment, Management and Communication of Drinking Water Contamination (Seminar Publ. ЕРА/ 625/4-89/024. - Office of Drinking Water, Office of Water, U. S. EPA). - Washington, 1990. - P. 29-58.
Поступила 23.03.9S
О КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ. 1998 УДК 615.917:547.52/.59]-074
Н. В. Харчевникова, 3. И. Жолдакова, В. С. Журков ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ПРОГНОЗУ МЕТАБОЛИЗМА И ТОКСИЧНОСТИ АРОМАТИЧЕСКИХ АМИНОВ
НИИ экологии человека и гигиены окружающей среды им. А. Н. Сысина РАМН, Москва
Введение. В эколого-гигиенической оценке опасности веществ одним из главных критериев является их способность к трансформации в окружающей среде и в организме. В наших предыдущих исследованиях отмечалось, что наиболее обоснованные модели структура—активность, дающие возможность осуществлять надежный прогноз допустимых суточных доз, основаны на результатах экспериментальных и теоретических исследований механизма биотрансформации [4]. В последние годы появился ряд теоретических работ. посвященных изучению механизма токсического действия и биотрансформации арилами-нов. В нашей предыдущей работе [5] теоретически обоснована связь основного токсического эффекта ариламинов — действия на красную кровь с активностью их метаболитов в процессах окисления—восстановления.
Как уже отмечалось, основным общетоксическим эффектом соединений ряда ариламинов является поражение крови, связанное с нарушением функций оксигемоглобина [1—3]. Кроме того, некоторые ариламины обладают мутагенной и канцерогенной активностью [1, 2, 6, 7, 9, 14, 18], в частности могут вызывать рак мочевого пузыря у человека и у млекопитающих.
Токсическое действие ариламинов определяется образованием в ходе метаболизма соединений, более опасных, чем исходные (токсификация)
[6, 10, 13]. Ключевой стадией в этом процессе является Ы-окисление под действием монооксиге-назной ферментной системы цитохрома Р-450 (схема):
Mu МЫПи ми*
XXX
NO
X
При 1М-окислении ариламинов образуются Ы-фенилгидрсксиламины, которые в кислой среде могут подвергаться перегруппировке Бамберге-ра до аминофенолов. Ферменты печени крыс могут катализировать такую перегруппировку. Первой стадией перегруппировки Бамбергера является образование нитрениевых ионов [6, 10]. Ы-фенил-гидроксиламины могут также подвергаться дальнейшему метаболизму с образованием Ы-сульфонилок-сиариламинов, М-ацетоксиариламинов или М-ари-
