CC BY
20
я
ПРОБИОТИКИ В ТЕРАПИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ КИШЕЧНИКА У ДЕТЕЙ
Новикова В. П., Богданова Н. М.
ФГБУ «СЗ ФМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России
PROBIOTICS IN CHILDREN INTESTINAL DISEASES THERAPY
Novikova V. P., Bogdanova N. M.
Federal North-West Medical research Centre n.a. V.A. Almazov
Новикова Валерия Павловна
Novikova Valeriya P. novikova-vp@mail.ru
Новикова Валерия Павловна — д. м. н., профессор кафедры детских болезней Богданова Наталья Михайловна — с. н. с. ФГБУ ФМИЦ им. В. А. Алмазова
Резюме
В статье приведены современные представления о пробиотиках, критериях их использования, механизмам защитного действия. Приведены показания к использованию пробиотиков при гастоэнтерологичпских заболеваниях у детей согласно критериям доказательной медицины. Значительная часть материала посвящена позитивной роли штамма Bifidobacterium animalis subsp. lactis пробиотиков при лечении и профилактике гастроэнтерологической патологии у детей.
Ключевые слова: кишечная микрофлора, пробиотики, иммунитет, toll-like рецепторы (TLRs) Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2016; 136 (12): 78-83
Summary
The article presents a review of the literature on modern concepts about probiotics, criteria for their use, mechanisms of protective action. Given the indications for the use of probiotics for gastroenterologicheskih diseases in children according to the criteria of evidence-based medicine. Much of the material on the positive role of the strain Bifidobacterium animalis subsp. lactis probiotics in the treatment and prevention of gastroenterological patologii in children.
Key words: intestinal microflora, probiotics, immunity, toll-like receptors (TLRs) Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2016; 136 (12): 78-83
Пробиотики — это живые микроорганизмы, которые при назначении в адекватной дозе оказывают положительное влияние на макроорганизм путем качественного изменения состава кишечной флоры [1;2]. Термин «пробиотики» ввели Lilly DM и Stillwell RH в 60-х годах 20 века [3], а в 1974 Parker RB дал ему его сегодняшнее значение [4].
О пользе пробиотиков было известно еще с древних времен. Более 2000 лет назад, в Риме в 76 г.н. э., Плиний старший использовал кисломолочные продукты для лечения диареи. Tissier H. (1906) в своей работе указал на то, что значительное присутствие бифидобактерий в стуле обеспечивает защиту от
развития диареи у детей [5]. А в 1908 году, Илья Ильич Мечников, профессор института Пастера в Париже, лауреат Нобелевской премии по медицине и физиологии, продемонстрировал пользу ферментированного йогурта (Lactobacillus bulgaricus) для здоровья человека [6].
Пробиотики могут быть зарегистрированы в качестве пищевых добавок или лекарств, в зависимости от эффективности и данных по безопасности, предоставляемых производителями для оценки органами здравоохранения [7]. Пробиотики выпускают в капсулах, таблетках, пакетиках или порошках; они также содержатся в различных
Действие
Механизм
Увеличение количества иммуноглобулин-секретирующих клеток в слизистой оболочке кишечника.
Облегчение транспортировки антигенов в подслизистый слой к лимфоцитам, обеспечивающим непосредственные иммунные реакции.
Иммуномодуляция
Производство антибактериальных веществ
Действия против патогенных микроорганизмы (E.coli, Clostridia difficile и сальмонеллы).
Антибактериальное
Конкуренция с адгезией патогенных микроорганизмов к слизистой оболочке кишечника. Колонизация кишечника полезными бактериями.
Конкурентное
Таблица 1.
Основные механизмы действия пробиотиков [18]
кисломолочных продуктах и смесях для вскармливания младенцев; кроме того, пробиотические продукты могут содержать один вид микроорганизмов или микс нескольких штаммов [8-11]. В научном сообществе пробиотики обозначаются согласовано номенклатуре, на основании их рода, вида, и буквенно-цифрового обозначения, например, Lactobacillus acidophilus (LA-5), Bifidobacterium animalis subsp. lactis (ВВ-12), Saccharomyces boulardii CNCM I-745, L. casei DN-114 001 и др.
Различные бактерии изучались для возможного выявления их пробиотических свойств, в том числе различные Lactobacillus и Bifidobacterium, которые являются представителями кишечной нормофло-ры, а также S. boulardii и некоторые bacillus. Установлено, что эффект любых бактерий является штамм-специфическим и результаты полученных исследования относятся только к определенному штамму [4;7;10;11]. Критерии для использования пробиотиков сформулированы Borchers AT и со-авт. (2009):
• пробиотические микроорганизмы должны быть полностью генетически идентифицированы: род, вид и штамм;
• бактерии не должны обладать никакими болезнетворными эффектами и токсичностью, не должны быть связаны с заболеванием и/или иметь гены антибиотикорезистентости;
• бактерии должны быть жизнеспособными и стабильными (хотя бы некоторое время) в желудочно-кишечном тракте и устойчивы к кислотам, желчи и пищеварительным ферментам;
• бактерии должны адгезирироваться на поверхности и колонизировать кишечник (хотя бы некоторое время);
• пробиотический препарат должен быть стабильным в течение всего процесса обработки и хранения, содержать достаточное количество жизнеспособных микроорганизмов и пройти испытания in vivo и in vitro, чтобы доказать пробиотический и клинический эффекты [12]. Основные изученные механизмы защитного
эффекта пробиотиков включают:
• прямое конкурентное взаимодействие с патогенами в слизистой оболочке и эпителии кишечника;
• укрепление эпителиального барьера кишечника и модуляция иммунной системы, как следствие восстановления нормальной микрофлоры кишечника [13];
• подавление Clostridium difficile через антисекреторное действие [14];
• производство кишечного муцина, синтез бак-териоцинов и других антимикробных молекул;
• восстановление тесных связей между энтроци-тами (путем восстановления проницаемости кишечника);
• иммунологическую секрецию дефензинов, взаимодействие с дендритными клетками, toll-like рецепторами (TLRs);
• активацию макрофагов и естественных киллеров (NK) [15];
• стимуляцию кишечник-ассоциированной лим-фоидной ткани [16], а также врожденного и приобретенного иммунитета с участием иммуноглобулинов и цитокинов [17].
Механизмы действия пробиотиков представлены в табл. 1.
В последние годы в мире [19, 20] и в нашей стране значительно возрос интерес к микробиоте и применению пробиотиков у детей с гастроэнтерологическими заболеваниями [21-23]. В 2015 году группа латиноамериканских экспертов [18] проанализировала литературные данные по применению про-биотиков у детей от 0 до 18 лет за период с февраля 1965 года по октябрь 2014 года, согласно критериям доказательной медицины [24;25]. Рекомендации экспертов представлены в табл. 2.
Особый интерес вызывает применение одного из самых изученных пробиотиков -штамма Bifidobacterium animalis subsp. lactis Bb-12 в профилактике и лечении гастроэнтерологических заболеваний у детей. Доказана роль Bifidobacterium animalis subsp. lactis Bb-12 в профилактике острой инфекционной диареи [26], нозокомиальной [27-29] и антибиотикоассоциированной диареи у детей [30].
Так, в двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании детей младшего возраста, находящихся на обследовании в больнице, рандомизиро-вали на группы получающих стандартные формулы и формулы, обогащенные Bifidobacterium animalis subsp. lactis Bb-12* and Streptococcus thermophilus TH-4* [27]. Длительность наблюдения составила 4447 пациенто-дней, в течении 17 месяцев. Результаты клинического, вирусологического и бактериологического обследования продемонстрировали, что обогащение детских формул BB-12* and Str. thermophilus TH-4* уменьшает частоту возникновения ротавирусной диареи у младенцев, находящихся в больнице. J.P. Chouraqui и соавт. (2004) в многоцентровом исследовании 90 здоровых детей, живущих в детском доме, показали, что прием молочной смеси, содержащей Bifidobacterium animalis subsp. lactis Bb-12 в течение 4,5 мес. уменьшает коэффициент суточной вероятности и относительный риск развития нозокомиальной диареи, а также ее продолжительности в пересчете на 1 ребенка. [28]. Z. Weizman и соавт. (2005) обследовали 201 ребенка
Таблица 2.
Показания к использованию пробиотиков при гастроэнтерологических заболеваниях у детей [18]
Показание Штаммы Уровень доказательности
Предупреждение острой инфекционной диареи Bifidobacterium lactis Bb12, Lactobacillus rhamnosus GG (LGG), L. reuteri 1b
Предупреждение нозокомиальной диареи B. lactis Bb12, B. bifidum, LGG и Streptococcus thermophiles 1b
Лечение антибиотико-ассоциированной LGG и S. boulardii 1a
диареи. L. reuteri 1b
Предупреждение антибиотико-ассоцииро-ванной диареи. LGG и S. boulardii 1b
Предупреждение диареи путешественников. S. boulardii 1b
Предупреждение младенческих колик L. reuteri DSM 17938 1a
Лечение младенческих колик L. reuteri DSM 17938 1b
Предупреждение некротического энтероколита новорожденных B. breve, смесь Bifidobacterium и Streptococcus, LGG, L. acidophilus и L. reuteri DSM 17938 1a
Индукция и поддержание ремиссии при язвенном колите VSL#3 1b
Синдром раздраженной кишки LGG и VSL#3. 2с
детских дошкольных учреждений в рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании и доказали, что прием молочной смеси, обогащенной Bifidobacterium animalis subsp. lactis Bb-12 приводит к статистически значимому снижение частоты возникновения диареи и ее продолжительности [29].
Молочная смесь, обогащенная Bifidobacterium lactis и Streptococcus thermophilus, у детей в возрасте 6-36 месяцев снижала риск развития антибиотико-ассоциированной диареи на 48% [30]. Использование Bifidobacterium BB-12' и Lactobacillus acidophilus LA-5' у взрослых пациентов не только снижало риск развития антибиотикоассоциированной диареи, но и улучшало переносимость эрадикационных схем для лечения хеликобактериоза, а также улучшало результаты эрадикационной терапии [31-35].
Анализ четырех рандомизированных контролируемых исследований эффективности Bifidobacterium animalis subsp. lactis Bb-12 в профилактике некротизирующего энтероколита у недоношенных младенцев, проведенный H. Szajewska и соавт. (2010) не установил достоверного снижения частоты развития некротизирующего энтероколита 2-й и выше степени и сепсиса на фоне применения пробиотика. Однако назначение Bifidobacterium animalis subsp. lactis Bb-12 сопровождалось достоверным увеличением содержания в кале бифи-добактерий, уменьшением количества представителей условно-патогенной флоры, снижением уровня кальпротектина и рН кала, а также повышением концентрации секреторного IgA и КЦЖК и не сопровождалось побочными эффектами [36]. Способность Bifidobacterium animalis subsp. lactis Bb-12 оказывать положительное влияние на становление местного иммунитета ЖКТ и препятствовать колонизации слизистой оболочки патогенными микроорганизмами требует дальнейшего изучения его эффективности в профилактике развития некротизирующего энтероколита в группе риска у недоношенных детей.
Обзор и мета-анализ Chmielewska и Szajewska, проведенный в 2010 г., не выявил достоверной эффективности пробиотиков в лечении констипации у детей [37]. Однако целый ряд
рандомизированных плацебоконтролируемых исследований у взрослых здоровых лиц разного возраста (в том числе молодых лиц и подростков) и у больных с умеренными запорами продемонстрировали положительный эффект молочных продуктов, обогащенных Bifidobacterium animalis subsp. lactis Bb-12, на частоту и плотность стула [38-41]. Представляется оправданным продолжение изучения влияния пробиотического штамма Bifidobacterium animalis subsp. lactis Bb-12 на эффективность лечения запоров у детей, поскольку этот штамм оказывает действие на целый ряд патогенетических звеньев констипации. Его характеризует: высокая устойчивость в кислой среде и средах с высоким содержанием желчных кислот и с низким содержанием кислорода; стабильность в процессе промышленной переработки; высокая степень адгезии к кишечной слизи у детей и взрослых; высокий колонизационный потенциал; метаболический эффект (снижение рН кала и повышение содержания короткоцепочеч-ных жирных кислот); способность ингибировать основные гастроинтестинальные патогены и снижать их адгезию; улучшение барьерной функции кишечного эпителия [42].
Имеются сообщения, что Bifidobacterium animalis subsp. lactis и другие виды бифидобактерий эффективны в ликвидации симптомов синдрома раздраженного кишечника (СРК) [43]. Предполагается, что механизм их действия связан с наличием у бифидобактерий ингибиторов протеаз серина [44]. Эти протеазы вызывают чрезмерную стимуляцию кишечных нейронов [45]. Отмечено, что их содержание в слизистой оболочке кишечника у больных СРК повышено [46]. Подавление активности сери-новых протеаз сопровождается нивелированием симптомов кишечной дисфункции, признаков минимального воспаления, моторно-эвакуаторных нарушений и висцеральной гиперактивности [47]. По данным ряда контролируемых исследований, Bifidobacterium animalis subsp. lactis CBB-12) обеспечивает выраженный терапевтический эффект при СРК у взрослых пациентов (уровень доказательности С) [48]. В детской популяции такие исследования не проводились.
Результаты многочисленных исследований, доказавших клиническую эффективность и безопасность штамма Bifidobacterium animalis subsp. lactis Bb-12, послужили основанием для его широкого использования во всем мире в качестве компонента продуктов питания или лекарственных препаратов и пищевых добавок. В 2008 г. штаммам Bifidobacterium animalis был присвоен статус QPS (Qualified Presumption of Safety — статус квалифицированной презумпции безопасности) в Европе (Европейское агентство по безопасности продуктов питания, 2008). Впоследствии Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США придало штамму статус GRAS (Generally Regarded As Safe — общепризнан как безопасный), позволяющий использовать этот штамм в качестве ингредиента детских молочных смесей [42]. Штамм Bifidobacterium animalis subsp. lactis Bb-12 содержится в детской биодобавке Ли-некс, которая может быть рекомендован к использованию с первых дней жизни ребенка, курсом 30 дней [49].
Синергично действуют штаммы Lactobacillus acidophilus (LA-5) и Bifidobacterium animalis subsp. lactis (ВВ-12). Их эффект связан с ингибированием роста патогенных бактерий посредством следующих механизмов: снижение рН в кишечнике (LA-5 продуцируют молочную кислоту, а ВВ-12 синтезируют молочную, уксусную и янтарную кислоты); выработка метаболитов, токсичных для патогенных бактерий (Н2О2); синтез антибактериальных вещества и бактериоцинов (LA-5 за счет продукции ацидоцина и бактериоцина ингибируют рост бактерий и грибов); конкуриренция с патогенными бактериями за продукты питания; заполнение адгезивных рецепторов и тем самым ингибирование возможной колонизации других, потенциально опасных микроорганизмов [47].
В научной работе, выполненной под руководством Shamir R (2005), показано, что назначение пробиотического комплекса, содержащего Str. thermophilus, B. lactis, L. acidophilus, 10 mg цинка и 0,3 g фруктоолигосахаридов ежедневно детям с острым гастроэнтеритом достоверно уменьшало длительность заболевания [50]. Имеются сведения о эффективности в лечении ротавирусной диареи у детей только штаммов L. acidophilus L. [51], а также эффективности лечения эпизодов диареи комбинацией acidophilus LB и Bifidobacteria Bb 12 за счет синергич-ного действия в отношении кишечной палочки [52, 53]. В ряде исследований, проведенных в развивающихся странах, не выявлено влияния штаммов LGG, L. acidophilus и L. Bulgaricus на длительность диареи у детей [54, 55], что вероятно, связано с наличием различных этиологических факторов в этих исследованиях [56, 57]. Однако большинство мета-анализов заключает, что длительность эпизодов диареи укорачивается на 24 часа (17-30 час) при назначении штаммов LGG, L. acidophilus, L. bulgaricus, L. reuteri и S. Boulardii [26;54;55;58;60].
Имеются единичные сообщения о эффективности L. acidophilus в сочетании с B. infantis для профилактики некротизирующего энтероколита у недоношенных детей [61].
В заключении следует отметить, что перспективы применения пробиотиков в детской гастроэнтерологии широки: это функциональные заболевания ЖКТ, гастроинтестинальные проявления пищевой аллергии, инфекционная и антибиоти-коассоциированная диарея, патология гепато-би-лиарного тракта и др. От единичных пилотных исследований следует перейти к мультицентро-вым рандомизированным, плацебо-контролиру-емым исследованиям, обеспечивающим высокий уровень доказательности клинического эффекта препаратов.
Литература
1. FAO/WHO. Working group on drafting guidelines for the evaluation of probiotics in food. Guidelines for the evaluation of probiotics in food. 2002. ftp://ftp.fao.org/ es/esn/food/wgreport2.pdf.
2. HuffBA. Caveat emptor. "Probiotics" might not be what they seem. Can Fam Physician. 2004;50:583-7.
3. Lilly DM, Stillwell RH. Probiotics: growth-promoting factors produced by microorganisms. Science. 1965;147:747-8.
4. Parker RB. Probiotics, the other half of the antibiotic story. Animal Nutr Health. 1974;29:4-8.
5. Tissier H. Tritement des infections intestinales par la methode de translormation de la flore bacterienne de l'intestin. C R Soc Biol. 1906;60:359-61.
6. FAO/WHO. Joint FAO/WHO expert consultation on evaluation of health and nutritional properties of probiotics in food. 2001. ftp://ftp.fao.org/docrep/fao/009/ a0512e/a0512e00.pdf.
7. ANMAT. Alimentos Funcionales Probioticos. 2010. http://www.anmat.gov.ar/consumidores/alimentos/Al-imentos_Funcionales Probioticos.pdf.
8. Elmer GW, et al. Biotherapeutic agents. A neglected modality for the treatment and prevention of selected intestinal and vaginal infections. JAMA. 1996;275:870-6.
9. Gorbach SL. Prebióticos y lácteos fermentados: sus beneficios para la salud. Infect Dis Clin Pract Esp. 1995;3:2-7.
10. Henriquez Moya M, Moreno C. Probióticos: Legislación en Marcha. Dirección Nacional de Alimentos. Secretaria de Agricultura, Ganadería, Pesca y Alimentos. 2009. http://www.alimentosargentinos.gov.ar/03/revis-tas/r_39/articulos/Probioticos.htm.
11. WGO. Probióticos y Prebióticos. World Gastroenterology Organisation. 2008. http://www.worldgastroenterology. org/assets/downloads/es/pdf/guidelines/19_probioti-cos_prebioticos_es.pdf. Accessed 2 Sept 2010.
12. Borchers AT, et al. Probiotics and immunity. J Gastroenterol. 2009;44:26-46.
13. Indriyani S. Effects of live versus heat-killed probiotics on acute diarrhea in young children. Indriyani Paediatr Indones. 2012;52:249-54.
14. Chen X, et al. Saccharomyces boulardii inhibits ERK1/2 mitogen-activated protein kinase activation both in vitro and in vivo and protects against Clostridium difficile toxin A-induced enteritis. J Biol Chem. 2006;281:24449-54.
15. LutgendorffF, et al. The role of microbiota and probiotics in stress-induced gastro-intestinal damage. Curr Mol Med. 2008;8:282-98.
16. Donkor ON, et al. Cytokine profile and induction of T helper type 17 and regulatory T cells by human peripheral mononuclear cells after microbial exposure. Clin Exp Immunol. 2012;167:282-95.
17. Guarino A, et al. Probiotics as prevention and treatment for diarrhea. Curr Opin Gastroenterol. 2009;25:18-23.
18. Cruchet S., Furnes R., Maruy A., Hebel E., Palacios J., F. Medina, N. Ramirez, M. Orsi, L. Rondon, V. Sdepan-ian, L. Xochihua, M. Ybarra, R.A. Zablah. The Use of Probiotics in Pediatric Gastroenterology: A Review of the Literature and Recommendations by Latin-American Experts.Pediatric Drugs June 2015, Volume 17, Issue 3, pp 199-216
19. Vandenplas Y., Greef E. De, Devreker T., Veereman-Wau-tersAffiliated withPediatric Gastroenterology, UZ Brussel, Vrije Universiteit Brussel G., Hauser B. Probiotics and Prebiotics in Infants and Children. Current Infectious Disease Reports. June 2013, Volume 15, Issue 3, pp 251-262
20. Vandenplas Y. Probiotics and Prebiotics in infectious gastroenteritis. Best practice & Research clinical gastroenterology 30 (2016)49-53
21. Хавкин А. И. (под редакцией). Микрофлора пищеварительного тракта — М.: Фонд социальной педиатрии, 2006., 416с.
22. Урсова Н. И. Дисбактериозы кишечника в детском возрасте: инновации в диагностике, коррекции и профилактике. Руководстводля врачей. М., 2013.328с.
23. Микробиота желудочно-кишечного тракта при хроническом гастрите/ под ред. А.Н.Суворова, В.П. Новиковой, И.Ю. Мельниковой ИнформМед, 2014. —210с.
24. Guyatt GH, et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ. 2008;336:924-6.
25. CEBM. Oxford Centre for Evidence-Based Medicine — levels of evidence. Centre for Evidence-Based Medicine. 2009. http://www.cebm.net/oxford-centre-evi-dence-based-medicine-levels-evidence-march-2009
26. Szajewska H, et al. Probiotics in gastrointestinal diseases in children: hard and not-so-hard evidence of efficacy. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2006;42:454-75.
27. Saavedra JM, et al. Feeding of Bifidobacterium bifidum and Streptococcus thermophilus to infants in hospital for prevention of diarrhoea and shedding of rotavirus. Lancet. 1994;344:1046-9.
28. Chouraqui JP, et al. Acidified milk formula supplemented with bifidobacterium lactis: impact on infant diarrhea in residential care settings. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2004;38:288-92.
29. Weizman Z., Asli G., Alsheikh A. Effect of a probiotic infant formula on infections in child care centers: comparison of two probiotic agents // Pediatrics. 2005. Vol. 115. № 1. P. 5-9.
30. Correa N. B., Peret Filho L. A., Penna F. J. et al. A randomized formula controlled trial of Bifidobacterium lactis and Streptococcus thermophilus for prevention of antibioticassociated diarrhea in infants // J. Clin. Gastroenterol. 2005. Vol. 39. № 5. P. 385-389.
31. Chatterjee, S.; Kar, P.; Das, T.; Ray, S.; Ganguly, S.; Ra-jendiran, C.; Mitra, M. Randomised placebo-controlled double blind multicentric trial on efficacy and safety of Lactobacillus acidophilus LA-5* and Bifidobacterium BB-12* for prevention of antibiotic-associated diarrhoea. JAPI 2013, 61, 708-712.
32. De Vrese, M.; Kristen, H.; Rautenberg, P.; Laue, C.; Schrezenmeir, J. Probiotic lactobacilli and bifidobacteria
in a fermented milk product with added fruit preparation reduce antibiotic associated diarrhea and Helicobacter pyloriactivity. J. Dairy Res. 2011, 78, 396-403.
33. Sheu, B.S.; Wu, J.J.; Lo, C.Y.; Wu, H.W.; Chen, J.H.; Lin, Y.S.; Lin, M.D. Impact of supplement with Lactobacillus-and Bifidobacterium-containing yogurt on triple therapy for Helicobacter pylori eradication. Aliment. Pharmacol. Ther. 2002,16, 1669-1675.
34. Wang, K.Y.; Li, S.N.; Liu, C.S.; Perng, D.S.; Su, Y.C.; Wu, D.C.; Jan, C.M.; Lai, C.H.; Wang, T.N.; Wang, W.M. Effects of ingesting Lactobacillus- and Bifidobacteri-um-containing yogurt in subjects with colonized Helicobacter pylori. Am. J. Clin. Nutr. 2004, 80, 737-741.
35. Sheu, B.S.; Cheng, H.C.; Kao, A.W.; Wang, S.T.; Yang, Y.J.; Yang, H.B.; Wu, J.J. Pretreatment with Lactobacillus- and Bifidobacterium-containing yogurt can improve the efficacy of quadruple therapy in eradicating residual Helicobacter pylori infection after failed triple therapy. Am. J. Clin. Nutr. 2006, 83, 864-869.
36. Szajewska H., Guandalini S., Morelli L. et al. Effect of Bifidobacterium animalis subsp lactis supplementation in preterm infants: a systematic review of randomized controlled trials // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2010. Vol. 51. № 2. P. 203-209.
37. Chmielewska A, Szajewska H. Systematic review of randomised controlled trials: probiotics for functional constipation. World J Gastroenterol. 2010;16:69-75
38. Pitkala, K.H.; Strandberg, T.E.; Finne Soveri, U.H.; Ou-wehand, A.C.; Poussa, T.; Salminen, S. Fermented cereal with specific bifidobacteria normalizes bowel movements in elderly nursing home residents. A randomized, controlled trial. J. Nutr. Health Aging 2007, 11, 305-311.
39. Uchida, K.; Akashi, K.; Kusunoki, I.; Ikeda, T.; Kata-no, N.; Motoshima, H.; Benno, Y. Effect of fermented milk containing Bifidobacterium lactis BB-12* on stool frequency, defecation, fecal microbiota and safety of excessive ingestion in healthy female students. J. Nutr. Food 2005, 8, 39-51.
40. Nishida, S.; Gotou, M.; Akutsu, S.; Ono, M.; Hitomi, Y.; Nakamura, T.; Iino, H. Effect of yogurt containing Bifidobacterium lactis BB-12 on improvement of defecation and fecal microflora of healthy female adults. Milk Sci. 2004,53, 71-80.
41. Matsumoto, M.; Imai, T.; Hironaka, T.; Kume, H.; Wata-nabe, M.; Benno, Y. Effect of yoghurt with Bifidobacterium lactis LKM512 in improving fecal microflora and defecation of healthy volunteers. Intest. Microbiol. Mag. 2001, 14, 97-102.
42. Jungersen M., Wind A, Johansen E., Christensen J. E., Stuer-Lauridsen B., Eskesen D. The Science behind the Probiotic Strain Bifidobacterium animalis subsp. lac-tisBB-12® Microorganisms 2014, 2(2), 92-110
43. Park H. Functional gastrointestinal disorders and overlap syndrome in Korea // J Gastroenterol Hepatol. 2011. Vol. 26 (suppl 3). P. 12-14.
44. Ivanov D., Emonet C., Foata F. et al. A serpin from the gut bacterium Bifidobacteriumlongum inhibits eukaryotic elastase-like serine proteases // J. Biol. Chem. 2006. Vol. 281. P. 17246-17252.
45. Buhner S., Li Q., Vignali S. et al. Activation of human enteric neurons by supernatants of colonic biopsy specimens from patients with irritable bowel syndrome // Gastroenterology. 2009. Vol. 137. P. 1425-1434.
46. Macfarlane S., Woodmansey E., Macfarlane G. Colonization of mucin by human intestinal bacteria and establishment of biofilm communities in a two-stage continuous culture system // Appl. Environ. Microbiol. 2005. Vol. 71. P. 7483-7492.
47. Осадчук М. А., Осадчук М. М. Синдром перекреста функциональной диспепсии, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и синдрома раздраженного кишечника: оптимизация терапии // РМЖ. 2015. № 28. С. 1690-1692.
48. WallG. C, Bryant G. A., BottenbergM. M., Maki E. D., Miesner A. R. Irritable bowel syndrome: A concise review of current treatment concepts // World J Gastroenterol. 2014 July 21. Vol. 20 (27). Р. 8796-8806.
49. Захарова И. Н., Дмитриева Ю. А. Штамм-специфические свойства Bifidobacterium animalis subsp. lactis Bb-12. Педиатрия. № 2. 2013
50. ShamirR, etal. Evaluation ofa diet containing probiotics and zinc for the treatment of mild diarrheal illness in children younger than one year of age. J Am Coll Nutr. 2005;24:370-5.
51. Simakachorn N, et al. Clinical evaluation of the addition of lyophilized, heat-killed Lactobacillus acidophilus LB to oral rehydration therapy in the treatment of acute diarrhea in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2000;30:68-72
52. Bernet MF, et al. Lactobacillus acidophilus LA 1 binds to cultured human intestinal cell lines and inhibits cell attachment and cell invasion by enterovirulent bacteria. Gut. 1994;35:483-9.
53. Juntunen M, et al. Adherence of probiotic bacteria to human intestinal mucus in healthy infants and during rotavirus infection. Clin Diagn Lab Immunol. 2001;8:293 -6.
54. Huang JS, et al. Efficacy of probiotic use in acute diarrhea in children: a meta-analysis. Dig Dis Sci. 2002;47:2625-34.
55. Van Niel CW, et al. Lactobacillus therapy for acute infectious diarrhea in children: a meta-analysis. Pediatrics. 2002;109:678-84.
56. Costa-Ribeiro H, et al. Limitations of probiotic therapy in acute, severe dehydrating diarrhea. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2003;36:112-5.
57. Kowalska-Duplaga K, et al. Efficacy of Trilacin the treatment of acute diarrhoea in infants and young children — a multicentre, randomized, double-blind placebo-controlled study. Pediatria Wspolczesna. 2004;3:295-9.
58. Szajewska H, et al. Efficacy of Lactobacillus GG in prevention of nosocomial diarrhea in infants. J Pediatr. 2001;138:361-5.
59. Allen SJ, et al. Probiotics for treating acute infectious diarrhoea. Cochrane Database Syst Rev. 2010;(11): CD003048.
60. Sazawal S, et al. Efficacy of probiotics in prevention of acute diarrhoea: a meta-analysis of masked, randomised, placebo-controlled trials. Lancet Infect Dis. 2006;6:374-82.
61. Lin HC, et al. Oral probiotics reduce the incidence and severity of necrotizing enterocolitis in very low birth weight infants. Pediatrics. 2005;115:1-4.
62. SavilahtiE, kuitunen M, Vaarala O. Pre and probiotics in the prevention and treatment of food allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2008; 8: 243-8.
