CC BY
67
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
УДК 618.3-07:616-092.19:576.36
ПРОБЛЕМА АПОПТОЗА И ПРОЦЕССОВ ЕГО РЕГУЛЯЦИИ В ФОРМИРОВАНИИ
АКУШЕРСКОЙ ПАТОЛОГИИ
З.М. СОХОВА
Кафедра акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Российский университет дружбы народов Ул. Миклухо-Маклая, 8, Медицинский факультет, 117198 Москва, Россия
В.Е. АРТЕМЬЕВ, Н.М. СТАРЦЕВА
Городская клиническая больница № 29 Госпитальная площадь, 2, 111020 Москва, Россия
В обзоре приведены современные данные об апоптозе. Рассматриваются основные механизмы этого явления, вопросы регуляции апоптоза отдельных клеток на уровне многоклеточного организма, взаимосвязи нарушений регуляции апоптоза с некоторыми заболеваниями. Рассматриваются проблемы активации и ингибиции процессов апоптоза, их связи с основными регуляторными механизмами в организме. Показано, что программированная гибель клетки представляется интегрированным процессом, зависящим от соотношения факторов ингибиции и активации регуляторных внутриклеточных механизмов. Недостаточная изученность обсуждаемой проблемы обуславливает необходимость дальнейшего исследования.
Проблема исследования молекулярных механизмов запрограммированной гибели клетки стала в последние годы одной из самых трудных и актуальных в биологии и медицине. Апоптоз, или запрограммированная смерть клетки, представляет собой процесс, посредством которого внутренние или внешние факторы, активируя генетическую программу, приводят к гибели клетки и ее эффективному удалению из ткани [4, 7, 54]. Апоптоз, как биохимически специфический тип гибели клетки, характеризуется активацией нелизосомальных эндогенных эндонуклеаз, которые расщепляют ядерную ДНК на маленькие фрагменты [10, 11]. Морфологически апоптоз проявляется гибелью единичных, беспорядочно расположенных клеток, что сопровождается формированием округлых, окруженных мембраной телец («апоптотические тельца»), которые тут же фагоцитируются окружающими клетками [31]. Трудность этой проблемы очевидна: несмотря на большое количество экспериментальных данных, до сих пор остаются не исследованными механизмы этого явления, не до конца выяснена регуляция апоптоза отдельных клеток в целостном многоклеточном организме. Актуальность этой проблемы определяется взаимосвязью нарушения регуляции процесса запрограммированной гибели клеток с большинством заболеваний. Выявление конкретных механизмов нарушения регуляции апоптоза при различных заболеваниях позволит уточнить этиологию, патогенез данных заболеваний и как следствие этого — возможность коррекции нарушений регуляции запрограммированной гибели клетки.
Первые морфологические признаки апоптоза регистрируются в ядре, где происходит конденсация хроматина с формированием его осмиофилъных скоплений, прилежащих к ядерной мембране. Позже появляются вдавления адерной мембраны и происходит' фрагментация ядра. Отшнуровавшиеся фрагменты ядра, ограниченные мембраной, обнаруживаются вне клетки («апоптотические тельца»). В цитоплазме расширяется эндоплазматический ретикулум, конденсируются и сморщиваются гранулы. Биохимические изменения проявляются возрастанием свободного внутриклеточного кальция; деградацией генома до низкополимерных
фрагментов, кратных нуклеосоме; протеолизом некоторых белков [10, 37, 52]. Важнейшим признаком апоптоза является снижение трансмембранного потенциала митохондрий. При этом клеточная мембрана утрачивает ворсинчатость, образует пузыревидные вздутия, клетки округляются и отделяются от субстрата. Апоптотические клетки трудно выявить в тканях in situ в связи с тем, что они быстро фагоцитируются не только макрофагами и нейтрофилами, но и другими окружающими клетками, не являющимися «профессиональными» фагоцитами [31]. Быстрота фагоцитирования связана с экспрессией на их поверхности некоторых молекул, распознаваемых фагоцитами; такими молекулами являются фос-фосерин, тромбоспондин, десиалированные мембранные гликоконъюгаты [23, 44]. В результате фагоцитоза, которому клетки подвергаются уже в процессе развития апоптоза, их содержимое не выделяется в межклеточное пространство, как это бывает при некрозе, когда вокруг гибнущих клеток скапливаются их активные внутриклеточные компоненты, включая энзимы, «закисляется» среда, что способствует гибели других клеток и развитию очага воспаления [21]. Апоптоз поражает индивидуальные клетки и практически не отражается на их окружении [8, 31].
Идентификация апоптоза возможна на основании морфологических признаков [11, 55]. Более доказательные подходы в большинстве случаев основаны на выявлении формирующихся разрывов ДНК, ее деградации и потери клеткой части генетического материала. Чаще всего используют электрофоретическое разделение полидезоксирибонуклеотидных фрагментов, экстрагируемых из клеток; фрагменты образуют характерную «лесенку» (серию прерывистых полос), отражающую дискретный характер межнуклеосомных разрывов [11, 30, 41]. Другие методы основаны на катализируемом терминальной дезоксирибонуклеоти-дилтрансферазой синтезе олигонуклеотидов из меченых предшественников и их встраивании в ДНК через ее свободные концы, формирующиеся в участках разрывов. Встраивание меченых олигонуклеотидов затем выявляется с помощью цитофлюорометрических или морфологических методов — TUNEL (TdT-mediated dUTR-biotin nick end-labeling) или ISEL (in situ end-labeling) [22, 40]. В настоящее время широко распространяется цитофлюорометрический метод выявления апопто-тических клеток, основанный на утрате ими части хроматина. При этом клетки обрабатывают йодидом пропидия, который проникает в апоптотические клетки и взаимодействует с ДНК, и подвергают их проточной цигофлюорометрии, выявляют долю клеток с гиподипловдным содержанием ДНК. Иногда параллельно используют другие красители для одновременного выявления некротизированных клеток. На регистрации снижения трансмембранного потенциала митохондрий основан метод регистрации апоптоза по изменению окрашивания липофильными катионными флу-орохромами, тропными к внутренней поверхности митохондриальной мембраны [8].
Большинство факторов, вызывающих некроз клеток, в малых дозах способно также инициировать апоптоз [6]. Эго оксиданты, противоопухолевые препараты, токсины, то есть цитотоксические агенты. Апоптоз является стандартной реакцией на повреждение ДНК [6, 9]. При определении влияния гипоксии на апоп-тотическую активность методом выявления «лестниц» ДНК в плацентарной ткани in vitro, влияния фармакологических средств на уровни плацентарного апоптоза в течение инкубации in vitro в условиях гипоксии, выявлено существенное увеличение «лестниц» ДНК, активность которой увеличивалась при добавлении в среду магнезии, но оставалась неизменной при включении нифедипина, аспирина, дексаметазона, индометацина в инкубационную смесь [24]. Таким образом, гипоксия может стимулировать апоптотическую активность в культуре человеческой плацентарной ткани, а стимулированный гипоксией плацентарный апоптоз может в дальнейшем увеличиться при повышении внеклеточной концентрации магнезии. Интересные данные получены при изучении возможности влияния соли фолиевой кислоты (СФК) на процессы регуляции апоптоза в клетках ци-тотрофобласта. Было установлено, что недостаток СФК in vitro существенно
увеличивает степень апоптоза в клетках цитотрофобласта, что, возможно, связано с уменьшением синтеза тимидина, участвующего в синтезе ДНК. Вместе с тем отмечено, что добавление малого количества СФК способно, увеличивая уровень тимидина, ингибировать апоптоз [47].
В настоящее время выявлено большое число генов, которые кодируют вещества, необходимые для регуляции апоптоза. Апоптоз может регулироваться внешними факторами и автономными механизмами. При стимуляции тканей каким-либо митогеном ее клетки переходят в состояние повышенной митотической активности, которая обязательно сопровождается некоторой активацией апоптоза. Судьба дочерних клеток зависит от соотношения активаторов и ингибиторов апоптоза. К факторам, индуцирующим этот процесс в клетке, относятся истощение ростовых факторов, облучение, повышенная экспрессия генов опухолевых супрессоров, взаимодействие клеток с цитотоксическими эффекгорными клетками, противоопухолевые вещества, гормоны, факторы гибели, продуцируемые соседними клетками и т. д. [42]. К факторам, ингибирующим апоптоз, относят факторы роста, клеточный матрикс, половые стероиды, некоторые вирусные белки.
Апоптоз играет жизненно важную роль в процессе эмбрионального и онтогенетического развития. Он наблюдается при различных морфогенетических, гис-тогенетических и филогенетических процессах при развитии эмбриона [3]. Нарушение апоптоза в эмбриогенезе может приводить к внутриутробной гибели плода, врожденным уродствам или различным заболеваниям, в том числе и злокачественным новообразованиям [8, 31]. Изучения апоптоза и возможности его регуляции при нормально протекающей беременности, крайне немногочисленные в настоящее время, показывают, что степень апоптоза существенно выше в 3-м триместре беременности по сравнению с первым триместром [45]. Указанные результаты согласуются с исследованиями об уменьшении экспрессии Ьс1-2 в плацентарной ткани в третьем триместре беременности. В литературе имеются данные об иммуногистохимической оценке апоптоза в плаценте при нормальной беременности и при беременности с внутриутробной задержкой развития. Апоптоз выявлялся с помощью метода ТТЛЧЕЬ, численно преобладал в ветвистом хорионе и строме, но никаких различий в случаях апоптоза в разных частях одной плаценты не установлено. Апоптотический индекс в плацентарной ткани при неосложненной беременности составлял 0,93±0,12. При этом существенно больше апоптотических ядер было обнаружено в плацентарной ткани при беременности с внутриутробной задержкой развития (4,2+2,96, р<0,01). Эти результаты показывают возможную роль апоптоза в патофизиологии задержки внутриутробного развития [12, 46]. Исследуя апоптотическую активность и экспрессию двух регуляторных генов апоптоза, ВсЬ-2 и Вах, при нормальной беременности, самопроизвольном выкидыше, пузырном заносе и хориокарциноме [53], было выявлено существование обратной корреляционной зависимости между апоптотическим индексом и экспрессией ВсЬ-2, но существенной корреляции между апоптотическим индексом и Вах-экспрессией не было выявлено. Апоптотический индекс был различен в зависимости от патологии трофобласта и возрастал в следующем порядке: при нормальной беременности < самопроизвольном выкидыше < хори-окарциноме < пузырном заносе. Экспрессия ВсЬ-2 трофобластическими клетками, а следовательно, резистентность их к апоптозу, может быть одним из механизмов, благодаря которому трофобласт сохраняется в течение беременности. В противоположность этому, относительно низкая экспрессия ВсЬ-2 в клетках хориокарциномы может повысить их восприимчивость к апоптозу [43].
Важными физиологическими регуляторами апоптоза являются цитокины — обширная группа белков, регулирующих пролиферацию и дифференцировку клеток при связывании со специфическими рецепторами на клетках-мишенях, действующие, в отличие от гормонов, в основном, на пара- и аутокринном уровне. Цитокины разделяются на 3 основные группы в зависимости от структуры и
функции: ростовые факторы (колониестимулирующие факторы, эпидермальный фактор роста, инсулиноподобный фактор роста и т. д.), семейство фактора некроза опухоли (ФНО) и спиральные цитокины (интерлейкины, интерфероны). Эффект цитокинов на клетки также неоднозначен: для одних клеток они выступают в роли индуктора, а для других — ингибитора апоптоза. Это зависит от типа клетки, стадии ее дифференцировки, функционального состояния клетки [3]. Цитокины являются медиаторами сигналов, которыми обмениваются клетки тро-фобласта с клетками эндометрия во время имплантации. HLA-G, белок тканевой совместимости, экспрессируемый на поверхности клеток трофобласта, распознается лимфоцитами CD8+, которые секретируют цитокины, стимулирующие рост и дифференцировку клеток трофобласта. По мере того как трофобластические клетки пролиферируют и проникают в эндометрий, они дифференцируются на внутренний слой цитотрофобласта и наружный слой синцитиотрофобласта. Все факторы, могущие помешать дифференцировке цитотрофобласта в синцитиотро-фобласт, могут помешать нормальному развитию беременности. Клетки трофобласта устойчивы к лизису цитотоксическими Т-лимфоцитами и NK-клетками, или LAK-клетками (lymphocyte activated killer). В настоящее время показано, что целый ряд цитокинов подавляет активацию NK-клеток и их превращение в LAK-клетки и предотвращает аборт у мышей. Этими цитокинами являются интерлейкин-3, фактор, стимулирующий колониеобразование гранулоцитов и моноцитов, фактор трансформации роста Р2 (TGF-P2), вырабатываемые клетками CD8+, имеющими рецепторы к прогестерону. Выработка этих цитокинов изучалась на местном уровне в области фетодецидуальной интерфазы, но есть данные, что имеется и системная активность данных факторов. На системном уровне данные факторы могут определяться в виде эмбриотоксинов с помощью тестов на эмбриотоксичность. В крови можно определять уровень NK-клеток (клеток CD56+). При физиологически протекающей беременности содержание CD56+ клеток в децидуальной ткани и периферической крови одинаково. В децидуальной ткани, начиная с ранних сроков беременности, значительно увеличивается содержание CD56+ клеток, при ранних потерях беременности их количество увеличивается еще больше. Этот процесс регулируется гормонами беременности и трофобластической инвазией.
Наиболее хорошо изучены этапы апоптоза в результате взаимодействия белков из семейства ФНО со специфическими рецепторами, в частности, белков системы Fas/Fas-L, для которой не известны другие функции, кроме индукции апоптоза клетки. Fas/APO-l/CD-95 — рецептор, по структуре относящийся к рецепторам семейства ФНО [28, 39]. Взаимодействие Fas с Fas-L (лиганд) или с моноклональными антителами приводит к апоптозу клетки [1, 28, 50]. Fas конститутивно экспрессируется на поверхности многих типов клеток [18, 20, 36]. Человеческий Fas состоит из 325 аминокислотных остатков и относится к мембранным белкам I типа. В его структуре можно выделить внеклеточный, трансмембранный и цитоплазматический домены. Гомология аминокислотной последовательности среди рецепторов семейства ФНО высока. Примерно 80 аминокислотных остатков образуют домен смерти (DD), который вовлекается в белок-белковое взаимодействие с цитоплазматическими белками, генерируя сигнал смерти [5, 29, 49]. Ген Fas у человека локализован в длинном плече хромосомы 10 и состоит из 9 экзонов.
Fas-L является цитокином и относится к семейству цитокинов ФНО. Он экспрессируется на активированных Т-лимфоцитах и натуральных киллерах, а также на клетках Сертоли и паренхимных клетках передней камеры глаза, что позволяет этим клеткам убивать любую Fas-экспрессирующую клетку, в том числе и активированный Т-лимфоцит. Этот механизм определяет появление защищенных от иммунной системы мест. Fas-L существует в двух формах — нерастворимой или мембраносвязанной и растворимой, отщепляемой от клетки с помощью
металлопротеиназы. Растворимая форма человеческого Fas-L сохраняет свою активность. Подобно другим лигандам рецепторов семейства ФИО, Fas-L-гомот-ример связывается с тремя молекулами Fas. При связывании лиганда с рецептором происходит олигомеризация цитоплазматических белков: DD (домен смерти), относящийся к рецептору, адапторного белка — FADD (Fas-ассоциированный домен смерти), содержащий DED — эффекторный домен смерти и прокаспазы-8. В результате этого процесса происходит активация апоптоз-специфической про-теазы — каспазы-8 и развиваются характерные для апоптоза процессы. Мутации в гене fas или в гене fas-L приводят к развитию аутоиммунных заболеваний. Домен смерти имеет тенденцию к самоагрегации [13]. С помощью ЯМР было показано, что он состоит из 6 антипараллельных амфипатических a-цепей с большим числом заряженных аминокислот на его поверхности, которые отвечают за агрегацию доменов смерти [26].
Важная роль в регуляции апоптоза клеток иммунной системы принадлежит другим цитокинам — интерлейкинам, интерферонам. Интенсивно ведутся работы по выяснению апоптогенного действия интерлейкинов (ИЛ). Обнаружено, что они являются индукторами апоптоза как в здоровых, так и в онкологических клетках и клеточных линиях. В частности, ИЛ-12 индуцирует апоптоз натуральных киллеров, ИЛ-4 и ИЛ-10 периферических моноцитов человека, ИЛ-10 — Т-лимфоцитов. Однако не только роль индукторов апоптоза свойственна интерлейкинам, не менее выраженный эффект цитокинов наблюдается в предотвращении апоптоза. При этом один и тот же ИЛ может быть как индуктором, так и ингибитором апоптоза. Различия в ответе клеток наблюдаются для разных клеток-мишеней и, возможно, зависят от степени их дифференцировки и развития. Так, ИЛ-1 является индуктором апоптоза для клеток мышиной тиомы в случае ингибирования размножения клеток (фаза плато на кривой роста) и ингибитором апоптоза для этих же клеток в случае их интенсивного размножения (фаза роста). ИЛ-2 является ингибитором апоптоза Т-лимфоцитов, В-лимфоци-тов. ИЛ-4 также ингибирует апоптоз Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов. ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-9 известны только как ингибиторы апоптоза клеток [3].
Одним из основных ингибиторов апоптоза в настоящее время считают ген bcl-2 (англ. «В-cel 1 lymphoma/leukemia-2»), который впервые был описан как результат хромосомной транслокации в В-клеточной фолликулярной лимфоме человека [16, 51]. Он представляет собой онкоген, локализующийся в 18 хромосоме человека. Данный онкоген кодирует белок Вс 1-2, который является интегральным мембранным протеином, локализованным в митохондриальной мембране, ядерной мембране и гладком эндоплазматическом ретикулуме. Вс 1-2 протеин является фактором выживания клетки, защищая ее от программированной гибели и проявляет онкогенный эффект, так как снижает апоптоз [17, 32, 33, 38].
В середине 80-х гг. было выявлено, что повышение активности онкогена bcl-2 приводит к образованию опухолевого клона не за счет усиления пролиферации, а вследствие выживаемости опухолевых клеток. Выяснилось, что в результате хромосомной транслокации происходит транскрипционная дисрегуляция гена bcl-2 и гиперэкспрессии белка Вс1-2 в лимфомных клетках. Усиленная экспрессия Вс1-2 может предотвращать гибель клеток путем апоптоза, вызванного отменой факторов роста. В настоящее время экспрессия Вс1-2 обнаружена во все увеличивающемся количестве негемато поэтических тканей, в том числе и в органах женской репродуктивной системы.
Молекулярно-генетические исследования показали, что семейство bcl-2 генов, картированных у человека на хромосоме 18, содержит 3 гена (bcl-2, Ьах и bcl-x), кодирующих 2 апоптотических антагониста — Вс1-2 и Bcl-x-long — и 2 апоптоти-ческих агониста — Вах и Bcl-x-short. Bcl-2 вызывает опухолеобразование, блокируя апоптоз и повышая таким образом жизнеспособность клеток. Bcl-x-long придает клеткам устойчивость к апоптозу, как и Вс 1-2. Напротив, Bcl-x-short
противодействует Вс 1-2. Активность генов этой семьи реализуется в сложном взаимодействии друг с другом и с другими генами, регулирующими апоптоз.
Свойство Bel-2-протеина содействовать выживанию клеток противоположно действию Вах-гомологичного протеина, способного формировать гетеродимеры с Вс 1-2 и таким образом препятствовать апоптоз-превентирующему действию Вс 1-2, что ускоряет уровень гибели клеток. Именно соотношение Вс 1-2 к Вах определяет, будет ли клетка жить или погибнет при воздействии апоптозного стимула. Последний член этого семейства — Вах-а — способствует клеточному выживанию.
Механизм действия белка Вс 1-2 пока не совсем ясен. Предполагают, что Вс 1-2 может подавлять апоптоз путем регулирования переноса Са2+ через мембрану эндоплазматического ретикулума. Установлено, что Вс 1-2 снижает отток Са2+ через мембрану эндоплазматического ретикулума и отменяет сигнал для входа экстрацеллюлярного Са2+, предотвращая таким образом повышение цитозольного Са2+ в клетке и запуск апоптоза.
При изучении распределения протеина bcl-2 в фетальных тканях и определения участков экспрессии, которые могут прояснить потенциальную роль bcl-2 в морфогенезе, обнаружено, что экспрессия bcl-2 присутствует во многих гемато-лимфоидных и негематолимфоидных тканях, но наиболее выражена в трофоб-ласте. Экспрессия протеина bcl-2 более выражена в фетальных тканях, чем в тканях взрослого человека, что показывает важность индуцированной клеточной выживаемости как регуляторного процесса в нормальном гомеостазе и морфогенезе многих фетальных тканей и их структур [35].
Таким образом, апоптоз является механизмом, который обуславливает элиминацию клеток с определенной специфичностью рецепторов. Наличие в организме физиологических факторов-индукторов и ингибиторов апоптоза позволяет сделать вывод, что программированная гибель клетки зависит от соотношения факторов, вызывающих апоптоз и предотвращающих его, а также от регуляторных внутриклеточных механизмов. Отсутствие данных о взаимосвязи нарушений регуляции процессов апоптоза в формировании акушерской патологии делает необходимым дальнейшее изучение этой проблемы.
ЛИТЕРАТУРА
1. Аббасова С.Г., Липкин В.М., Трапезников Н.Н. и др. Система FAS-FASL в норме и при
патологии // Вопр. биол., мед., и фарм. химии, 1999, № 3, с. 3—17.
2. Барышников АЮ., Шишкин Ю.В. Программированная клеточная смерть (апоптоз) //
Росс, онкол. журнал, 1996, № 1, с. 58—61.
3. Белушкина Н.Н., Хасан Хамад Али, Северин С.Е. Молекулярные основы апоптоза // Вопросы биол. мед. и фарм. химии, 1998, № 4, с. 15—23.
4. Лушников Е.Ф., Абросимов А.Ю. Сравнительная морфология апоптоза и некроза клеток
опухолей // Тезисы 1-го Белорусского съезда патологоанатомов и судебных медиков. Минск, 1990—1991, № 2, с. 292—300.
5. Маянский А.Н., Маянский Н.А., Абаджиди МА. и др. Апоптоз: начало будущего // Микробиол., 1997, № 2, с. 88—94.
6. Метелица И. С. Иммунологический фенотип лимфоцитов периферической крови при
патологии женской репродуктивной системы / Дисс. к. м. н. — М. 1996, с. 95.
7. Робинсон М. В., Труфакин В.А. Апоптоз клеток иммунной системы // Успехи соврем, биол., 1991, 111, № 2, с. 246-259.
8. Ярилин АА. Апоптоз. Природа феномена и его роль в целостном организме // Патол.
физиол. и экспер. терапия, 1998, № 2, с. 38—48.
9. Ярыгин Н.Е., Кораблев А.В. Значение программированной гибели эндотелия в построении
внутриорганного кровеносного русла в эмбриогенезе человека // Арх. патол., 1995, № 6, с. 39—44.
10. Arends M.J., Wyltie АН. Apoptosis. Mechanism and role in pathology // Int. Rev. Exp. Pathol., 1991, № 32, p. 223-254.
11. Arends M.J., Morris R.G., Wyllie A.H. // Amer. J. Path., 1990, 136, p. 593.
12. Axt R, Kordina AC., Meyberg R et al. Immunohistochemical evaluation of apoptosis in placentae from normal and intrauterine growth-restricted pregnancies // Clin. Exp. Obstet. Gynecol., 1999, 26, № 3/4, p. 195—198.
13. Boldin M., Mett I., Varfolomeev/ E. et al. Self-association of the «Death Domains» of the 55 tumor necrisis factor and Fas/APOl prompts signaling for TNF and Fas/APOl effects // J. biol. Chem., 1995, 270, p. 387-391.
14. Brojatsch J., Naughton J., Bolls M.M. et al. CAR1, a TNFR-re-lated protein, is a cellular receptor for cytopathic avian leukosis-sarcoma vituses and mediates apoptosis // Ibid, 1996, vol. 87, p. 845—855.
15. Chinnaiyan AM., O’Bourke KYu.G.-L. et al. Signal transduction by DR-3, a death domain-containing receptor related to TNFR-1 and CD95 // Science, 1996, 274, p. 990—992.
16. Chen-Levy Z., Nourse J., Cleary M. The Bcl-2 candidate proto-oncogene product is a 24-kilodalton integral membrane protein highly expressed in lymphoid cell lines and lymphomas carrying the t (14; 18) translocation // Mol. Cell. Biol., 1989, № 9, p. 701—710.
17. Cuende E., Ales-Martinez J.E., Ding L.L. et al. I I EMBO J., 1993, 12, p. 1555—1560.
18. Debatin K.-M., Goldman C.K., Bamford R et al. // Lancet, 1990, 335, p. 447.
19. Ellis RE., Yuan J., Horvitz H.R Mechanisms and functions of cell death // Annu. Rev. Cell Biol., 1991, 7, p. 663-698.
20. Falk M.H., Trauth B.C., Debatin K.-M. // Blood, 1992, 72, p. 3300.
21. Glucksmann A. // Biol. Rev., 1951, 26, p. 59—62.
22. Gorczyca W, GongJ., Darzynkiewicz Z. Detection of DNA strand breaks in individual apoptotic cells by the in situ terminal deoxynucleotidyl transferase and nick translation assays // Cancer Res., 1993, 53, p. 1945-1951.
23. Grand R et al. // Exp. Cell Res., 1995, 218, p. 439.
24. Gude N.M., Stevenson J.L., Moses E.K. etal. Magnesium regulates hypoxia-stimulated apoptosis in the human placenta // Clin. Sci. (Colch.), 2000, 98, № 4, p. 375—380.
25. Hammer A, Blaschitz A, Daxdock C. et al. Fas and Fas-ligand are expressed in the uteroplacental unit of first-trimester pregnancy // Am. J. Reprod. Immunol., 1999, 41, № 1, p. 41—51.
26. Huang B., Eberstadt M., Olejniczak E.T. et al. NMR structure and mutagenesis of the Fas (APO-1/CD95) death domain // Nature, 1996, 384, p. 638—641.
27. Irmler M., Thome M., Hahne M. et al. Inhibition of death receptor signals by cellular FLIP I I Nature, 1997, 388, p. 190-195.
28. Itoh N., Yonehara S., Ishii A. et al. The polypeptide encoded by the cDNA for human cell surface antigen Fas can mediate apoptosis // Cell., 1991, 66, p. 233—243.
29. Itoh N., Nagata S. A novel protein domain required for apoptosis // J. biol. Chem., 1993, 268, p. 10932-10937.
30. Juengel J.L., Garverick HA, Johnson AL. et al. 11 Endocrinology, 1993, 132, p. 249—254.
31. Kerr J.F.R, Wyllie A.N., Currie A.R Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics // Brit. J. Cancer., 1972, 26, № 2, p. 239—257.
32. Korsmeyer S. // Blood, 1992, 80, p. 879-886.
33. Khong T. Y, Abdul Rahman H. Bcl-2 expression delays postpartum involution of pregnancy-induced vascular changes in the human placental bed // Int. J. Gynecol. Pathol., 1997,16, № 2, p. 138—142.
34. Kiston J., Raven T., Jiung Y.-P. et al. A death-domain-containing receptor that mediates apoptosis // Nature, 1996, 384, p. 372—375.
35. LeBrun D.P., Wamke RA., Cleary M.L. Expression of bcl-2 in fetal tissues suggests a role in morphogenesis // Am. J. Pathol., 1993, 142, № 3, p. 743—753.
36. Miyawaki T., Uehara T., Nibu R et al. Differential expression of apoptosis-related Fas antigen on lymphocyte subpopulations in human peripheral blood // J. Immunol., 1992, 149, № 11, p. 3753-3758.
37. Nicotera P., Zhivotovsky B., Orrenius S. Nuclear calcium transport and the role of calcium in apoptosis // Cell Calcium., 1994, 16, p. 279—288.
38. Nunez. G., Merino R, Grillot D. et al. Bcl-2 and Bcl-x: regulatory switches for lymphoid death and survival // Immunol. Today, 1994, 15, p. 582—587.
39. Oehm A, Behrmann I., Falk W. et al. Purification and molecular cloning of the APO-1 cell surface antigen, a member of the tumor necrosis Factor/Nerve growth factor receptor superfamily // J. biol. Chem., 1992, 267, p. 10709—10715.
40. Piquette G.N., Tilly J.L., Prichard L.E. et al. // J. Soc. Gynec. Invest., 1994, I, p. 297—301.
41. Rotello R.J., Lieberman R.C., Purchio A.F. et al. I I Proc. nat. Acad. Sci. USA, 1992, 88, p. 3412-3415.
42. Raff M., Barres B.A., Вите J.F. et al. Programmed cell death and the control of cell survival: lessons from the nervous system // Science, 1993, 262, p. 695—697.
43. Sakuragi N., Matsuo H., Coucos G. et al. Differentiation-dependent expression of the Bcl-2 proto-oncogene in the human trophoblast lineage // J. Soc. Gynecol. Investig, 1994, 1, № 2, p. 164-172.
44. Savill J.S., Dransfield I., Hogg N. et al. // Nature, 1990, v. 343, p. 170.
45. Smith S., Baker P.N., Symonds E.M. Placental apoptosis in normal human pregnancy // Am. J. Obstet. Gynecol., 1997, 177, № 1, p. 57—65.
46. Smith S., Baker P.N., Symonds E.M. Increased placental apoptosis in intrauterine growth restriction // Am. J. Obstet. Gynecol., 1997, 177, № 6, p. 401.
47. Steegers-Theunissen R.P.M., Smith S.C., Steegers E.AP. et al. Folate affects apoptosis in human trophoblastic cells // Brit. J. Obstet. Gynecol., 2000, 107, N“ 12, p. 1513—1515.
48. Tanaka M., Itai T., Adachi M. et al. Downregulation of Fas ligand by shedding j I Ibid, 1998,
4, p. 31-36.
49. Tartaglia L.A, Ayres T.M., Wong G.H. W. et al. A novel domain within the 55 kd TNF receptor signals cell death // Cell., 1993, 74, p. 845—853.
50. Trauth B.C., Klas C., Peters A.M. et al. Monoclonal antibody-mediated tumor regression by induction of apoptosis // Science, 1989, 245, p. 301—304,
51. Watanabe-Fukunaga R, Brannan C.I., Copeland N.G. et al. // Nature, 1992, 356, p. 314—317.
52. Weaver V.M., Loch B., Walker P.R et al. // Biochem. Cell. Biol., 1993, 71, p. 488.
53. Wong S.Y., Ngan H.Y., Chan C.C. et al. Apoptosis in gestational trophoblastic disease is correlated with clinical outcome and Bcl-2 expression but not Bax expression // Mod. Pathol., 1999, 12, № 11, p. 1025-1033.
54. Wyllie AH., Kerr J.F.R, Currie AR // Int. Rev. Cytol., 1980, 68, p. 251.
55. Wyllie AH., Morris RG., Smith A.L. et al. // J. Pathol., 1984, 142, p. 67.
56. Wyllie AH., Duvall E. Cell injury and death I I Oxford text book of pathology, 1992, 1, p. 141-147.
THE PROBLEM OF APOPTOSIS AND PROCESSES OF ITS REGULATION IN FORMATION OF OBSTETRICAL PATHOLOGY
Z.M. SOKHOVA
Department of obstetrics and gynecology with the course of perinatology Russian University of Peoples’ Friendship Miklukho-Maklaya St., 8, Medical Faculty, 117198 Moscow, Russia
V.E. ARTEMYEV, N.M. STARTZEVA
Municipal hospital № 29 Gospitalnaya pi., 2, 111020 Moscow, Russia
This review contains recent data on apoptosis. Its main mechanisms are considered, as well as apoptosis regulation at multicellular organism, level association of apoptosis regulation disorders with some diseases. The problems of apoptosis activation and inhibition in connection with the basic regulatory mechanisms of the organism are discussed. It is shown that a programmed cell death is an integrated process depending on correlations between inhibition and activation factors and regulatory intracellular mechanism. Insufficient knowledge on this issue calls for further investigation of this process.
