CC BY
45https://doi.org/10.26442/20795696.2020.3.190561
Обзор
Пробиотики в акушерской практике: эффективность и безопасность применения
Ю.Э. Доброхотова, Е.И. Боровковаи
ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава
России, Москва, Россия
Аннотация
Микробиота кишечника модулирует иммунное программирование и может предотвращать реализацию аллергического фенотипа. Для формирования нормального микробиоценоза кишечника, кожи и ротовой полости необходима достаточная количественная и качественная бактериальная колонизация новорожденного в течение перехода от «стерильной» внутриутробной среды к микробной колонизации, завершающейся появлением более 1014 микроорганизмов. Низкие уровни бифидобактерий и ранняя колонизация потенциально патогенными бактериями ассоциированы с развитием выраженных аллергических реакций. Назначение пробиотиков, содержащих Lactobacillus rhamnosus GG (LGG), в концентрации 108—1010 КОЕ с 36 нед беременности и в течение первых 3-4 мес лактации ассоциировано с 21% снижением риска развития у ребенка аллергических реакций.
Ключевые слова: пробиотик, пребиотик, синбиотик, микробиота, аллергические реакции, экзема, беременность, лактация.
Для цитирования: Доброхотова Ю.Э., Боровкова Е.И. Пробиотики в акушерской практике: эффективность и безопасность применения. Гинекология. 2020; 22 (3): 11-14. DOI: 10.26442/20795696.2020.3.190561
Review
Probiotics in obstetric practice: efficacy and safety
Juliia E. Dobrokhotova, Ekaterina I. Borovkova^
Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia
Abstract
The intestinal microbiota modulates immune programming and can prevent the realization of an allergic phenotype. For the formation of a normal microbiocenosis of the intestine, skin and oral cavity, a sufficient quantitative and qualitative bacterial colonization of the newborn is necessary during the transition from a «sterile» intrauterine environment to microbial colonization, resulting in the appearance of more than 1014 microorganisms. Low levels of bifidobacteria and early colonization of potentially pathogenic bacteria are associated with the development of severe allergic reactions. Prescribing probiotics containing Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) at a concentration of 108-1010 CFU from 36 weeks of gestation and during the first 3-4 months of lactation is associated with a 21% reduction in the risk of allergic reactions in the child.
Key words: probiotic, prebiotic, synbiotic, microbiota, allergic reactions, eczema, pregnancy, lactation.
For citation: Dobrokhotova Ju. E., Borovkova E.I. Probiotics in obstetric practice: efficacy and safety. Gynecology. 2020; 22 (3): 11-14. DOI: 10.26442/20795696.2020.3.190561
С первой половины XX в. среди жителей развитых стран многократно увеличилась распространенность аллергического ринита, бронхиальной астмы, экземы и пищевой аллергии. Одной из теорий, объясняющей данный факт, является экологическая. Однако до конца не определены конкретные изменения окружающей среды, которые стали движущей силой эпидемии аллергии. Согласно гигиенической теории в основе развития аллергии лежит снижение общего микробного обсеменения в раннем детстве с соответствующими изменениями ком-менсальной микробиоты кишечника [1]. Появляется все больше доказательств того, что нарушение микробного состава играет первостепенную роль в патофизиологии им-муноопосредованных состояний, таких как аллергические заболевания. Именно кишечная микробиота является ключевым фактором формирования местного иммунитета и системного иммунного ответа, а эпидемиологические связи между нарушением микробиоценоза и развитием аллергических заболеваний подтверждены экспериментально на животных [2, 3].
Микробиота кишечника участвует в обеспечении специфических иммунных защитных реакций, которые опосредуются через лимфоидную ткань кишечника (GALT), являющуюся самым большим иммунным «органом» человека. Эти эффекты включают изменение локальной продукции иммуноглобулина A, индукцию дендритных клеток и регу-ляторных популяций Т-клеток с продукцией иммуномоду-лирующих цитокинов (интерлейкин-10, трансформирующий фактор роста ß) [4]. Эти механизмы в совокупности подавляют местное воспаление, улучшают механизмы кишечного барьера и снижают риск возникновения неадекватных системных иммунных реакций.
В течение первых месяцев жизни происходит переход от «стерильной» внутриутробной среды к микробной колонизации, завершающейся появлением более чем 1014 микроорганизмов, численность которых в 10 раз превышает общее количество клеток человеческого организма. В тот же период функционально незрелая иммунная система новорожденных должна сформировать баланс между защитой и иммунной толерантностью. Принципиально важным является ранняя колонизация индигенными микроорганизмами, позволяющая создать иммунологическую толерантность не только в кишечнике, но и в полости рта и на коже [5]. Исследования показали, что низкие уровни бифидобак-терий и ранняя колонизация потенциально патогенными бактериями, такими как Clostridioides difficile и Staphylococcus aureus, ассоциированы с развитием выраженных аллергических реакций [5, 6].
В крупных проспективных исследованиях доказано, что влагалищные или абдоминальные роды не оказывают принципиального влияния на состояние микробиоты кишечника новорожденного и риски развития аллергических реакций, так как наиболее активно колонизация происходит в течение первых недель внеутробной жизни ребенка [7, 8]. Таким образом, важным является сформировать или поддержать нормальные показатели кишечной микро-биоты беременной и кормящей женщины в интересах здоровья ее ребенка.
В случае преждевременных родов дополнительное применение пробиотиков у новорожденных также имеет свои бе-нефиты. В метаанализе двух исследований (329 пациентов) показано, что назначение пробиотиков приводит к снижению частоты грибковой колонизации кишечника у недоношенных детей (12% против 31%; относительный риск - ОР
Вещества, влияющие на состояние микробиоты. Substances that affect the state of microbiota.
Примечание. CLAs - конъюгированная линолевая кислота, PUFAs - полиненасыщенные жирные кислоты, VIT - витамины.
0,43, 95% доверительный интервал - ДИ 0,27-0,68) [9]. По результатам двух крупнейших исследований PiPS (использовался пробиотик Bifidobacterium breve BBG-001) и ProPrems (использовался пробиотик Bifidobacterium infantis, Streptococcus thermophilus и Bifidobacterium lactis), посвященных эффективности и безопасности применения пробиотиков у недоношенных детей от 23 до 30 нед гестации, выявлено отсутствие влияния пробиотиков на частоту развития сепсиса и некротизирующего энтероколита [10, 11]. Однако при ме-таанализе от 2016 г., состоящем из 37 исследований (включая PiPS и ProPrems), выявлено статистически значимое снижение риска развития сепсиса у новорожденных при использовании пробиотиков в сравнении с плацебо (13,9% против 16,3%; ОР 0,86, 95% ДИ 0,78-0,94) [12]. Отдельный ме-таанализ показал также, что применение пробиотиков несколько снижает младенческую смертность (4,9% против 6,8%; ОР 0,72, 95% ДИ 0,57-0,92), причем этот эффект наиболее выражен у новорожденных, находящихся исключительно на грудном вскармливании [13].
Гигиеническая гипотеза является концептуальной основой для применения пробиотиков во время беременности и после родов для предотвращения аллергических заболеваний у детей. Потребление пробиотических добавок становится все более популярным в мире. Число исследований по их применению во время беременности ограничено, но достаточно для суждения об отсутствии риска неблагоприятных последствий для матери и плода [14]. Кроме того, выявлены полезные эффекты, такие как снижение риска воспалительных заболеваний, преэклампсии и улучшение метаболизма глюкозы (снижение риска чрезмерной прибавки массы тела и развития гестационного сахарного диабета) [15].
Что же такое пробиотик и есть ли различия между про- и пребиотиками? Термины «пребиотики», «пробиотики» и
«синбиотики» не являются синонимами. «Пребиотики» относятся к субстрату, который избирательно используется индигенными микроорганизмами хозяина [16]. Они состоят из неперевариваемых углеводов, но могут также включать жирные кислоты, фенольные и фитохимические вещества (см. рисунок) [16].
Наиболее распространенными пребиотиками являются ферментируемые олигосахариды инулин, фруктоолигоса-хариды (FOS или фруктаны), галактоолигосахариды (GOS) и лактулоза (см. таблицу) [16].
«Пробиотики» - общий термин (по аналогии с термином «антибиотики»), используемый для различных штаммов и видов микроорганизмов, обладающих различным диапазоном клинических и иммунологических возможностей. Продовольственная и сельскохозяйственная организация (Food and Agriculture Organization) ООН и Всемирная организация здравоохранения определили про-биотики как «живые микроорганизмы, которые при введении в адекватных количествах приносят пользу здоровью» [17]. Наиболее часто используемыми пробиотиками являются штаммы лактобацилл и бифидобактерий [18]. Термин «синбиотики» обозначает комбинацию пре- и пробиотиков.
Пребиотические углеводы являются основным субстратом для роста бактерий, избирательно стимулируя рост и/или активность представителей микробиоты кишечника, особенно бифидобактерий [19]. Кишечные микроорганизмы ферментируют пребиотики с образованием короткоцепочечных жирных кислот (SCFA), которые оказывают прямое противовоспалительное действие, способствуют целостности кишечника посредством воздействия на пролиферацию и дифференцировку эпителиальных клеток [20].
Характеристики и источники общих FODMAP characteristics and sources of common FODMaPs
слово, которое соответствует букве в акрониме соединение Продукты, которые содержат эти соединения
F Вызывающие брожение
O Олигосахариды Фруктаны, галактоолигосахариды Пшеница, ячмень, рожь, лук, лук-порей, белая часть зеленого лука, чеснок, лук-шалот, артишоки, свекла, укроп, горох, цикорий, фисташки, кешью, бобовые, чечевица и нут
D Дисахариды Лактоза Молоко, заварной крем, мороженое и йогурт
M Моносахариды «Свободная фруктоза» (фруктоза с избытком глюкозы) Яблоки, груши, манго, вишня, арбуз, спаржа, сахарный горох, мед, кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы
A И
P Полиолы Сорбит, маннит, мальтит и ксилит Яблоки, груши, абрикосы, вишня, нектарины, персики, сливы, арбуз, грибы, цветная капуста, искусственно подслащенная жевательная резинка и кондитерские изделия
Пробиотики улучшают кишечную микробную композицию, модулируют иммунную систему организма, способствуют снижению выраженности местного воспаления, стабилизируют целостность кишечного барьера и потенциально снижают системную антигенную нагрузку [21]. Некоторые штаммы лактобацилл и бифидобактерий могут влиять на иммунную функцию посредством воздействия на энтероциты, антигенпрезентирующие клетки (циркулирующие моноциты, локальные дендритные клетки), регуля-торные Т-клетки, эффекторные Т- и В-клетки [4]. Безопасность пробиотиков во время беременности доказана в ме-таанализе, по данным которого не выявлено влияния данных препаратов на частоту оперативного родоразрешения, гестационный срок родов и массу новорожденного [22].
Всемирная организация аллергии предлагает использовать пребиотики у детей, которые не находятся на грудном вскармливании, и пробиотики у беременных и кормящих женщин, а также у детей грудного возраста, когда существует высокий риск развития аллергии [23].
При этом отмечается положительное влияние штаммов L. rhamnosus GR-1 и L. reuteri RC-14 при применении у беременных на разных сроках гестации. Так, в плацебо-конт-ролируемое исследование были включены 110 женщин на 35-37-й неделе беременности с положительным результатом на вагинальную и ректальную колонизацию стрептококками группы B. Женщины 1 -й группы получали комбинацию штаммов L. rhamnosus GR-1 и L. reuteri RC-14 по 2 капсулы перорально перед сном вплоть до родоразреше-ния, а 2-й - плацебо по той же схеме. За оцениваемый период результаты колонизации изменились с положительных на отрицательные у 43% женщин в группе, применявших пробиотик, против 18% принимавших плацебо (х2; р=0,007) [24].
В отечественном сравнительном исследовании также принимали участие 140 беременных женщин в III триместре беременности (36-39 нед гестации) с установленным диагнозом «бактериальный вагиноз» (1-я группа, n=60) и обострением инфекционных экстрагенитальных заболеваний (2-я группа, n=80), которые получали антибактериальную терапию. За 10-14 дней до родоразрешения 100 пациенток получали перорально комбинацию штаммов L. rhamnosus GR-1 и L. reuteri RC-14: 60 (1-я группа) -для лечения бактериального вагиноза, 40 (2-я группа) -для профилактики дисбиоза влагалища на фоне системной антибиотикотерапии. Остальные пациентки были включены в группу контроля и пробиотик не получали. Данная комбинация штаммов продемонстрировала способность восстанавливать вагинальную микрофлору, поддерживать и сохранять равновесие микроорганизмов во влагалище, предупреждать нарушения биоценоза, связанные с приемом антибиотиков (кандидозный вульвоваги-нит). При родоразрешении через естественные родовые пути травматические повреждения тканей родового канала чаще встречались у пациенток, не получавших про-биотик (40%), чем у получавших (10%). У новорожденных от матерей, получавших пробиотик, не было проявлений тяжелых форм инфекционно-воспалительных заболеваний в отличие от группы контроля (21%) [25].
В другом проспективном наблюдательном исследовании принимали участие беременные женщины (n=30) с дисбиозом влагалища в I триместре беременности. Пациентки на втором этапе получали комбинацию штаммов L. rhamnosus GR-1 и L. reuteri RC-14. Были показаны восстановление титра Lactobacillus spp. (>106 КОЕ/мл) у 87% из них к 42-му дню после начала лечения и уменьшение степени колонизации влагалища условно-патогенными бактериями вплоть до полной их элиминации при отсутствии побочных эффектов [26].
Эффективность антенатальной терапии пробиотиками
Данные метаанализа подтвердили эффективность антенатального применения пробиотиков с целью профилактики развития экземы у новорожденных [23, 27, 28]. Мета-
анализ, проведенный в 2012 г., включил 13 исследований, на основании которых доказано, что пробиотическое лечение значительно снижает частоту возникновения экземы у детей до 2 лет на 21% (ОР 0,79, 95% ДИ 0,71-0,88) [29-34]. При этом использованы комбинации B. lactis, L. rhamnosus и L. acidophilus с 36 нед беременности и на фоне 3 мес лактации. В ряде исследований получены результаты при назначении других комбинаций пробиоти-ков: B. bifidum, B. lactis и Lactococcus lactis; B. bifidum, B. lactis и L. acidophilus; LGG, L. acidophilus) и B. lactis; L. rhamnosus LPR и B. longum или L.paracasei и B. longum [30-34]. Для достижения желаемых показателей бактериальной колонизации концентрация живых бактерий в пробиотике должна варьироваться от 108 до 1010 КОЕ [35]. Для получения хорошего эффекта для новорожденного длительность антенатальной терапии должна быть не менее 4-6 нед, а после родов продолжаться от 3 мес до 2 лет [34].
Заключение
• Пробиотики - это живые микроорганизмы, которые приносят пользу организму человека.
• На животных моделях и в исследованиях in vitro доказано, что микробиота кишечника модулирует иммунное программирование и может предотвращать реализацию аллергического фенотипа.
• Метаанализы предполагают наличие пользы от до- и послеродового применения пробиотиков для снижения развития экземы у детей в возрасте до 2 лет.
• Единственным пробиотическим штаммом с воспроизводимыми данными является L. rhamnosus GG (LGG).
• Международная организация аллергии рекомендует назначать пробиотики во время беременности и кормления грудью на фоне применения антибиотиков, в случае наличия толстокишечного стаза и для снижения риска аллергических реакций у новорожденных. Оптимальным профилактическим курсом является назначение пробиотика с 36 нед беременности и в течение 3-4 мес после родов.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.
Литература/References
1. Wold AE. The hygiene hypothesis revised: is the rising frequency of allergy due to changes in the intestinal flora? Allergy 1998; 53: 20.
2. West CE, Renz H, Jenmalm MC et al. The gut microbiota and inflammatory noncommunicable diseases: associations and potentials for gut microbiota therapies. J Allergy Clin Immunol 2015; 135: 3.
3. Hill DA, Siracusa MC, Abt MC et al. Commensal bacteria-derived signals regulate basophil hematopoiesis and allergic inflammation. Nat Med 2012; 18:538.
4. Prescott SL, Björksten B. Probiotics for the prevention or treatment of allergic diseases. J Allergy Clin Immunol 2007; 120:255.
5. Björksten B, Sepp E, Julge K et al. Allergy development and the intestinal microflora during the first year of life. J Allergy Clin Immunol 2001; 108:516.
6. Kalliomäki M, Kirjavainen P, Eerola E et al. Distinct patterns of neonatal gut microflora in infants in whom atopy was and was not developing. J Allergy Clin Immunol 2001; 107:129.
7. Adlerberth I, Strachan DP, Matricardi PM et al. Gut microbiota and development of atopic eczema in 3 European birth cohorts. J Allergy Clin Immunol 2007; 120: 343.
8. Penders J, Thijs C, van den Brandt PA et al. Gut microbiota composition and development of atopic manifestations in infancy: the KOALA Birth Cohort Study. Gut 2007; 56: 661.
9. Zbinden A, Zbinden R, Berger C, Arlettaz R. Case series of Bifidobacte-rium longum bacteremia in three preterm infants on probiotic therapy. Neonatology 2015; 107: 56.
10. Jacobs SE, Tobin JM, Opie GF et al. Probiotic effects on late-onset sepsis in very preterm infants: a randomized controlled trial. Pediatrics 2013; 132:1055.
11. Rao SC, Athalye-Jape GK, Deshpande GC et al. Probiotic Supplementation and Late-Onset Sepsis in Preterm Infants: A Meta-analysis. Pediatrics 2016; 137: e20153684.
12. Thomas JP, Raine T, Reddy S, Belteki G. Probiotics for the prevention of necrotising enterocolitis in very low-birth-weight infants: a meta-analy-sis and systematic review. Acta Paediatr 2017; 106:1729.
13.Esaiassen E, Cavanagh P, Hjerde E et al. Bifidobacterium longum Subspecies infantis Bacteremia in 3 Extremely Preterm Infants Receiving Probiotics. Emerg Infect Dis 2016; 22:1664.
14.Elias J, Bozzo P, Einarson A. Are probiotics safe for use during pregnancy and lactation? Can Fam Physician 2011; 57: 299.
15.Dallanora S, Medeiros de Souza Y, Deon RG et al. Do probiotics effectively ameliorate glycemic control during gestational diabetes? A systematic review. Arch Gynecol Obstet 2018; 298:477.
16. Gibson GR, Hutkins R, Sanders ME et al. Expert consensus document: The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of prebiotics. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2017; 14: 491.
17. Food and Agriculture Organization of the United Nations. Health and nutritional properties of probiotics in food including powder milk with live lactic acid bacteria. http://www.who.int/foodsafety/publications/fs_mana-gement/en/probiotics pdf
18. Food and Agriculture Organization of the United Nations. Guidelines for the evaluation of probiotics in food ftp://ftp.fao.org/es/esn/food/wgre-port2.pdf
19. Boehm G, Lidestri M, Casetta P et al. Supplementation of a bovine milk formula with an oligosaccharide mixture increases counts of faecal bifidobacteria in preterm infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2002; 86: F178.
20.Maslowski KM, Vieira AT, Ng A et al. Regulation of inflammatory responses by gut microbiota and chemoattractant receptor GPR43. Nature 2009; 461:1282.
21. Kelly D, Campbell JI, King TP et al. Commensal anaerobic gut bacteria attenuate inflammation by regulating nuclear-cytoplasmic shuttling of PPAR-gamma and RelA. Nat Immunol 2004; 5:104.
22.Dugoua JJ, Machado M, Zhu X et al. Probiotic safety in pregnancy: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials of Lactobacillus, Bifidobacterium, and Saccharomyces spp. J Obstet Gynaecol Can 2009; 31: 542.
23.Fiocchi A, Pawankar R, Cuello-Garcia C et al. World Allergy Organiza-tion-McMaster University Guidelines for Allergic Disease Prevention (GLAD-P): Probiotics. World Allergy Organ J 2015; 8: 4.
24. Ho M, Chang YY, Chang WC et al. Oral Lactobacillus rhamnosus GR-1 and Lactobacillus reuteri RC-14 to reduce Group B Streptococcus colo-
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ / INFORMATION ABOUT THE AUTHORS
nization in pregnant women: A randomized controlled trial. Taiwan J Obstet Gynecol 2016; 55 (4): 515-18. DOI: 10.1016/j. tjog.2016.06.003
25.Новикова С.В., Логутова Л.С., Игнатьева М.А. Клиническая оценка эффективности и безопасности применения препарата вагилак для лечения бактериального вагиноза у б)еременныа. Мед. совет. 2018; 13: 90-4.
[Novikova S.V., Logutova L.S., Ignatieva MA. Clinical evaluation of the efficacy and safety of the use of the drug vagilac for the treatment of bacterial vaginosis in pregnant women. Med. sovet. 2018; 13: 90-4 (in Russian).]
26.Радзинский ВЕ, Ордиянц И.М., Апресян С.В. Эффективность коррекции дисбиоза влагалища в I триместре беременности. Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2010; 10 (3): 38-41.
[Radzinsky VE, Ordiyants IM, Apresyan S.V. The effectiveness of the correction of vaginal dysbiosis in the first trimester of pregnancy. Ros. vestn. akushera-ginekologa. 2010; 10 (3): 38-41 (in Russian).]
27. Tang ML, Lahtinen SJ, Boyle RJ. Probiotics and prebiotics: clinical effects in allergic disease. Curr Opin Pediatr 2010; 22: 626.
28. Lee J, Seto D, Bielory L. Meta-analysis of clinical trials of probiotics for prevention and treatment of pediatric atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2008; 121:116.
29.Azad MB, Coneys JG, Kozyrskyj AL et al. Probiotic supplementation during pregnancy or infancy for the prevention of asthma and wheeze: systematic review and meta-analysis. BMJ 2013; 347: f6471.
30. Kim JY, Kwon JH, Ahn SH et al. Effect of probiotic mix (Bifidobacte-rium bifidum, Bifidobacterium lactis, Lactobacillus acidophilus) in the primary prevention of eczema: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Pediatr Allergy Immunol 2010; 21: e386.
31. Boyle RJ, Ismail IH, Kivivuori S et al. Lactobacillus GG treatment during pregnancy for the prevention of eczema: a randomized controlled trial. Allergy 2011; 66: 509.
32.Niers L, Martin R, Rijkers G et al. The effects of selected probiotic strains on the development of eczema (the PandA study). Allergy 2009; 64:1349.
33.Dotterud CK, Storr0 O, Johnsen R, Oien T. Probiotics in pregnant women to prevent allergic disease: a randomized, double-blind trial. Br J Dermatol 2010; 163: 616.
34.Rautava S, Kainonen E, Salminen S, Isolauri E. Maternal probiotic supplementation during pregnancy and breast-feeding reduces the risk of eczema in the infant. J Allergy Clin Immunol 2012; 130:1355.
35.Petschow BW, Figueroa R, Harris CL et al. Effects of feeding an infant formula containing Lactobacillus GG on the colonization of the intestine: a dose-response study in healthy infants. J Clin Gastroenterol 2005; 39: 786.
Доброхотова Юлия Эдуардовна - д-р мед. наук, проф., зав. каф. акушерства и гинекологии лечебного фак-та ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова». ORCID: 0000-0001-5388-3669
Боровкова Екатерина Игоревна - д-р мед. наук, проф. каф. акушерства и гинекологии лечебного фак-та ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова». E-mail: [email protected]
Juliia E. Dobrokhotova - D. Sci. (Med.), Prof., Pirogov Russian National Research Medical University. ORCID: 0000-0001-5388-3669
Ekaterina I. Borovkova - D. Sci. (Med.), Prof., Pirogov Russian National Research Medical University. E-mail: [email protected]
Статья поступила в редакцию / The article received: 10.10.2019 Статья принята к печати / The article approved for publication: 29.06.2020
